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Fibrilación auricularLa anticoagulación en el paciente anciano
Dr. José Antonio Nieto Rodríguez
Servicio de Medicina Interna
Hospital Virgen de la Luz
Cuenca
4.093 pacientes ≥ 80 años
Clara indicación de ACO por FA o ETV
Halvorsen S. Eur Heart J 2014; 35:1864-72
Apixaban - ARISTOTELEACVA – Embolia sistémica
Hemorragia intracranealHemorragia grave
Registros de pacientes con fibrilación auricula r no valvular
Proporción de pacientes no anticoagulados
23.657 Medicare - USA 36% Birman-Deych E. Stroke 2006; 37: 1070
5.333 Estudio EuroHeart 33% Nieuwlaat R. Eur Heart J 2005; 29: 1181
11.379 Estudio ATRIA 56% Go AS, et al. JAMA 2003; 290: 2685
15 de julio de 2014
773 pacientes mayores de 75 años
Clara indicación de ACO por FA
Enero 2009: 78 años.
Artrosis - AINES
Miocardiopatía HTA en FA
Inició Sintrom
Septiembre 2009: Suspendió el Sintrom por incompatibilidad con los AINES que necesitaba para tener una vida independiente
Inició AAS
Marzo 2010: ACVA isquémico ACM izquierda - Afasia- Hemiplejia derecha
Junio 2010: Exitus
AVERROES. Ictus o embolismo sistémico
Connolly SJ. N Engl J Med 2011;364:806-17.
Connolly SJ. N Engl J Med 2011;364:806-17.
ESC update . Eur Heart J 2012; 33 : 2719–2747
AAS 325 mg ineficaz en pacientes mayores de 75 añosSPAF-1. J Stroke Cerebrovasc Dis 1993;3:181–188 .
ESC update . Eur Heart J 2012; 33 : 2719–2747
Válvula mecánicaValvulopatía reumáticaInsuficiencia renalTrombo intraventricular
Asma bronquial
HTA bien controlada (1994)
Gastritis cronica-polipos gástricos
Angina mesentérica – Stent (2008)
Colecistitis, coledocolitiasis (2012)
Fractura vertebral traumática (2014)
AAS 100
Clopidogrel
Atorvastatina
Rasilez
Carduran
Amlodipino
Symbicort
Rhinocort
Omeprazol
Lorazepam
Paracetamol
Mujer de 86 años.
Autónoma, lúcida, activa
Septiembre 2014
Episodios de bajo gasto, con malestar e hipotensión– FA paroxística- Ecocardiograma: FVI normal, AI ligeramente dilatada- Creatinina 1.08 mg/dl
Variables Puntuación
ICC 1 punto
HTA 1 “
>75 años 2 “
DM 1 “
Historia de ACVA /TIA 2 “
Enfermedad vascular 1 “
65-75 años 1 “
Sexo femenino 1 “
Riesgo de ACVA en pacientes con FA no valvular
Lip GYH. Chest 2010; 137:263
CHA 2DS2-VASc
02468
101214161820
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
% /año ACVA isquemico
0 1 3 8 4 3 2 2 1 1
Número absoluto de ACVA isquémico = 25
CHADS2 0.55 BAFTA 2011 665 pacientes
0.59 Euro Heart Survey 1084 pacientes
CHADS2-VASc 0.61 “ “
Capacidad predictiva de las escalas
Estadístico C
Lip GYH. Chest 2010; 137:263
BMJ 2011; 342
0
2
4
6
8
0 1 2 3 4 á 6
Escala CHADS2
0
2
4
6
8
0 1 2 3 4 á 6
Escala CHADS2
ATRIA: Incidencia ajustada de tromboembolismo y HIC
por 100 personas / año. 13.559 pacientes.
Singer DE. Ann Intern Med 2009;151:297
Tromboembolismo Hemorragia intracraneal
No ACOACO
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
ACVA previo > 85 años Mujeres ICC Diabetes HTA
Escala CHADS2
Beneficio clínico neto anual
% personas /año
HIC = 1,5 x ACVA
Singer DE. Ann Intern Med 2009;151:297
Estudio ATRIA
Beneficio clínico neto por 100 personas / año
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 1 2 á 6
Escala CHADS2
No tratamiento
AVK
AAS
AVK + AAS
Hemorragias*
% personas /año
Olesen JB, T&H 2011; 106:739*GI, HIC, GU, Vía aérea
Fibrilación auricular no valvular
Hemorragias registradas durante la evolución.
Seguimiento máximo 12 años
Asma bronquial
HTA bien controlada (1994)
Gastritis cronica-polipos gástricos
Angina mesentérica – Stent (2008)
Colecistitis, coledocolitiasis (2012)
Fractura vertebral traumática (2014)
AAS 100
Clopidogrel
Atorvastatina
Rasilez
Carduran
Amlodipino
Symbicort
Rhinocort
Omeprazol
Lorazepam
Paracetamol
Mujer de 86 años.
Autónoma, lúcida, activa
Septiembre 2014
Episodios de bajo gasto, con malestar e hipotensión– FA paroxística- Ecocardiograma: FVI normal, AI ligeramente dilatada- Creatinina 1.08 mg/dl
Rivaroxaban 15
Diltiazem
Hipotiroidismo
HTA bien controlada (1998)
Angina – Stent en coronaria derecha (2004)
Barro biliar - ERCP
PSA elevado
Hematoma en ganglios basales (2006)
Varón de 82 años.
Mayo 2013
FA paroxísticaCreatinina 1.24 mg/dlFVI normal. AI no dilatada
Autónomo, lúcido, activo
Clopidogrel
Atorvastatina
Irbesartan HCT
Bisoprolol
Omeprazol
Ursochol
Riesgo anual de recurrencia: 2 – 2.1 – 2.4 - 2.9%
En estudios retrospectivos no se modifica sustancialmente con antiagregantes
Viswanathan A. Neurology 2006; 66:206-9
Vermeer SE. Neurology 2002; 59:205-9
Hill MD. Stroke 2000; 31:123-7.
Hashimoto Y. Jpn J Stroke 1992; 14:172-8
HASBLED
H HTA 1
A Anormal hígado/riñón 1 + 1
S ACVA 1
B Hemorragia 1
L INR lábil 1
E Edad > 65 1
D Drogas / Alcohol 1 + 1
Euro Heart Survey
3.456 pacientes
65 % AC
24 % AG
10 % sin tto
53 (1.5%) hemorragias
9 Intracraneales
25% datos perdidos
AUC
AC 0.69
AG 0.91
No tto 0.85
N, 4.009
japoneses
Hipotiroidismo
HTA bien controlada (1998)
Angina – Stent en coronaria derecha (2004)
Barro biliar - ERCP
PSA elevado
Hematoma en ganglios basales (2006)
Varón de 82 años.
Mayo 2013
FA paroxísticaCreatinina 1.24 mg/dlFVI normal. AI no dilatada
Autónomo, lúcido, activo
Clopidogrel
Atorvastatina
Irbesartan HCT
Bisoprolol
Omeprazol
Ursochol
Rivaroxaban 15
Halperin JL. Circulation. 2014;130:138-146
Sub-análisis del estudio ROCKET
6.229 pacientes ≥ 75 años
Halvorsen S. Eur Heart J 2014; 35:1864-72
Apixaban 5 / 2.5 mg BID
Eikelboom JW. Circulation . 2011;123:2363-2372
Hemorragias graves con dos dosis de Dabigatrán
Estudio RELY
Conclusiones
Los pacientes de edad avanzada
No tienen una contraindicación formal para la anticoagulación
El beneficio antitrombótico de la anticoagulación es particularmente alto
El AAS debe ser restringido a los pacientes que no quieran DACO
Las escalas orientan sobre el riesgo de trombosis y hemorragia
La co-morbilidad y el estado funcional guían muchas decisiones
Los DACO se utilizan a dosis bajas y con atención especial a lafunción renal
CHADS2
C ICC 1
H HTA 1
A Edad 1
D Diabetes 1
S ACVA / TIA 2
HASBLED
H HTA 1
A Anormal hígado/riñón 1 + 1
S ACVA 1
B Hemorragia 1
L INR lábil 1
E Edad > 65 1
D Drogas / Alcohol 1 + 1
5 grandes estudios compararon ACO vs. placebo
Reducción de ACVAs 68 %
Reducción de muertes 33 %
Circulation 1991; 84: 527
Lancet 1989; 1: 175
JACC 1991; 18: 349
N Engl J Med 1990; 323: 1505
Arc Intern Med 1994; 154: 1449
FIBRILACION AURICULAR NO REUMATICA
TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO
Connolly SJ. N Engl J Med 2011;364:806-17.
Halperin JL. Circulation. 2014;130:138-146
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
0 1 2 á 6
Escala CHADS2
HASBLED <2
HASBLED >3
Beneficio clínico neto anual
% personas /año
HIC = 1,5 x ACVA
Beneficio clínico neto por 100 personas / año
132.372 pacientes (28,3% con AVK sólo). 12 años
Olesen JB, T&H 2011; 106:739
Db 110 Db 150 Rv 20 Ap 10 Warfarina
Db – Rv – Ap
Tromboembolismo 1.53 1.11 2.1 1.27 2.40 – 1.69 – 1.60
HR 0.91 0.66 0.88 0.79
Hemorragias graves 2.71 3.11 3.6 2.13 3.36 - 3.40 – 3.09
Hemorragia intracraneal 0.23 0.30 0.5 0.33 0.74 - 1.20 – 0.80
HR 0.31 0.40 0.67 0.42
Nuevos anticoagulantesIncidencia / 100 pacientes-año
Fibrilación auricular no valvular Hemorragia intracraneal (299 casos)
Estudio ATRIA. 13.559 pacientes
NO ACO ACO
Incidencia / 100 pacientes-año 0.32 % 0.58 %
Tratamiento de la FA en la práctica clínica:prescripción de antagonistas de la vitamina K
n = 11.379Cohorte de ATRIA Go AS, et al. JAMA 2003; 290: 2685
n = 5.333Estudio EuroHeartNieuwlaat R. Eur Heart J 2005; 29: 1181
n = 23.657Cohorte de Medicare, EE.UU. Birman-Deych E. Stroke 2006; 37: 1070
Antagonistas de la vitamina K
Sin anticoagulación
36 %
33 %
56 %
En su alimentación las verduras tienen gran importancia.
Blann A, Br J Haematol 1999; 107:207–9.Brandjes DP. N Engl J Med. 1992;327:1485-9
Sintrom: Puede ser procoagulante los primeros días
1.- Los fármacos antivitamina K no se deben utilizar comotratamiento único inicial pues esta práctica se asocia con mayorriesgo de extensión proximal de la TVP (40% vs. 8.2%; p<0.001).
2.- El solapamiento con HBPM se realiza correctamente en
menos del 60% de los pacientes.
Oden A. BMJ 2002; 325: 1073
ACVA isquémicoNuevos anticoagulantes frente a warfarina
0
0,6
1,2
1,8
2,4
Q1 Q2 Q3 Q4
% p
er y
ear
W D* D†
110 150
W D* D†
110 150
W D* D†
110 150
W D* D†
110 150
ACVA isquémico / Embolia sistémica
TTR de acuerdo con el promedio del centro
Q1: TTR < 57.1% Q2: TTR 57.1-65.5%Q3: TTR 65.5 – 72.6% Q4: TTR > 72.6%
Wallentin L., et al. Lancet 2010; in press.
ACVA hemorrágicoNuevos anticoagulantes frente a warfarina
0
0,25
0,5
0,75
1
Q1 Q2 Q3 Q4
% p
er y
ear
W D* D†
110 150
W D* D†
110 150W D* D†
110 150
W D* D†
110 150
Wallentin L., et al. Lancet 2010; in press.
ACVA hemorrágico
TTR de acuerdo con el promedio del centro
Q1: TTR < 57.1% Q2: TTR 57.1-65.5%Q3: TTR 65.5 – 72.6% Q4: TTR > 72.6%
0
1
2
3
4
Q1 Q2 Q3 Q4
% p
er y
ear
W D* D†
110 150
W D* D†
110 150
W D* D†
110 150
W D* D†
110 150
Wallentin L., et al. Lancet 2010; in press.
Hemorragia grave
TTR de acuerdo con el promedio del centro
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
ACVA previo > 85 años Mujeres ICC Diabetes HTA
Escala CHADS2
Beneficio clínico neto anual
% personas /año
HIC = 1,5 x ACVA
Singer DE. Ann Intern Med 2009;151:297
Estudio ATRIA
Beneficio clínico neto por 100 personas / año
Db 110 Db 150 Rv 20 Ap 10 Warfarina
Db – Rv – Ap
Tromboembolismo 1.53 1.11 2.1 1.27 2.40 – 1.69 – 1.60
HR 0.91 0.66 0.88 0.79
Hemorragias graves 2.71 3.11 3.6 2.13 3.36 - 3.40 – 3.09
Hemorragia intracraneal 0.23 0.30 0.5 0.33 0.74 - 1.20 – 0.80
HR 0.31 0.40 0.67 0.42
Nuevos anticoagulantesIncidencia / 100 pacientes-año
Fibrilación auricular no valvular Hemorragia intracraneal (299 casos)
Estudio ATRIA. 13.559 pacientes
NO ACO ACO
Incidencia / 100 pacientes-año 0.32 % 0.58 %
Stangier J. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303
Concentration plasmática de dabigatran (•)INR ( ); ECT-Ratio (O); aPTT-Ratio (∆); Thrombina ratio (∇)
Monitorización efecto biológico
Data from Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913
(CrCL ≥80 ml/min)
(CrCL 50–79 ml/min)
(CrCL 30–49 ml/min)
(CrCL <30 ml/min)
0 4 8 12 16 20 240
50
100
150
200
250
Time (hours)
Riv
arox
aban
(µg
/l)
Time (hours)
Tiem
po d
e pr
otro
mbi
na0 4 8 12 16 20 24
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
Rivaroxaban 10 mg q.d.
Día 1 2 3 4
Umbral de sangrado
Umbral de trombosis
[ Ant
icoa
gula
nte
]
Warfarina y Acenocumarol
-Inhiben la síntesis de los factores vitamina K dependientes :
Proteína C y factor VII : Vida media 6 - 8 horas .
Protrombina y factores IX y X : Vida media 24 - 48 horas .
Antivitaminas KLimitaciones
Gran variación individual en la dosis – respuesta
- Co-morbilidad
- Polimorfismos genéticos
- Farmacología impredecible
- Numerosas interacciones con fármacos y alimen tos
Ventana terapéutica muy estrecha (monitorización y ajustes de dosis)
Ventajas
Monitorización con INR
Antídoto
Una dosis diaria
Amplia experiencia clínica / poblacional
Eliminación extrarrenal
Principales puntos en común de los nuevos ACO
Elevada especificidad
Excelente tolerancia
Activos por vía oral
Inicio rápido
Vida media corta
Farmacocinética previsible (no ajustes ni monitorización)
Farmacodinámica previsible
No interacciones relevantes con drogas o alimentos
Eliminación renal*
No antídoto
Word J Gastroenterol 2005; 11:1365
Chan PS. Am J Cardiol 2011; 108:1136
ACO
55.1 %
CHADS2 = 2.5 ± 0.8
No ACO
44.9 %
CHADS2 = 2.5 ± 0.8
F.A. con riesgo moderado de ACVA (CHADS2 > 1)
9.913 pacientes
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
0 1 2 3 4 á 6
Escala CHADS2
Beneficio clínico neto anual
% personas /año
HIC = 1,5 x ACVA
Singer DE. Ann Intern Med 2009;151:297
Estudio ATRIA
Beneficio clínico neto por 100 personas / año
Country distribution of mean time in therapeutic range (TTR) in the RE-LY trial
Wallentin L., et al. The Lancet. Published onlin e August 29, 2010 DOI:S0140-6736(10)61194-4
24 horas
10-15 %
90 9185
78
50
0
20
40
60
80
100
2 3 4 5 6
Escala CHADS2
% p
acie
nte
s
“ Anticoagulation paradox “
Lopes R.
Stroke 2011; 42:00
55 55,753,8
50
40
60
2 3 4 6
Escala CHADS2
% p
acie
ntes
Chan PS.
Am J Cardiol 2011; 108:1136
36
69
82 84 82
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 > 4
Escala CHADS2
% p
acie
ntes
Chae SH.
Clin Cardiol 2011; 34:640
CHEST 2006; 129:1155–66
50.208 pacientes
TTR
Media 63.6%
Ensayos clínicos 66.4%
Clínicas de anticoagulación 65.6%
Comunidad 56.7%
Heart 2012; 98:573.
Precio medio tratamiento diario acenocumarol (Sintrom): 0,12€Precio medio tratamiento mes acenocumarol (fármaco + control coagulación [20€]): 23,6Precio medio tratamiento diario dabigatrán etexilato (Pradaxa): 2,64€Precio medio tratamiento mes dabigatrán etexilato: 79,2€
Aumento coste anual cambio fármaco en España: 534 millones de euros
Tiempo en rango terapéutico de los controles en estudios en fase III
Dabigatran 67 %
Rivaroxaban 58 %
Apixaban 66 %
Antivitaminas KLimitaciones
Gran variación individual en la dosis – respuesta
- Co-morbilidad
- Polimorfismos genéticos
- Farmacología impredecible
- Numerosas interacciones con fármacos y alimen tos
Ventana terapéutica muy estrecha (monitorización y ajustes de dosis)
Ventajas
Monitorización con INR
Antídoto
Una dosis diaria
Amplia experiencia clínica / poblacional
Eliminación extrarrenal
Principales puntos en común
Elevada especificidad
Excelente tolerancia
Activos por vía oral
Inicio rápido
Vida media corta
Farmacocinética previsible (no ajustes ni monitorización)
Farmacodinámica previsible
No interacciones relevantes con drogas o alimentos
Eliminación renal*
No antídoto
AT III
Activación y agregación
plaquetaria
Activación
de la proteína C
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Inhibidor
del factor tisular
Areas de incertidumbre
¿Que anticoagulante es mejor?. ¿Cómo los comparamos?
¿Las dosificación es la mas apropiada?
¿Qué rangos terapéuticos hay que utilizar?
¿Cuanto aportan a los pacientes bien controlados con sintróm?
¿Estarán cómodos los clínicos sin monitorización ni antídoto?
¿Cual es la mejor estrategia peri-procedimental? ¿y en sangrados?
¿Cuáles son los efectos a largo plazo?
¿La vida media corta será un problema en pacientes no cumplidores?
¿Son realmente costo-eficaces?
Razones para monitorizar a los pacientes anticoagulados
Asegurar la adherencia
Confirmar la adecuación del tratamiento
Detectar sobre dosificación
Planificar cirugía urgente o procedimientos invasivos
Diagnosticar causas de sangrado
Alentar-motivar al paciente de que el tratamiento funciona
No monitorización No seguimiento
EINSTEIN DVT/PE: Criterios de exclusión
• Thrombectomy, insertion of a caval filter, or use of a fibrinolytic agent to treat thecurrent episode of DVT and/or PE
• Other indication for VKA than DVT and/or PE• More than 48 hours pre-randomization treatment with therapeutic dosages of
anticoagulant treatment or more than a single dose of VKA prior to randomization• Creatinine clearance <30 mL/min• Significant liver disease (e.g. acute hepatitis, chronic a ctive hepatitis, cirrhosis)
or alanine aminotransferase (ALT) >3× the upper limit of the normal range(ULN)
• Life expectancy <3 months• Active bleeding or high risk for bleeding contraindicating anticoagulant treatment• Systolic blood pressure >180 mmHg or diastolic blood pressure >110 mmHg• Childbearing potential without proper contraceptive measures, pregnancy or breast
feeding• Bacterial endocarditis• Participation in another pharmacotherapeutic study within 30 days
before screening• Concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors or inducers
1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC); 2. EINSTEIN PE study information. Available at http://clinicaltrials.gov. Accessed 12 November 2010
Miyakasa Y. Circulation 2006; 114:119-125
10
Núm
ero
de
pe
rson
as
con
FA
( m
illon
es
)
2000 2010 2020 2030 2040 2050
FA. Prevalencia en USA
8
12
Incidencia actual
Incidencia prevista
12 – 16 millones
Screening : 1 de 10 - 80
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
0 1 2 3 4 á 6
Escala CHADS2
Beneficio clínico neto anual
% personas /año
HIC = 1,5 x ACVA
Singer DE. Ann Intern Med 2009;151:297
Estudio ATRIA
Beneficio clínico neto por 100 personas / año
Hemorragias
Leve Esperar. Tratamiento local. Acido tranexámico
Ingesta accidental Lavado gástrico. Carbón activado.
(Db) Diálisis
Clínicamente relevante Valorar urgentemente casa de sangrado
Estabilizar. Transfundir. Plasma fresco
Hemostasia : local, endoscopia, embolización…
Procedimientos: 2 T ½ + Tmáx
Mantener la perfusión renal
Compromete la vida (Rv, Ap) Complejo protrombínico (50 UI / Kg)
(Db, Rv, Ap) rFVII
Estudio aleatorizado en fase III, doble ciego, en gruposparalelos, de la eficacia y la seguridad de dabigatránetexilato (150 mg bid) por vía oral, encomparación con warfarina (INR 2,0-3,0) para el
tratamiento durante 6 meses de la tromboemboliavenosa sintomática aguda, después del tratamientoinicial (5-10 días) con un anticoagulante parenteralaprobado para esta indicación.
Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352
Beneficio clínico neto:
Reducción relativa de incidencia de tromboembolismo
menos
Aumento de incidencia de hemorragia intracraneal x 1,5
Sintomático 6 horas 24 horas
10-15 %
70 %Anticoagulados
OR 6.2 ; 1.7 - 23
Neurology 2004; 63:1059-64
Thromb Res 2003; 108:31-36
Crecimiento entre 24 horas y 2 semanas : < 5 % ( 1-2 % )
Hipotiroidismo
HTA bien controlada (1998)
Angina – Stent en coronaria derecha (2004)
Barro biliar - ERCP
PSA elevado
Hemotoma en ganglios basales (2006)
Varón de 82 años.
Mayo 2013
FA paroxísticaCreatinina 1.24 mg/dlFVI normal. AI no dilatada
Autónomo, lúcido, activo
Clopidogrel
Atorvastatina
Irbesartan HCT
Bisoprolol
Omeprazol
Ursochol
Eikelboom JW. Circulation . 2011;123:2363-2372
Hemorragias graves con dos dosis de Dabigatrán
Estudio RELY