Kynurenines in the Central Nervous System Recent DevelopmentsAbstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from thetryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamideadenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processesIt was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compoundof this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxicquinolinic acidKynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxinsMoreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permittingmodulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmissionQuinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation offree radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptorsChanges in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorderssuch as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of aminoacid receptors could be involvedIncrease of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can crossthe blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of theanalogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effectsAnother recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxicquinolinic acidKeywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

Toacutem tắt Kynurenines trong hệ thần kinh trung ương phaacutet triển gần đacircy

Trung gian của con đường kynurenine được gọi lagrave kynurenines coacute nguồn gốc trực tiếp hoặc giaacuten tiếp từ chuyển hoacutea tryptophan Con đường trao đổi chất nagravey chịu traacutech nhiệm đối với nicotinamide adenine dinucleotide vagrave nicotinamide

Caacutec chất trung gian của quaacute trigravenh kynurenine được gọi lagrave kynurenines coacute nguồn gốc trực tiếp hoặc giaacuten tiếp từ việc chuyển hoacutea tryptophan Con đường chuyển hoacutea nagravey chịu traacutech nhiệm cho nicotinamide adenine dinucleotide vagrave nicotinamide adenine dinucleotide phosphate magrave tham gia vagraveo quaacute trigravenh tế bagraveo cơ bản Noacute được phaacutet hiện một số ba mươi năm trước đacircy rằng kynurenines coacute đặc tiacutenh neuroactive Kynurenine caacutec hợp chất trung ương của con đường nagravey coacute thể được chuyển đổi thagravenh hai taacutec nhacircn quan trọng khaacutec acid kynurenic bảo vệ thần kinh vagrave thần kinh axit quinolinic

Axit Kynurenic lagrave một chất đối khaacuteng phổ rộng nội sinh của caacutec thụ thể kiacutech thiacutech amino acid trong đoacute coacute N-methyl- Thụ thể D-aspartate Noacute coacute thể ức chế sự overexcitation của caacutec thụ thể vagrave lagravem giảm tổn thương tế bagraveo gacircy ra bởi excitotoxins Hơn nữa axit kynurenic khocircng cạnh tranh ngăn chặn caacutec thụ thể acetylcholine 7 - nicotinic do đoacute cho pheacutep điều chế của dẫn truyền thần kinh cholinergic vagrave glutamate Axit Quinolinic lagrave một N-methyl- D-aspartate thụ thể chủ vận chọn lọc coacute thể gacircy peroxy hoacutea lipid thế hệ của caacutec gốc tự do vagrave quaacute trigravenh apoptosis qua overexcitation caacutec thụ thể nagravey

Những thay đổi trong nồng độ tương đối hoặc tuyệt đối của kynurenines đatilde được tigravem thấy trong một số bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh chẳng hạn như bệnh Huntington vagrave bệnh tật đột quỵ vagrave động kinh Parkinson trong đoacute kiacutech hoạt cao của amin thụ axit coacute thể tham gia

Tăng mức natildeo của axit kynurenic coacute vẻ lagrave một chiến lược điều trị tốt tuy nhiecircn axit kynurenic coacute thể vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu - natildeo chỉ keacutem Những phaacutet hiện mới nhất cung cấp caacutec cơ hội đầy hứa hẹn liecircn quan đến sự phaacutet triển của tương tự 4-chloro - kynurenine vagrave glucoseamine - kynurenic axit coacute thể xacircm

nhập vagraveo natildeo vagrave phaacutet huy taacutec dụng bảo vệ thần kinh Một khả năng khaacutec gần đacircy lagrave việc sử dụng caacutec chất ức chế enzyme khaacutec nhau magrave coacute thể lagravem giảm sản xuất của độc thần kinh axit quinolinic

Từ khoacutea axit Kynurenic axit quinolinic excitotoxicity neuroprotection

GIỚI THIỆU

Con đường kynurenine (KP) lagrave con đường chiacutenh của tryptophan ( TRP ) trao đổi chất [ 1 ] magrave chủ yếu lagrave chịu traacutech nhiệm cho nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) vagrave nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP higravenh ( 1 ) )

Đến cuối những năm 1970 noacute đatilde được tigravem thấy rằng trung gian của con đường nagravey kynurenines ( KYNs ) coacute neuroactive thuộc tiacutenh co giật xuất hiện sau khi tiecircm axit quinolinic (vạch ) vagraveo tacircm thất [ 2 ] Caacutec hợp chất trung tacircm của KP lagrave L- kynurenine ( LKYN ) sản xuất từ TRP thocircng qua một quaacute trigravenh chuyển đổi sản phẩm formyl -Kyn với sự trợ giuacutep của TRP- hoặc indoleamine -2 3- dioxygenase ( TDO hoặc IDO ) Vai trograve hồng y của noacute lagrave để phục vụ như lagrave tiền thacircn của axit kynurenic bảo vệ thần kinh ( KYNA ) vagrave thần kinh (Vạch ) 60 L- Kyn được lấy lecircn từ vugraveng ngoại vi vagrave cograven lại 40 được higravenh thagravenh trong natildeo Tỷ lệ natildeo

Tổng hợp Kyn lagrave 029 nmol g h [ 3 ] Noacute coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo ( BBB ) với sự trợ giuacutep của trung lớn hatildeng axit amin [ 4 ]

KYNA được higravenh thagravenh trực tiếp từ L- Kyn bởi khocircng thể đảo ngược transamination Quaacute trigravenh nagravey được xuacutec taacutec bởi Kyn aminotransferase ( KAT ) vagrave trong hầu hết caacutec vugraveng natildeo của KAT II [ 5 ] magrave nằm chủ yếu trong caacutec bagraveo thần kinh đệm [ 6 ] Caacutec bagraveo thần kinh đệm coacute sự hấp thu cơ chế Kyn vagrave khả năng phaacutet hagravenh KYNA [78 ] KYNA một chất đối khaacuteng phổ rộng của kiacutech thiacutech thụ axit amin coacute thể hoạt động chủ yếu tại strychnineinsensitive trang web glycine - ragraveng buộc của N-methyl- D-aspartate ( NMDA ) thụ ( IC50 ~ 8 1048577 M ) [ 9 ] Hơn nữa KYNA khocircng cạnh tranh ngăn chặn caacutec 1048577 7 - nicotinic acetylcholine ( nach ) thụ [ 10 ] vagrave do đoacute coacute thể tham gia vagraveo glutamate vagrave dẫn truyền thần kinh nicotinergic

KP cũng coacute kết quả trong NAD vagrave NADP noacute liecircn quan đến Quin vagrave caacutec chất chuyển hoacutea thần kinh được higravenh thagravenh trực tiếp hoặc giaacuten tiếp từ L- Kyn higravenh ( 1 )

Quin lagrave một chất độc thần kinh magrave tạo ra caacutec gốc tự do

vagrave nồng độ cao kiacutech thiacutech caacutec thụ thể NMDA vagrave

gacircy excitotoxicity Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

những glutamate trong tacircn vỏ natildeo vacircn vagrave vugraveng hippocampus

3 Hydroxykynurenine ( 3 HK) vagrave Axit anthranilic

(ANA) sản xuất trực tiếp từ L- Kyn với sự trợ giuacutep của Kyn

3 -hydroxylase hoặc kynureninase được biết lagrave gacircy ra nghiecircm trọng

thiệt hại tế bagraveo thần kinh trong những hậu quả của khả năng của họ để tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại căng thẳng oxy hoacutea vagrave lipid peroxy

Mặc dugrave hai đaacutenh giaacute đatilde được cocircng bố trecircn

kynurenines gần đacircy [ 1112 ] mục điacutech của những taacutec phẩm nagravey lagrave

khaacutec nhau từ giấy hiện nay Cocircng việc trước đoacute của chuacuteng tocirci hiểu

chủ yếu lagrave liecircn kết giữa caacutec kynurenines bệnh Parkinson vagrave caacutec rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh khaacutec trong khi

nghiecircn cứu nagravey tập trung vagraveo caacutec khiacutea cạnh lyacute thuyết của

kynurenine con đường ra ngoagravei vagrave đi

Một số kết quả quan trọng liecircn quan đến chủ đề nagravey lagrave

được liệt kecirc trong Bảng 1

NEUROACTIVE KYNS vagrave enzim LIEcircN QUAN

L- Kyn vagrave IDO

Chuyển hoacutea oxy của TRP dẫn đến sự gia tăng

mức độ L- Kyn bằng caacutech kiacutech hoạt IDO hoặc TDO Cả hai đều lagrave

heme - phụ thuộc caacutec enzyme oxy hoacutea TDO được tigravem thấy trong peripherial

caacutec cơ quan vagrave chuyển hoacutea L- TRP trong khi IDO nằm

trong hệ thống thần kinh trung ương (CNS) vagrave khocircng chỉ hoạt động

trecircn L- TRP nhưng cũng trecircn D- TRP Noacute coacute thể được gacircy ra bởi virus

vagrave interferon gamma ( INF - 1048577 ) do đoacute IDO đoacuteng vai quan trọng

vai trograve trong quaacute trigravenh miễn dịch Nghị định thư Kyoto được cho lagrave một chigravea khoacutea

yếu tố trong giao tiếp của hệ thần kinh vagrave miễn dịch

Trong lĩnh vực nagravey đatilde coacute xuất bản một số

đaacutenh giaacute xuất sắc [ 23-25 ]

IDO lagrave duy nhất trong việc sử dụng caacutec anion superoxide triệt để

cả hai như lagrave một chất nền vagrave như một đồng yếu tố vagrave do đoacute coacute chất chống oxy hoacutea

hoạt động [ 26 ] Ức chế hoạt động IDO với một trong hai 6 -

chloro -D- TRP một chất ức chế cạnh tranh hoặc 3 - ethoxy - betacarboline

một chất ức chế khocircng cạnh tranh dẫn đến một dosedependent

giảm hoạt động của enzyme coacute tương quan trực tiếp

với mức độ NAD trong tế bagraveo giảm magrave

gacircy ra giảm sức sống của tế bagraveo vagrave chức năng thần kinh trung ương [ 27 ]

IDO được kiacutech hoạt trong thời kỳ mang thai quaacute đoacute lagrave cần thiết để

đạt được dung nạp miễn dịch chống lại caacutec bagraveo thai vagrave khocircng biến chứng

mang thai [ 2428-30 ] Hơn nữa một người họ hagraveng nacircng cao

mức độ huyết tương TRP vagrave giảm hoạt động IDO nhau thai

được tigravem thấy trong tiền sản giật coacute thể gacircy dysregulation

của phản ứng viecircm [ 31 ]

Sau khi quaacute trigravenh oxy hoacutea của TRP bởi IDO hoặc TDO một khocircng ổn định

đại lyacute formyl - Kyn phaacutet triển vagrave nhanh choacuteng được chuyển thagravenh

L- Kyn bởi formamidase Một hoạt động thấp Kyn formamidase

dẫn đến những bất thường phaacutet triển được đaacutenh dấu noacute chiacutenh

cấu truacutec vagrave mocirc higravenh hoacutea dựa trecircn dự đoaacuten của đại học của migravenh

cấu truacutec đatilde được nghiecircn cứu trong một nghiecircn cứu gần đacircy [ 32 ]

L- Kyn lagrave hợp chất trung tacircm của KP Một số enzyme

sử dụng noacute như một chất nền KAT magrave kết quả trong một cao

mức độ KYNA Kyn 3 -hydroxylase magrave kết quả trong

3 -HK vagrave kynureninase magrave lagrave chịu traacutech nhiệm về sản xuất

của ANA

L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo với sự trợ giuacutep của caacutec lớn

hatildeng axit amin trung tiacutenh [ 4 ]

Noacute tạo ra thay đổi hagravenh vi nhẹ ở chuột [ 19 ] nhưng

kết quả trong giảm đaacuteng kể khơi dậy phản ứng vugraveng đồi thị

khi dugraveng cugraveng với probenecid

( Vấn ) một chất ức chế được biết đến của vận chuyển caacutec axit hữu cơ

Điều trị nagravey hoagraven toagraven tỉnh taacuteo vagrave bảo vệ urethanenarcotized

động vật khỏi pentylenetetrazole (PTZ ) - gacircy ra

chứng động kinh [ 3334 ]

KYNA vagrave Kats

KYNA hiện diện ở nồng độ thấp trong nanomolar

natildeo động vật coacute vuacute [17] Ở nồng độ cao hơn noacute coacute thể ức chế

sự dẫn truyền thần kinh glutamate bằng caacutech gắn caacutec strychnine -

khocircng nhạy cảm trang web glycine - ragraveng buộc của caacutec thụ thể NMDA

( IC50 ~ 8 1048577 M ) [ 9 ] vagrave coacute thể khocircng cạnh tranh ngăn chặn dẫn truyền thần kinh cholinergic bằng caacutech gắn caacutec thụ 7 - nach 1048577

( IC50 ~ 7 1048577 M ) [ 10 ] Ở nồng độ cao hơn nhiều lagrave KYNA

một chất đối khaacuteng phổ rộng của caacutec thụ thể kiacutech thiacutech amino acid

noacute coacute thể điều chỉnh vagrave ngăn chặn những overexcitation của

caacutec thụ thể vagrave bảo vệ chống lại thiệt hại tế bagraveo thần kinh

KYNA được tạo ra trực tiếp từ L- Kyn bởi KAT nagravey

transamination khocircng thể đảo ngược lagrave một trong những sideroutes quan trọng nhất

của TRP chuyển hoacutea NAD vigrave producion

của một taacutec nhacircn bảo vệ thần kinh nội sinh

Trong natildeo động vật coacute vuacute hai Kats khaacutec nhau tồn tại KAT

Tocirci vagrave KAT II PH tối ưu của KAT Tocirci lagrave trong phạm vi

900-1000 vagrave noacute thiacutech pyruvate như một chất nền enzyme nagravey

giống hệt với glutamine transaminase K [ 35 ] Noacute coacute thể được

ức chế bởi glutamine [ 5 ] cystein vagrave indo -3- pyruvate [ 36 ]

Sau khi caacutec quản trị cơ thể của natri azit một chất ức chế

của cytochrome oxidase magrave do đoacute gacircy ra một năng lượng

suy giảm vagrave thoaacutei hoacutea thần kinh giảm rotilde rệt thần kinh đệm

KAT tocirci immunoreactivity được tigravem thấy trong thể vacircn đồi hải matilde

nếp cuộn răng cưa vagrave vỏ thaacutei dương Đồng thời

KAT tocirci những biểu hiện trong tế bagraveo thần kinh magrave khocircng immunoreactive

trước đacircy [ 37 ] Cấu truacutec tinh thể của con người

KAT tocirci đatilde được điều tra bởi Rossi vagrave đồng nghiệp

[ 38 ]

Trong hầu hết caacutec vugraveng của natildeo vagrave trong mocirc natildeo bị tổn thương KYNA

kết quả chủ yếu từ hoạt động KAT II Enzyme nagravey

lagrave đồng nhất với L- 1048577 - aminoadipate transaminase coacute một trung tiacutenh

pH tối ưu khocircng ưu tiecircn cho pyruvate vagrave noacute lagrave khocircng nhạy cảm

để ức chế glutamine [ 5 ] KAT II chủ yếu lagrave nhận

Kyn như một đế [ 39 ] L- Cysteine sulfinate một nội sinh

acid amin chứa lưu huỳnh ức chế hoạt động

của KAT II vagrave giảm sản xuất KYNA trong natildeo chuột

Noacute coacute tiềm năng cao hơn so với bất kỳ được biết đến ức chế KAT II khaacutec

[ 40 ] DL- Homocysteine ức chế sự hoạt động của cả hai KYNA

enzyme sinh tổng hợp trong khi S - adenosylhomocysteine

giảm chỉ hoạt động của KAT II Khocircng những thụ thể NMDA

nhacircn vật phản diện CGS 19755 glycine cũng khocircng ảnh hưởng đến

thay đổi gacircy ra trong KYNA tổng hợp trong ống nghiệm bởi những cysteine

caacutec dẫn xuất [ 41 ] Một số phối tử của glutamate Metabotropic

caacutec thụ thể coacute thể lagravem giảm tổng hợp KYNA bởi nội bagraveo

ức chế của KAT II [ 42 ] 3 Nitropropionic axit một ti thể

chất độc ức chế sự hoạt động của cả hai enzyme

qua đoacute lagravem giảm mức độ KYNA Tuy nhiecircn 3 - nitropropionic

tiếp xuacutec với axit dẫn đến rối loạn chức năng của ty lạp thể

vigrave hagravenh động của migravenh như một chất ức chế khocircng thể đảo ngược của ty lạp thể

succinate dehydrogenase khocircng nhiều như caacutec chất ức chế

Kats [ 43 ] Theo đoacute noacute coacute thể goacutep phần vagraveo việc bệnh lyacute

quaacute trigravenh của một số rối loạn thần kinh phacircn tiacutech enzyme

tiết lộ rằng MPP + một chất độc ty lạp thể ức chế

chỉ hoạt động KAT II [ 4445 ]

Carbamazepine một loại thuốc anticonvulsive coacute thể nacircng cao

KYNA tổng hợp trong chuột laacutet vỏ natildeo vagrave cũng coacute thể tăng

sự kiacutech hoạt của KAT I Coacute thể lagrave thuốc chống co giật khaacutec

loại thuốc nagravey cũng coacute thể hoạt động thocircng qua sản xuất KYNA

KAT chuột II thiếu ( mKAT -2 ( - - ) trong đoacute coacute

khocircng phaacutet hiện KAT II mRNA hoặc protein trưng bagravey một giảm

hoạt động KAT natildeo vagrave mức độ KYNA trong thaacuteng đầu tiecircn

nhưng sau đoacute những trở lại mức bigravenh thường những

những con chuột bắt đầu biểu hiện hiếu động thaacutei quaacute vagrave bất thường động cơ

phối hợp ở 2 tuần tuổi nhưng sau 1 thaacuteng tuổi

họ khocircng thể phacircn biệt loại hoang datilde Điều nagravey cho thấy

thay đổi đền bugrave của một đồng vị magrave coacute thể

bigravenh thường hoacutea mức độ KYNA trong natildeo [ 46 ] 1048577 hoạt động 7 - nAChR

gacircy ra bởi caacutec ứng dụng ngoại sinh của taacutec dụng ngắn lagrave

Cao hơn 65 trong mKAT -2 ( - - ) so với những con chuột hoang dại ở tuổi

21 ngagravey sau khi sinh Caacutec nghiecircn cứu chỉ ra rằng đacircy khocircng phải lagrave do

với sự tăng cường của số thụ thể Hơn nữa

hoạt động thụ thể nội sinh tăng trong vugraveng hippocampus

magrave coacute thể được chống lại bởi phơi nhiễm cấp tiacutenh đến

KYNA [ 47 ]

KYNA coacute tiacutenh chất giảm đau Gần đacircy noacute đatilde được tigravem thấy

rằng khocircng steroid chống viecircm thuốc diclofenac tăng

mức KYNA trong natildeo vagrave cyclooxygenase magrave

coacute thể điều chỉnh mức độ KYNA natildeo chất ức chế

caacutec cyclooxygenase -1 đồng vị tạo ra sự tăng cường trong

tập trung KYNA natildeo trong khi cyclooxygenase-2 chọn lọc

chất ức chế lagravem giảm mức độ KYNA natildeo [ 48 ]

Tế bagraveo higravenh sao được biết đến lagrave một nguồn gốc của KYNA trong cả hai

caacutec động vật gặm nhấm vagrave bộ natildeo con người Sản xuất KYNA lagrave

lập thể vagrave cao hơn với sự gia tăng hagravem lượng L- Kyn

Trong một thiacute nghiệm tương tự tế bagraveo higravenh sao cũng được sản xuất

vagrave giải phoacuteng 7 -chloro - KYNA ( 7 - Cl - KYNA higravenh (2) ) một mạnh

cụ thể glycine trang web của nhacircn vật phản diện từ 4-chloro - Kyn ( 4 -

Cl- Kyn ) Tổng hợp KYNA lagrave liều Duyecircn giảm

L- leucine hoặc L-phenylalanin magrave cạnh tranh với L- Kyn

cho sự hấp thu tế bagraveo [ 49 ]

Vả (2) Cấu truacutec hoacutea học của 7 - Cl - KYNA

4 - Cl - Kyn dễ dagraveng xacircm nhập vagraveo natildeo vagrave được chuyển thagravenh

7 - Cl - KYNA magrave lagrave một chất bảo vệ lagravem mếch lograveng caacutec

Thụ thể NMDA Lặp đi lặp lại hagravenh 4 Cl - Kyn ngăn chặn

co giật kainit gacircy ra vagrave tổn thương trong Piriform

vỏ natildeo vagrave vugraveng CA1 của vugraveng hippocampus nhưng khocircng bảo vệ

caacutec neuron trong hylus vagrave trong lớp III của enthorinal

vỏ natildeo Caacutec ứng dụng in vitro của 7 - Cl - KYNA đến vugraveng đồi thị

vagrave laacutet vỏ natildeo enthorinal ưu tiecircn khối

co giật magiecirc gacircy ra thấp [ 50 ] Trong động kinh gacircy ra

bởi pilocarpine một mocirci trường xung quanh mức KYNA ngoại bagraveo cao hơn

vagrave tăng cường de novo higravenh 7 - Cl - KYNA đatilde được tigravem thấy

trong vugraveng hippocampus vagrave trong vỏ natildeo enthorinal cả trong cơ thể

vagrave trong ống nghiệm hơn trong việc kiểm soaacutet Kết quả nagravey cho thấy

natildeo bị thương coacute thể tổng hợp caacutec chất đối khaacuteng thụ thể glycine

tại chỗ [ 51 ]

Coacute sự khaacutec biệt về số lượng giữa nội sinh

vagrave kynurenate ngoại sinh KYNA sản xuất de novo lagrave

hiệu quả hơn nhiều so với mục điacutech thương mại tổng hợp được KYNA

chống lại thấp bagraveo magiecirc gacircy ra tự phaacutet

hoạt động epileptiform [ 52 ]

Điều trị với nicotine trong 4 hoặc 6 ngagravey gacircy ra 20-40

giảm mức KYNA natildeo Điều trị cho 7 ngagravey

mức KYNA được phục hồi đến mức kiểm soaacutet tuy nhiecircn

vật được điều trị trong 10 ngagravey hiển thị phụ thuộc vagraveo liều vagrave

tăng đaacuteng kể trong KYNA trong vugraveng hippocampus vacircn

vagrave vỏ natildeo Những kết quả nagravey chỉ ra rằng nicotine coacute một bộ natildeo cụ thể hiệu ứng hai pha trecircn transamination của Kyn để

KYNA [53]

Hơn nữa KYNA trong nồng độ nanomolar coacute thể giảm

trigravenh độ ngoại bagraveo của dopamin trong thể vacircn chuột hagravenh động

trecircn caacutec thụ thể 7 - nach 1048577 Kết quả nagravey chỉ ra rằng thậm chiacute

tăng khiecircm tốn ở mức KYNA natildeo coacute thể goacutep phần

điều chế của truyền dopamine [ 54 ]

3 - HK vagrave Kyn hydroxylase

Một L- Kyn chuyển đổi kết quả trong một tuyến đường cao

mức độ 3 -HK Quaacute trigravenh nagravey được xuacutec taacutec bởi Kyn 3 -

hydroxylase 3 -HK lagrave một chất độc thần kinh nội sinh tiềm năng

coacute thể sản xuất caacutec gốc tự do độc hại vagrave gacircy oxy hoacutea

căng thẳng vagrave tế bagraveo chết lagravem phaacutet sinh một số tiacutenh năng của quaacute trigravenh apoptosis

Nồng độ của noacute trong natildeo động vật coacute vuacute trong

phạm vi nanomolar nhưng noacute đạt đến phạm vi micromolar dưới

tigravenh trạng bệnh lyacute Độc 3 -HK bị ức chế bởi nhiều

chất chống oxy hoacutea chỉ ra rằng việc sản xuất caacutec phản ứng

loagravei oxy (ROS) lagrave điều cần thiết cho độc tiacutenh Ngoagravei ra

Độc 3 -HK lagrave phụ thuộc vagraveo sự hấp thu di động của noacute thocircng qua

vận chuyển axit amin trung tiacutenh lớn vigrave ức chế

sự hấp thu của noacute ngăn chặn độc tiacutenh [ 55 ] Caacutec độc tế bagraveo của 3 HK

phần lớn lagrave do autoxidation của noacute trong đoacute sản xuất hydro

peroxide hydroxyl sản phẩm phản ứng quyết liệt vagrave khaacutec [ 56 ]

Hơn nữa 3 -HK potentiates Quin độc tiacutenh intrastriatal

phun đồng thời của caacutec thuốc nagravey với liều lượng thấp magrave một migravenh

chỉ gacircy ra tối thiểu hoặc khocircng thoaacutei hoacutea thần kinh kết quả trong một

mất tế bagraveo thần kinh đaacuteng kể [ 57 ]

Epigallocatechin 3-gallate một hợp chất quan trọng của magraveu xanh laacute cacircy

tragrave coacute thể lagravem giảm bớt tế bagraveo chết 3 HK gacircy ra bằng caacutech ức chế

Sản xuất ROS vagrave caacutec hoạt động caspase [ 58 ]

KYN3 -hydroxylase lagrave một NADPH phụ thuộc vagraveo flavin monooxygenase

magrave nằm ở magraveng ngoagravei của

ty thể Điều tra với taacutei tổ hợp Kyn 3 -

hydroxylase tiết lộ rằng pH tối ưu của noacute lagrave 75 việc sử dụng

NADPH lagrave hiệu quả hơn so với NADH vagrave noacute chứa

một phacircn tử khocircng liecircn kết hoacutea trị FAD ragraveng buộc mỗi enzyme

phacircn tử Nghiecircn cứu động học hơn nữa chứng minh rằng caacutec enzyme

hoạt động coacute thể bị ức chế bởi pyridoxal phosphate vagrave

rằng quaacute trigravenh oxy hoacutea NADPH xuacutec taacutec xảy ra ngay cả khi khocircng

của Kyn nếu 3 -HK đatilde coacute mặt [ 59 ]

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase coacute thể thay đổi định thư Kyoto về phiacutea một

mức tăng của KYNA vagrave do đoacute coacute thể lagravem giảm hoạt động của

dể xuacutec động khớp thần kinh Magrave cograven lagravem giảm tổn thương mocirc trong mocirc higravenh

caacutec đầu mối vagrave thoaacuteng thiếu maacuteu natildeo toagraven cầu khi

organotypic nền văn hoacutea laacutet vugraveng đồi thị tiếp xuacutec với oxy

vagrave tước đường đatilde được sử dụng noacute đatilde được tigravem thấy rằng mnitrobenzoyl -

alanine vagrave Ro 618048 (Higravenh ( 3 ) ) coacute hiệu quả cao

Caacutec chất ức chế enzyme tăng nồng độ KYNA

vagrave lagravem giảm mức độ thiếu maacuteu cục bộ sau caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

Caacutec chất ức chế đatilde được sử dụng trong những nồng độ

quaacute thấp để tương taacutec hiệu quả với một trong hai glycine - ragraveng buộc

trang web của NMDA hoặc 1048577 thụ 7 - nach Việc bổ sung 3 HK

hoặc Quin đến caacutec slice thiếu maacuteu cục bộ ngăn cản việc bảo vệ thần kinh

hoạt động của caacutec chất ức chế Những kết quả nagravey cho thấy rằng Kyn

Chất ức chế 3 -hydroxylase lagravem giảm mức độ của caacutec tế bagraveo thiếu maacuteu cục bộ

caacutei chết bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 - HK vagrave Quin

[ 60 ] [ 61 ]

Vả ( 3 ) Cấu truacutec hoacutea học của caacutec chất ức chế kynureninase mnitrobenzoyl -

alanine (A) vagrave Ro 618048 ( B )

Hagravenh động độc thần kinh của axit kainic coacute thể bị ức chế một phần

bằng thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA m - Nitrobenzoylalanine

cũng coacute thể bảo vệ chống lại kainate gacircy ra

thiệt hại bằng caacutech giảm nồng độ của caacutec độc thần kinh

Quin [62]

Hơn nữa những chất ức chế bảo vệ những con chuột bị nhiễm

sự phaacutet triển của triệu chứng thần kinh vagrave mở rộng của họ

tuổi thọ gấp 3 lần trong một mocirc higravenh động vật mắc bệnh sốt reacutet natildeo [ 63 ]

Một bisphenol một monomer của nhựa polycarbonate ức chế

hoạt động của enzyme nagravey vagrave lagravem giảm tỷ lệ TRP NAD

[ 64 ]

Trong một nghiecircn cứu gần đacircy chiacutenh quyền coacute hệ thống của Ro

618048 tăng mức độ K1YNA trong dialysates thu được

từ vỏ natildeo coacute đuocirci vagrave vugraveng hippocampus nhưng một yacute nghĩa

giảm mức độ glutamate chỉ ghi nhận ở caacutec

coacute đuocirci vagrave khocircng trong vỏ natildeo hay vugraveng đồi thị [ 65 ]

Tuy nhiecircn Urenjak vagrave Obrenovich thaacutech thức khaacutei niệm

magrave Kyn ức chế 3 -hydroxylase coacute thể bảo vệ thần kinh

như Ro 618048 tăng đaacuteng kể mức độ KYNA trong khi

tầm quan trọng của quaacute trigravenh khử cực NMDA gacircy ra trong thể vacircn

đatilde khocircng giảm [ 66 ]

ANA vagrave Kynureninase

Caacutech thứ ba coacute thể chuyển đổi Kyn caacutec chất chuyển hoacutea khaacutec

của Nghị định thư Kyoto được xuacutec taacutec bởi kynureninase sản phẩm

lagrave ANA ANA coacute thể chuyển đổi lecircn 5 - vagrave 3 -hydroxy- ANA

coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh sản xuất caacutec gốc tự do độc hại

tạo ra peroxy lipid vagrave stress oxy hoacutea 3 -

Hydroxy- ANA tiacutech tụ trong caacutec tế bagraveo bạch cầu đơn nhacircn coacute nguồn gốc từ

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

nhập vagraveo natildeo vagrave phaacutet huy taacutec dụng bảo vệ thần kinh Một khả năng khaacutec gần đacircy lagrave việc sử dụng caacutec chất ức chế enzyme khaacutec nhau magrave coacute thể lagravem giảm sản xuất của độc thần kinh axit quinolinic

Từ khoacutea axit Kynurenic axit quinolinic excitotoxicity neuroprotection

GIỚI THIỆU

Con đường kynurenine (KP) lagrave con đường chiacutenh của tryptophan ( TRP ) trao đổi chất [ 1 ] magrave chủ yếu lagrave chịu traacutech nhiệm cho nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) vagrave nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP higravenh ( 1 ) )

Đến cuối những năm 1970 noacute đatilde được tigravem thấy rằng trung gian của con đường nagravey kynurenines ( KYNs ) coacute neuroactive thuộc tiacutenh co giật xuất hiện sau khi tiecircm axit quinolinic (vạch ) vagraveo tacircm thất [ 2 ] Caacutec hợp chất trung tacircm của KP lagrave L- kynurenine ( LKYN ) sản xuất từ TRP thocircng qua một quaacute trigravenh chuyển đổi sản phẩm formyl -Kyn với sự trợ giuacutep của TRP- hoặc indoleamine -2 3- dioxygenase ( TDO hoặc IDO ) Vai trograve hồng y của noacute lagrave để phục vụ như lagrave tiền thacircn của axit kynurenic bảo vệ thần kinh ( KYNA ) vagrave thần kinh (Vạch ) 60 L- Kyn được lấy lecircn từ vugraveng ngoại vi vagrave cograven lại 40 được higravenh thagravenh trong natildeo Tỷ lệ natildeo

Tổng hợp Kyn lagrave 029 nmol g h [ 3 ] Noacute coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo ( BBB ) với sự trợ giuacutep của trung lớn hatildeng axit amin [ 4 ]

KYNA được higravenh thagravenh trực tiếp từ L- Kyn bởi khocircng thể đảo ngược transamination Quaacute trigravenh nagravey được xuacutec taacutec bởi Kyn aminotransferase ( KAT ) vagrave trong hầu hết caacutec vugraveng natildeo của KAT II [ 5 ] magrave nằm chủ yếu trong caacutec bagraveo thần kinh đệm [ 6 ] Caacutec bagraveo thần kinh đệm coacute sự hấp thu cơ chế Kyn vagrave khả năng phaacutet hagravenh KYNA [78 ] KYNA một chất đối khaacuteng phổ rộng của kiacutech thiacutech thụ axit amin coacute thể hoạt động chủ yếu tại strychnineinsensitive trang web glycine - ragraveng buộc của N-methyl- D-aspartate ( NMDA ) thụ ( IC50 ~ 8 1048577 M ) [ 9 ] Hơn nữa KYNA khocircng cạnh tranh ngăn chặn caacutec 1048577 7 - nicotinic acetylcholine ( nach ) thụ [ 10 ] vagrave do đoacute coacute thể tham gia vagraveo glutamate vagrave dẫn truyền thần kinh nicotinergic

KP cũng coacute kết quả trong NAD vagrave NADP noacute liecircn quan đến Quin vagrave caacutec chất chuyển hoacutea thần kinh được higravenh thagravenh trực tiếp hoặc giaacuten tiếp từ L- Kyn higravenh ( 1 )

Quin lagrave một chất độc thần kinh magrave tạo ra caacutec gốc tự do

vagrave nồng độ cao kiacutech thiacutech caacutec thụ thể NMDA vagrave

gacircy excitotoxicity Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

những glutamate trong tacircn vỏ natildeo vacircn vagrave vugraveng hippocampus

3 Hydroxykynurenine ( 3 HK) vagrave Axit anthranilic

(ANA) sản xuất trực tiếp từ L- Kyn với sự trợ giuacutep của Kyn

3 -hydroxylase hoặc kynureninase được biết lagrave gacircy ra nghiecircm trọng

thiệt hại tế bagraveo thần kinh trong những hậu quả của khả năng của họ để tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại căng thẳng oxy hoacutea vagrave lipid peroxy

Mặc dugrave hai đaacutenh giaacute đatilde được cocircng bố trecircn

kynurenines gần đacircy [ 1112 ] mục điacutech của những taacutec phẩm nagravey lagrave

khaacutec nhau từ giấy hiện nay Cocircng việc trước đoacute của chuacuteng tocirci hiểu

chủ yếu lagrave liecircn kết giữa caacutec kynurenines bệnh Parkinson vagrave caacutec rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh khaacutec trong khi

nghiecircn cứu nagravey tập trung vagraveo caacutec khiacutea cạnh lyacute thuyết của

kynurenine con đường ra ngoagravei vagrave đi

Một số kết quả quan trọng liecircn quan đến chủ đề nagravey lagrave

được liệt kecirc trong Bảng 1

NEUROACTIVE KYNS vagrave enzim LIEcircN QUAN

L- Kyn vagrave IDO

Chuyển hoacutea oxy của TRP dẫn đến sự gia tăng

mức độ L- Kyn bằng caacutech kiacutech hoạt IDO hoặc TDO Cả hai đều lagrave

heme - phụ thuộc caacutec enzyme oxy hoacutea TDO được tigravem thấy trong peripherial

caacutec cơ quan vagrave chuyển hoacutea L- TRP trong khi IDO nằm

trong hệ thống thần kinh trung ương (CNS) vagrave khocircng chỉ hoạt động

trecircn L- TRP nhưng cũng trecircn D- TRP Noacute coacute thể được gacircy ra bởi virus

vagrave interferon gamma ( INF - 1048577 ) do đoacute IDO đoacuteng vai quan trọng

vai trograve trong quaacute trigravenh miễn dịch Nghị định thư Kyoto được cho lagrave một chigravea khoacutea

yếu tố trong giao tiếp của hệ thần kinh vagrave miễn dịch

Trong lĩnh vực nagravey đatilde coacute xuất bản một số

đaacutenh giaacute xuất sắc [ 23-25 ]

IDO lagrave duy nhất trong việc sử dụng caacutec anion superoxide triệt để

cả hai như lagrave một chất nền vagrave như một đồng yếu tố vagrave do đoacute coacute chất chống oxy hoacutea

hoạt động [ 26 ] Ức chế hoạt động IDO với một trong hai 6 -

chloro -D- TRP một chất ức chế cạnh tranh hoặc 3 - ethoxy - betacarboline

một chất ức chế khocircng cạnh tranh dẫn đến một dosedependent

giảm hoạt động của enzyme coacute tương quan trực tiếp

với mức độ NAD trong tế bagraveo giảm magrave

gacircy ra giảm sức sống của tế bagraveo vagrave chức năng thần kinh trung ương [ 27 ]

IDO được kiacutech hoạt trong thời kỳ mang thai quaacute đoacute lagrave cần thiết để

đạt được dung nạp miễn dịch chống lại caacutec bagraveo thai vagrave khocircng biến chứng

mang thai [ 2428-30 ] Hơn nữa một người họ hagraveng nacircng cao

mức độ huyết tương TRP vagrave giảm hoạt động IDO nhau thai

được tigravem thấy trong tiền sản giật coacute thể gacircy dysregulation

của phản ứng viecircm [ 31 ]

Sau khi quaacute trigravenh oxy hoacutea của TRP bởi IDO hoặc TDO một khocircng ổn định

đại lyacute formyl - Kyn phaacutet triển vagrave nhanh choacuteng được chuyển thagravenh

L- Kyn bởi formamidase Một hoạt động thấp Kyn formamidase

dẫn đến những bất thường phaacutet triển được đaacutenh dấu noacute chiacutenh

cấu truacutec vagrave mocirc higravenh hoacutea dựa trecircn dự đoaacuten của đại học của migravenh

cấu truacutec đatilde được nghiecircn cứu trong một nghiecircn cứu gần đacircy [ 32 ]

L- Kyn lagrave hợp chất trung tacircm của KP Một số enzyme

sử dụng noacute như một chất nền KAT magrave kết quả trong một cao

mức độ KYNA Kyn 3 -hydroxylase magrave kết quả trong

3 -HK vagrave kynureninase magrave lagrave chịu traacutech nhiệm về sản xuất

của ANA

L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo với sự trợ giuacutep của caacutec lớn

hatildeng axit amin trung tiacutenh [ 4 ]

Noacute tạo ra thay đổi hagravenh vi nhẹ ở chuột [ 19 ] nhưng

kết quả trong giảm đaacuteng kể khơi dậy phản ứng vugraveng đồi thị

khi dugraveng cugraveng với probenecid

( Vấn ) một chất ức chế được biết đến của vận chuyển caacutec axit hữu cơ

Điều trị nagravey hoagraven toagraven tỉnh taacuteo vagrave bảo vệ urethanenarcotized

động vật khỏi pentylenetetrazole (PTZ ) - gacircy ra

chứng động kinh [ 3334 ]

KYNA vagrave Kats

KYNA hiện diện ở nồng độ thấp trong nanomolar

natildeo động vật coacute vuacute [17] Ở nồng độ cao hơn noacute coacute thể ức chế

sự dẫn truyền thần kinh glutamate bằng caacutech gắn caacutec strychnine -

khocircng nhạy cảm trang web glycine - ragraveng buộc của caacutec thụ thể NMDA

( IC50 ~ 8 1048577 M ) [ 9 ] vagrave coacute thể khocircng cạnh tranh ngăn chặn dẫn truyền thần kinh cholinergic bằng caacutech gắn caacutec thụ 7 - nach 1048577

( IC50 ~ 7 1048577 M ) [ 10 ] Ở nồng độ cao hơn nhiều lagrave KYNA

một chất đối khaacuteng phổ rộng của caacutec thụ thể kiacutech thiacutech amino acid

noacute coacute thể điều chỉnh vagrave ngăn chặn những overexcitation của

caacutec thụ thể vagrave bảo vệ chống lại thiệt hại tế bagraveo thần kinh

KYNA được tạo ra trực tiếp từ L- Kyn bởi KAT nagravey

transamination khocircng thể đảo ngược lagrave một trong những sideroutes quan trọng nhất

của TRP chuyển hoacutea NAD vigrave producion

của một taacutec nhacircn bảo vệ thần kinh nội sinh

Trong natildeo động vật coacute vuacute hai Kats khaacutec nhau tồn tại KAT

Tocirci vagrave KAT II PH tối ưu của KAT Tocirci lagrave trong phạm vi

900-1000 vagrave noacute thiacutech pyruvate như một chất nền enzyme nagravey

giống hệt với glutamine transaminase K [ 35 ] Noacute coacute thể được

ức chế bởi glutamine [ 5 ] cystein vagrave indo -3- pyruvate [ 36 ]

Sau khi caacutec quản trị cơ thể của natri azit một chất ức chế

của cytochrome oxidase magrave do đoacute gacircy ra một năng lượng

suy giảm vagrave thoaacutei hoacutea thần kinh giảm rotilde rệt thần kinh đệm

KAT tocirci immunoreactivity được tigravem thấy trong thể vacircn đồi hải matilde

nếp cuộn răng cưa vagrave vỏ thaacutei dương Đồng thời

KAT tocirci những biểu hiện trong tế bagraveo thần kinh magrave khocircng immunoreactive

trước đacircy [ 37 ] Cấu truacutec tinh thể của con người

KAT tocirci đatilde được điều tra bởi Rossi vagrave đồng nghiệp

[ 38 ]

Trong hầu hết caacutec vugraveng của natildeo vagrave trong mocirc natildeo bị tổn thương KYNA

kết quả chủ yếu từ hoạt động KAT II Enzyme nagravey

lagrave đồng nhất với L- 1048577 - aminoadipate transaminase coacute một trung tiacutenh

pH tối ưu khocircng ưu tiecircn cho pyruvate vagrave noacute lagrave khocircng nhạy cảm

để ức chế glutamine [ 5 ] KAT II chủ yếu lagrave nhận

Kyn như một đế [ 39 ] L- Cysteine sulfinate một nội sinh

acid amin chứa lưu huỳnh ức chế hoạt động

của KAT II vagrave giảm sản xuất KYNA trong natildeo chuột

Noacute coacute tiềm năng cao hơn so với bất kỳ được biết đến ức chế KAT II khaacutec

[ 40 ] DL- Homocysteine ức chế sự hoạt động của cả hai KYNA

enzyme sinh tổng hợp trong khi S - adenosylhomocysteine

giảm chỉ hoạt động của KAT II Khocircng những thụ thể NMDA

nhacircn vật phản diện CGS 19755 glycine cũng khocircng ảnh hưởng đến

thay đổi gacircy ra trong KYNA tổng hợp trong ống nghiệm bởi những cysteine

caacutec dẫn xuất [ 41 ] Một số phối tử của glutamate Metabotropic

caacutec thụ thể coacute thể lagravem giảm tổng hợp KYNA bởi nội bagraveo

ức chế của KAT II [ 42 ] 3 Nitropropionic axit một ti thể

chất độc ức chế sự hoạt động của cả hai enzyme

qua đoacute lagravem giảm mức độ KYNA Tuy nhiecircn 3 - nitropropionic

tiếp xuacutec với axit dẫn đến rối loạn chức năng của ty lạp thể

vigrave hagravenh động của migravenh như một chất ức chế khocircng thể đảo ngược của ty lạp thể

succinate dehydrogenase khocircng nhiều như caacutec chất ức chế

Kats [ 43 ] Theo đoacute noacute coacute thể goacutep phần vagraveo việc bệnh lyacute

quaacute trigravenh của một số rối loạn thần kinh phacircn tiacutech enzyme

tiết lộ rằng MPP + một chất độc ty lạp thể ức chế

chỉ hoạt động KAT II [ 4445 ]

Carbamazepine một loại thuốc anticonvulsive coacute thể nacircng cao

KYNA tổng hợp trong chuột laacutet vỏ natildeo vagrave cũng coacute thể tăng

sự kiacutech hoạt của KAT I Coacute thể lagrave thuốc chống co giật khaacutec

loại thuốc nagravey cũng coacute thể hoạt động thocircng qua sản xuất KYNA

KAT chuột II thiếu ( mKAT -2 ( - - ) trong đoacute coacute

khocircng phaacutet hiện KAT II mRNA hoặc protein trưng bagravey một giảm

hoạt động KAT natildeo vagrave mức độ KYNA trong thaacuteng đầu tiecircn

nhưng sau đoacute những trở lại mức bigravenh thường những

những con chuột bắt đầu biểu hiện hiếu động thaacutei quaacute vagrave bất thường động cơ

phối hợp ở 2 tuần tuổi nhưng sau 1 thaacuteng tuổi

họ khocircng thể phacircn biệt loại hoang datilde Điều nagravey cho thấy

thay đổi đền bugrave của một đồng vị magrave coacute thể

bigravenh thường hoacutea mức độ KYNA trong natildeo [ 46 ] 1048577 hoạt động 7 - nAChR

gacircy ra bởi caacutec ứng dụng ngoại sinh của taacutec dụng ngắn lagrave

Cao hơn 65 trong mKAT -2 ( - - ) so với những con chuột hoang dại ở tuổi

21 ngagravey sau khi sinh Caacutec nghiecircn cứu chỉ ra rằng đacircy khocircng phải lagrave do

với sự tăng cường của số thụ thể Hơn nữa

hoạt động thụ thể nội sinh tăng trong vugraveng hippocampus

magrave coacute thể được chống lại bởi phơi nhiễm cấp tiacutenh đến

KYNA [ 47 ]

KYNA coacute tiacutenh chất giảm đau Gần đacircy noacute đatilde được tigravem thấy

rằng khocircng steroid chống viecircm thuốc diclofenac tăng

mức KYNA trong natildeo vagrave cyclooxygenase magrave

coacute thể điều chỉnh mức độ KYNA natildeo chất ức chế

caacutec cyclooxygenase -1 đồng vị tạo ra sự tăng cường trong

tập trung KYNA natildeo trong khi cyclooxygenase-2 chọn lọc

chất ức chế lagravem giảm mức độ KYNA natildeo [ 48 ]

Tế bagraveo higravenh sao được biết đến lagrave một nguồn gốc của KYNA trong cả hai

caacutec động vật gặm nhấm vagrave bộ natildeo con người Sản xuất KYNA lagrave

lập thể vagrave cao hơn với sự gia tăng hagravem lượng L- Kyn

Trong một thiacute nghiệm tương tự tế bagraveo higravenh sao cũng được sản xuất

vagrave giải phoacuteng 7 -chloro - KYNA ( 7 - Cl - KYNA higravenh (2) ) một mạnh

cụ thể glycine trang web của nhacircn vật phản diện từ 4-chloro - Kyn ( 4 -

Cl- Kyn ) Tổng hợp KYNA lagrave liều Duyecircn giảm

L- leucine hoặc L-phenylalanin magrave cạnh tranh với L- Kyn

cho sự hấp thu tế bagraveo [ 49 ]

Vả (2) Cấu truacutec hoacutea học của 7 - Cl - KYNA

4 - Cl - Kyn dễ dagraveng xacircm nhập vagraveo natildeo vagrave được chuyển thagravenh

7 - Cl - KYNA magrave lagrave một chất bảo vệ lagravem mếch lograveng caacutec

Thụ thể NMDA Lặp đi lặp lại hagravenh 4 Cl - Kyn ngăn chặn

co giật kainit gacircy ra vagrave tổn thương trong Piriform

vỏ natildeo vagrave vugraveng CA1 của vugraveng hippocampus nhưng khocircng bảo vệ

caacutec neuron trong hylus vagrave trong lớp III của enthorinal

vỏ natildeo Caacutec ứng dụng in vitro của 7 - Cl - KYNA đến vugraveng đồi thị

vagrave laacutet vỏ natildeo enthorinal ưu tiecircn khối

co giật magiecirc gacircy ra thấp [ 50 ] Trong động kinh gacircy ra

bởi pilocarpine một mocirci trường xung quanh mức KYNA ngoại bagraveo cao hơn

vagrave tăng cường de novo higravenh 7 - Cl - KYNA đatilde được tigravem thấy

trong vugraveng hippocampus vagrave trong vỏ natildeo enthorinal cả trong cơ thể

vagrave trong ống nghiệm hơn trong việc kiểm soaacutet Kết quả nagravey cho thấy

natildeo bị thương coacute thể tổng hợp caacutec chất đối khaacuteng thụ thể glycine

tại chỗ [ 51 ]

Coacute sự khaacutec biệt về số lượng giữa nội sinh

vagrave kynurenate ngoại sinh KYNA sản xuất de novo lagrave

hiệu quả hơn nhiều so với mục điacutech thương mại tổng hợp được KYNA

chống lại thấp bagraveo magiecirc gacircy ra tự phaacutet

hoạt động epileptiform [ 52 ]

Điều trị với nicotine trong 4 hoặc 6 ngagravey gacircy ra 20-40

giảm mức KYNA natildeo Điều trị cho 7 ngagravey

mức KYNA được phục hồi đến mức kiểm soaacutet tuy nhiecircn

vật được điều trị trong 10 ngagravey hiển thị phụ thuộc vagraveo liều vagrave

tăng đaacuteng kể trong KYNA trong vugraveng hippocampus vacircn

vagrave vỏ natildeo Những kết quả nagravey chỉ ra rằng nicotine coacute một bộ natildeo cụ thể hiệu ứng hai pha trecircn transamination của Kyn để

KYNA [53]

Hơn nữa KYNA trong nồng độ nanomolar coacute thể giảm

trigravenh độ ngoại bagraveo của dopamin trong thể vacircn chuột hagravenh động

trecircn caacutec thụ thể 7 - nach 1048577 Kết quả nagravey chỉ ra rằng thậm chiacute

tăng khiecircm tốn ở mức KYNA natildeo coacute thể goacutep phần

điều chế của truyền dopamine [ 54 ]

3 - HK vagrave Kyn hydroxylase

Một L- Kyn chuyển đổi kết quả trong một tuyến đường cao

mức độ 3 -HK Quaacute trigravenh nagravey được xuacutec taacutec bởi Kyn 3 -

hydroxylase 3 -HK lagrave một chất độc thần kinh nội sinh tiềm năng

coacute thể sản xuất caacutec gốc tự do độc hại vagrave gacircy oxy hoacutea

căng thẳng vagrave tế bagraveo chết lagravem phaacutet sinh một số tiacutenh năng của quaacute trigravenh apoptosis

Nồng độ của noacute trong natildeo động vật coacute vuacute trong

phạm vi nanomolar nhưng noacute đạt đến phạm vi micromolar dưới

tigravenh trạng bệnh lyacute Độc 3 -HK bị ức chế bởi nhiều

chất chống oxy hoacutea chỉ ra rằng việc sản xuất caacutec phản ứng

loagravei oxy (ROS) lagrave điều cần thiết cho độc tiacutenh Ngoagravei ra

Độc 3 -HK lagrave phụ thuộc vagraveo sự hấp thu di động của noacute thocircng qua

vận chuyển axit amin trung tiacutenh lớn vigrave ức chế

sự hấp thu của noacute ngăn chặn độc tiacutenh [ 55 ] Caacutec độc tế bagraveo của 3 HK

phần lớn lagrave do autoxidation của noacute trong đoacute sản xuất hydro

peroxide hydroxyl sản phẩm phản ứng quyết liệt vagrave khaacutec [ 56 ]

Hơn nữa 3 -HK potentiates Quin độc tiacutenh intrastriatal

phun đồng thời của caacutec thuốc nagravey với liều lượng thấp magrave một migravenh

chỉ gacircy ra tối thiểu hoặc khocircng thoaacutei hoacutea thần kinh kết quả trong một

mất tế bagraveo thần kinh đaacuteng kể [ 57 ]

Epigallocatechin 3-gallate một hợp chất quan trọng của magraveu xanh laacute cacircy

tragrave coacute thể lagravem giảm bớt tế bagraveo chết 3 HK gacircy ra bằng caacutech ức chế

Sản xuất ROS vagrave caacutec hoạt động caspase [ 58 ]

KYN3 -hydroxylase lagrave một NADPH phụ thuộc vagraveo flavin monooxygenase

magrave nằm ở magraveng ngoagravei của

ty thể Điều tra với taacutei tổ hợp Kyn 3 -

hydroxylase tiết lộ rằng pH tối ưu của noacute lagrave 75 việc sử dụng

NADPH lagrave hiệu quả hơn so với NADH vagrave noacute chứa

một phacircn tử khocircng liecircn kết hoacutea trị FAD ragraveng buộc mỗi enzyme

phacircn tử Nghiecircn cứu động học hơn nữa chứng minh rằng caacutec enzyme

hoạt động coacute thể bị ức chế bởi pyridoxal phosphate vagrave

rằng quaacute trigravenh oxy hoacutea NADPH xuacutec taacutec xảy ra ngay cả khi khocircng

của Kyn nếu 3 -HK đatilde coacute mặt [ 59 ]

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase coacute thể thay đổi định thư Kyoto về phiacutea một

mức tăng của KYNA vagrave do đoacute coacute thể lagravem giảm hoạt động của

dể xuacutec động khớp thần kinh Magrave cograven lagravem giảm tổn thương mocirc trong mocirc higravenh

caacutec đầu mối vagrave thoaacuteng thiếu maacuteu natildeo toagraven cầu khi

organotypic nền văn hoacutea laacutet vugraveng đồi thị tiếp xuacutec với oxy

vagrave tước đường đatilde được sử dụng noacute đatilde được tigravem thấy rằng mnitrobenzoyl -

alanine vagrave Ro 618048 (Higravenh ( 3 ) ) coacute hiệu quả cao

Caacutec chất ức chế enzyme tăng nồng độ KYNA

vagrave lagravem giảm mức độ thiếu maacuteu cục bộ sau caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

Caacutec chất ức chế đatilde được sử dụng trong những nồng độ

quaacute thấp để tương taacutec hiệu quả với một trong hai glycine - ragraveng buộc

trang web của NMDA hoặc 1048577 thụ 7 - nach Việc bổ sung 3 HK

hoặc Quin đến caacutec slice thiếu maacuteu cục bộ ngăn cản việc bảo vệ thần kinh

hoạt động của caacutec chất ức chế Những kết quả nagravey cho thấy rằng Kyn

Chất ức chế 3 -hydroxylase lagravem giảm mức độ của caacutec tế bagraveo thiếu maacuteu cục bộ

caacutei chết bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 - HK vagrave Quin

[ 60 ] [ 61 ]

Vả ( 3 ) Cấu truacutec hoacutea học của caacutec chất ức chế kynureninase mnitrobenzoyl -

alanine (A) vagrave Ro 618048 ( B )

Hagravenh động độc thần kinh của axit kainic coacute thể bị ức chế một phần

bằng thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA m - Nitrobenzoylalanine

cũng coacute thể bảo vệ chống lại kainate gacircy ra

thiệt hại bằng caacutech giảm nồng độ của caacutec độc thần kinh

Quin [62]

Hơn nữa những chất ức chế bảo vệ những con chuột bị nhiễm

sự phaacutet triển của triệu chứng thần kinh vagrave mở rộng của họ

tuổi thọ gấp 3 lần trong một mocirc higravenh động vật mắc bệnh sốt reacutet natildeo [ 63 ]

Một bisphenol một monomer của nhựa polycarbonate ức chế

hoạt động của enzyme nagravey vagrave lagravem giảm tỷ lệ TRP NAD

[ 64 ]

Trong một nghiecircn cứu gần đacircy chiacutenh quyền coacute hệ thống của Ro

618048 tăng mức độ K1YNA trong dialysates thu được

từ vỏ natildeo coacute đuocirci vagrave vugraveng hippocampus nhưng một yacute nghĩa

giảm mức độ glutamate chỉ ghi nhận ở caacutec

coacute đuocirci vagrave khocircng trong vỏ natildeo hay vugraveng đồi thị [ 65 ]

Tuy nhiecircn Urenjak vagrave Obrenovich thaacutech thức khaacutei niệm

magrave Kyn ức chế 3 -hydroxylase coacute thể bảo vệ thần kinh

như Ro 618048 tăng đaacuteng kể mức độ KYNA trong khi

tầm quan trọng của quaacute trigravenh khử cực NMDA gacircy ra trong thể vacircn

đatilde khocircng giảm [ 66 ]

ANA vagrave Kynureninase

Caacutech thứ ba coacute thể chuyển đổi Kyn caacutec chất chuyển hoacutea khaacutec

của Nghị định thư Kyoto được xuacutec taacutec bởi kynureninase sản phẩm

lagrave ANA ANA coacute thể chuyển đổi lecircn 5 - vagrave 3 -hydroxy- ANA

coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh sản xuất caacutec gốc tự do độc hại

tạo ra peroxy lipid vagrave stress oxy hoacutea 3 -

Hydroxy- ANA tiacutech tụ trong caacutec tế bagraveo bạch cầu đơn nhacircn coacute nguồn gốc từ

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

thiệt hại tế bagraveo thần kinh trong những hậu quả của khả năng của họ để tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại căng thẳng oxy hoacutea vagrave lipid peroxy

Mặc dugrave hai đaacutenh giaacute đatilde được cocircng bố trecircn

kynurenines gần đacircy [ 1112 ] mục điacutech của những taacutec phẩm nagravey lagrave

khaacutec nhau từ giấy hiện nay Cocircng việc trước đoacute của chuacuteng tocirci hiểu

chủ yếu lagrave liecircn kết giữa caacutec kynurenines bệnh Parkinson vagrave caacutec rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh khaacutec trong khi

nghiecircn cứu nagravey tập trung vagraveo caacutec khiacutea cạnh lyacute thuyết của

kynurenine con đường ra ngoagravei vagrave đi

Một số kết quả quan trọng liecircn quan đến chủ đề nagravey lagrave

được liệt kecirc trong Bảng 1

NEUROACTIVE KYNS vagrave enzim LIEcircN QUAN

L- Kyn vagrave IDO

Chuyển hoacutea oxy của TRP dẫn đến sự gia tăng

mức độ L- Kyn bằng caacutech kiacutech hoạt IDO hoặc TDO Cả hai đều lagrave

heme - phụ thuộc caacutec enzyme oxy hoacutea TDO được tigravem thấy trong peripherial

caacutec cơ quan vagrave chuyển hoacutea L- TRP trong khi IDO nằm

trong hệ thống thần kinh trung ương (CNS) vagrave khocircng chỉ hoạt động

trecircn L- TRP nhưng cũng trecircn D- TRP Noacute coacute thể được gacircy ra bởi virus

vagrave interferon gamma ( INF - 1048577 ) do đoacute IDO đoacuteng vai quan trọng

vai trograve trong quaacute trigravenh miễn dịch Nghị định thư Kyoto được cho lagrave một chigravea khoacutea

yếu tố trong giao tiếp của hệ thần kinh vagrave miễn dịch

Trong lĩnh vực nagravey đatilde coacute xuất bản một số

đaacutenh giaacute xuất sắc [ 23-25 ]

IDO lagrave duy nhất trong việc sử dụng caacutec anion superoxide triệt để

cả hai như lagrave một chất nền vagrave như một đồng yếu tố vagrave do đoacute coacute chất chống oxy hoacutea

hoạt động [ 26 ] Ức chế hoạt động IDO với một trong hai 6 -

chloro -D- TRP một chất ức chế cạnh tranh hoặc 3 - ethoxy - betacarboline

một chất ức chế khocircng cạnh tranh dẫn đến một dosedependent

giảm hoạt động của enzyme coacute tương quan trực tiếp

với mức độ NAD trong tế bagraveo giảm magrave

gacircy ra giảm sức sống của tế bagraveo vagrave chức năng thần kinh trung ương [ 27 ]

IDO được kiacutech hoạt trong thời kỳ mang thai quaacute đoacute lagrave cần thiết để

đạt được dung nạp miễn dịch chống lại caacutec bagraveo thai vagrave khocircng biến chứng

mang thai [ 2428-30 ] Hơn nữa một người họ hagraveng nacircng cao

mức độ huyết tương TRP vagrave giảm hoạt động IDO nhau thai

được tigravem thấy trong tiền sản giật coacute thể gacircy dysregulation

của phản ứng viecircm [ 31 ]

Sau khi quaacute trigravenh oxy hoacutea của TRP bởi IDO hoặc TDO một khocircng ổn định

đại lyacute formyl - Kyn phaacutet triển vagrave nhanh choacuteng được chuyển thagravenh

L- Kyn bởi formamidase Một hoạt động thấp Kyn formamidase

dẫn đến những bất thường phaacutet triển được đaacutenh dấu noacute chiacutenh

cấu truacutec vagrave mocirc higravenh hoacutea dựa trecircn dự đoaacuten của đại học của migravenh

cấu truacutec đatilde được nghiecircn cứu trong một nghiecircn cứu gần đacircy [ 32 ]

L- Kyn lagrave hợp chất trung tacircm của KP Một số enzyme

sử dụng noacute như một chất nền KAT magrave kết quả trong một cao

mức độ KYNA Kyn 3 -hydroxylase magrave kết quả trong

3 -HK vagrave kynureninase magrave lagrave chịu traacutech nhiệm về sản xuất

của ANA

L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo với sự trợ giuacutep của caacutec lớn

hatildeng axit amin trung tiacutenh [ 4 ]

Noacute tạo ra thay đổi hagravenh vi nhẹ ở chuột [ 19 ] nhưng

kết quả trong giảm đaacuteng kể khơi dậy phản ứng vugraveng đồi thị

khi dugraveng cugraveng với probenecid

( Vấn ) một chất ức chế được biết đến của vận chuyển caacutec axit hữu cơ

Điều trị nagravey hoagraven toagraven tỉnh taacuteo vagrave bảo vệ urethanenarcotized

động vật khỏi pentylenetetrazole (PTZ ) - gacircy ra

chứng động kinh [ 3334 ]

KYNA vagrave Kats

KYNA hiện diện ở nồng độ thấp trong nanomolar

natildeo động vật coacute vuacute [17] Ở nồng độ cao hơn noacute coacute thể ức chế

sự dẫn truyền thần kinh glutamate bằng caacutech gắn caacutec strychnine -

khocircng nhạy cảm trang web glycine - ragraveng buộc của caacutec thụ thể NMDA

( IC50 ~ 8 1048577 M ) [ 9 ] vagrave coacute thể khocircng cạnh tranh ngăn chặn dẫn truyền thần kinh cholinergic bằng caacutech gắn caacutec thụ 7 - nach 1048577

( IC50 ~ 7 1048577 M ) [ 10 ] Ở nồng độ cao hơn nhiều lagrave KYNA

một chất đối khaacuteng phổ rộng của caacutec thụ thể kiacutech thiacutech amino acid

noacute coacute thể điều chỉnh vagrave ngăn chặn những overexcitation của

caacutec thụ thể vagrave bảo vệ chống lại thiệt hại tế bagraveo thần kinh

KYNA được tạo ra trực tiếp từ L- Kyn bởi KAT nagravey

transamination khocircng thể đảo ngược lagrave một trong những sideroutes quan trọng nhất

của TRP chuyển hoacutea NAD vigrave producion

của một taacutec nhacircn bảo vệ thần kinh nội sinh

Trong natildeo động vật coacute vuacute hai Kats khaacutec nhau tồn tại KAT

Tocirci vagrave KAT II PH tối ưu của KAT Tocirci lagrave trong phạm vi

900-1000 vagrave noacute thiacutech pyruvate như một chất nền enzyme nagravey

giống hệt với glutamine transaminase K [ 35 ] Noacute coacute thể được

ức chế bởi glutamine [ 5 ] cystein vagrave indo -3- pyruvate [ 36 ]

Sau khi caacutec quản trị cơ thể của natri azit một chất ức chế

của cytochrome oxidase magrave do đoacute gacircy ra một năng lượng

suy giảm vagrave thoaacutei hoacutea thần kinh giảm rotilde rệt thần kinh đệm

KAT tocirci immunoreactivity được tigravem thấy trong thể vacircn đồi hải matilde

nếp cuộn răng cưa vagrave vỏ thaacutei dương Đồng thời

KAT tocirci những biểu hiện trong tế bagraveo thần kinh magrave khocircng immunoreactive

trước đacircy [ 37 ] Cấu truacutec tinh thể của con người

KAT tocirci đatilde được điều tra bởi Rossi vagrave đồng nghiệp

[ 38 ]

Trong hầu hết caacutec vugraveng của natildeo vagrave trong mocirc natildeo bị tổn thương KYNA

kết quả chủ yếu từ hoạt động KAT II Enzyme nagravey

lagrave đồng nhất với L- 1048577 - aminoadipate transaminase coacute một trung tiacutenh

pH tối ưu khocircng ưu tiecircn cho pyruvate vagrave noacute lagrave khocircng nhạy cảm

để ức chế glutamine [ 5 ] KAT II chủ yếu lagrave nhận

Kyn như một đế [ 39 ] L- Cysteine sulfinate một nội sinh

acid amin chứa lưu huỳnh ức chế hoạt động

của KAT II vagrave giảm sản xuất KYNA trong natildeo chuột

Noacute coacute tiềm năng cao hơn so với bất kỳ được biết đến ức chế KAT II khaacutec

[ 40 ] DL- Homocysteine ức chế sự hoạt động của cả hai KYNA

enzyme sinh tổng hợp trong khi S - adenosylhomocysteine

giảm chỉ hoạt động của KAT II Khocircng những thụ thể NMDA

nhacircn vật phản diện CGS 19755 glycine cũng khocircng ảnh hưởng đến

thay đổi gacircy ra trong KYNA tổng hợp trong ống nghiệm bởi những cysteine

caacutec dẫn xuất [ 41 ] Một số phối tử của glutamate Metabotropic

caacutec thụ thể coacute thể lagravem giảm tổng hợp KYNA bởi nội bagraveo

ức chế của KAT II [ 42 ] 3 Nitropropionic axit một ti thể

chất độc ức chế sự hoạt động của cả hai enzyme

qua đoacute lagravem giảm mức độ KYNA Tuy nhiecircn 3 - nitropropionic

tiếp xuacutec với axit dẫn đến rối loạn chức năng của ty lạp thể

vigrave hagravenh động của migravenh như một chất ức chế khocircng thể đảo ngược của ty lạp thể

succinate dehydrogenase khocircng nhiều như caacutec chất ức chế

Kats [ 43 ] Theo đoacute noacute coacute thể goacutep phần vagraveo việc bệnh lyacute

quaacute trigravenh của một số rối loạn thần kinh phacircn tiacutech enzyme

tiết lộ rằng MPP + một chất độc ty lạp thể ức chế

chỉ hoạt động KAT II [ 4445 ]

Carbamazepine một loại thuốc anticonvulsive coacute thể nacircng cao

KYNA tổng hợp trong chuột laacutet vỏ natildeo vagrave cũng coacute thể tăng

sự kiacutech hoạt của KAT I Coacute thể lagrave thuốc chống co giật khaacutec

loại thuốc nagravey cũng coacute thể hoạt động thocircng qua sản xuất KYNA

KAT chuột II thiếu ( mKAT -2 ( - - ) trong đoacute coacute

khocircng phaacutet hiện KAT II mRNA hoặc protein trưng bagravey một giảm

hoạt động KAT natildeo vagrave mức độ KYNA trong thaacuteng đầu tiecircn

nhưng sau đoacute những trở lại mức bigravenh thường những

những con chuột bắt đầu biểu hiện hiếu động thaacutei quaacute vagrave bất thường động cơ

phối hợp ở 2 tuần tuổi nhưng sau 1 thaacuteng tuổi

họ khocircng thể phacircn biệt loại hoang datilde Điều nagravey cho thấy

thay đổi đền bugrave của một đồng vị magrave coacute thể

bigravenh thường hoacutea mức độ KYNA trong natildeo [ 46 ] 1048577 hoạt động 7 - nAChR

gacircy ra bởi caacutec ứng dụng ngoại sinh của taacutec dụng ngắn lagrave

Cao hơn 65 trong mKAT -2 ( - - ) so với những con chuột hoang dại ở tuổi

21 ngagravey sau khi sinh Caacutec nghiecircn cứu chỉ ra rằng đacircy khocircng phải lagrave do

với sự tăng cường của số thụ thể Hơn nữa

hoạt động thụ thể nội sinh tăng trong vugraveng hippocampus

magrave coacute thể được chống lại bởi phơi nhiễm cấp tiacutenh đến

KYNA [ 47 ]

KYNA coacute tiacutenh chất giảm đau Gần đacircy noacute đatilde được tigravem thấy

rằng khocircng steroid chống viecircm thuốc diclofenac tăng

mức KYNA trong natildeo vagrave cyclooxygenase magrave

coacute thể điều chỉnh mức độ KYNA natildeo chất ức chế

caacutec cyclooxygenase -1 đồng vị tạo ra sự tăng cường trong

tập trung KYNA natildeo trong khi cyclooxygenase-2 chọn lọc

chất ức chế lagravem giảm mức độ KYNA natildeo [ 48 ]

Tế bagraveo higravenh sao được biết đến lagrave một nguồn gốc của KYNA trong cả hai

caacutec động vật gặm nhấm vagrave bộ natildeo con người Sản xuất KYNA lagrave

lập thể vagrave cao hơn với sự gia tăng hagravem lượng L- Kyn

Trong một thiacute nghiệm tương tự tế bagraveo higravenh sao cũng được sản xuất

vagrave giải phoacuteng 7 -chloro - KYNA ( 7 - Cl - KYNA higravenh (2) ) một mạnh

cụ thể glycine trang web của nhacircn vật phản diện từ 4-chloro - Kyn ( 4 -

Cl- Kyn ) Tổng hợp KYNA lagrave liều Duyecircn giảm

L- leucine hoặc L-phenylalanin magrave cạnh tranh với L- Kyn

cho sự hấp thu tế bagraveo [ 49 ]

Vả (2) Cấu truacutec hoacutea học của 7 - Cl - KYNA

4 - Cl - Kyn dễ dagraveng xacircm nhập vagraveo natildeo vagrave được chuyển thagravenh

7 - Cl - KYNA magrave lagrave một chất bảo vệ lagravem mếch lograveng caacutec

Thụ thể NMDA Lặp đi lặp lại hagravenh 4 Cl - Kyn ngăn chặn

co giật kainit gacircy ra vagrave tổn thương trong Piriform

vỏ natildeo vagrave vugraveng CA1 của vugraveng hippocampus nhưng khocircng bảo vệ

caacutec neuron trong hylus vagrave trong lớp III của enthorinal

vỏ natildeo Caacutec ứng dụng in vitro của 7 - Cl - KYNA đến vugraveng đồi thị

vagrave laacutet vỏ natildeo enthorinal ưu tiecircn khối

co giật magiecirc gacircy ra thấp [ 50 ] Trong động kinh gacircy ra

bởi pilocarpine một mocirci trường xung quanh mức KYNA ngoại bagraveo cao hơn

vagrave tăng cường de novo higravenh 7 - Cl - KYNA đatilde được tigravem thấy

trong vugraveng hippocampus vagrave trong vỏ natildeo enthorinal cả trong cơ thể

vagrave trong ống nghiệm hơn trong việc kiểm soaacutet Kết quả nagravey cho thấy

natildeo bị thương coacute thể tổng hợp caacutec chất đối khaacuteng thụ thể glycine

tại chỗ [ 51 ]

Coacute sự khaacutec biệt về số lượng giữa nội sinh

vagrave kynurenate ngoại sinh KYNA sản xuất de novo lagrave

hiệu quả hơn nhiều so với mục điacutech thương mại tổng hợp được KYNA

chống lại thấp bagraveo magiecirc gacircy ra tự phaacutet

hoạt động epileptiform [ 52 ]

Điều trị với nicotine trong 4 hoặc 6 ngagravey gacircy ra 20-40

giảm mức KYNA natildeo Điều trị cho 7 ngagravey

mức KYNA được phục hồi đến mức kiểm soaacutet tuy nhiecircn

vật được điều trị trong 10 ngagravey hiển thị phụ thuộc vagraveo liều vagrave

tăng đaacuteng kể trong KYNA trong vugraveng hippocampus vacircn

vagrave vỏ natildeo Những kết quả nagravey chỉ ra rằng nicotine coacute một bộ natildeo cụ thể hiệu ứng hai pha trecircn transamination của Kyn để

KYNA [53]

Hơn nữa KYNA trong nồng độ nanomolar coacute thể giảm

trigravenh độ ngoại bagraveo của dopamin trong thể vacircn chuột hagravenh động

trecircn caacutec thụ thể 7 - nach 1048577 Kết quả nagravey chỉ ra rằng thậm chiacute

tăng khiecircm tốn ở mức KYNA natildeo coacute thể goacutep phần

điều chế của truyền dopamine [ 54 ]

3 - HK vagrave Kyn hydroxylase

Một L- Kyn chuyển đổi kết quả trong một tuyến đường cao

mức độ 3 -HK Quaacute trigravenh nagravey được xuacutec taacutec bởi Kyn 3 -

hydroxylase 3 -HK lagrave một chất độc thần kinh nội sinh tiềm năng

coacute thể sản xuất caacutec gốc tự do độc hại vagrave gacircy oxy hoacutea

căng thẳng vagrave tế bagraveo chết lagravem phaacutet sinh một số tiacutenh năng của quaacute trigravenh apoptosis

Nồng độ của noacute trong natildeo động vật coacute vuacute trong

phạm vi nanomolar nhưng noacute đạt đến phạm vi micromolar dưới

tigravenh trạng bệnh lyacute Độc 3 -HK bị ức chế bởi nhiều

chất chống oxy hoacutea chỉ ra rằng việc sản xuất caacutec phản ứng

loagravei oxy (ROS) lagrave điều cần thiết cho độc tiacutenh Ngoagravei ra

Độc 3 -HK lagrave phụ thuộc vagraveo sự hấp thu di động của noacute thocircng qua

vận chuyển axit amin trung tiacutenh lớn vigrave ức chế

sự hấp thu của noacute ngăn chặn độc tiacutenh [ 55 ] Caacutec độc tế bagraveo của 3 HK

phần lớn lagrave do autoxidation của noacute trong đoacute sản xuất hydro

peroxide hydroxyl sản phẩm phản ứng quyết liệt vagrave khaacutec [ 56 ]

Hơn nữa 3 -HK potentiates Quin độc tiacutenh intrastriatal

phun đồng thời của caacutec thuốc nagravey với liều lượng thấp magrave một migravenh

chỉ gacircy ra tối thiểu hoặc khocircng thoaacutei hoacutea thần kinh kết quả trong một

mất tế bagraveo thần kinh đaacuteng kể [ 57 ]

Epigallocatechin 3-gallate một hợp chất quan trọng của magraveu xanh laacute cacircy

tragrave coacute thể lagravem giảm bớt tế bagraveo chết 3 HK gacircy ra bằng caacutech ức chế

Sản xuất ROS vagrave caacutec hoạt động caspase [ 58 ]

KYN3 -hydroxylase lagrave một NADPH phụ thuộc vagraveo flavin monooxygenase

magrave nằm ở magraveng ngoagravei của

ty thể Điều tra với taacutei tổ hợp Kyn 3 -

hydroxylase tiết lộ rằng pH tối ưu của noacute lagrave 75 việc sử dụng

NADPH lagrave hiệu quả hơn so với NADH vagrave noacute chứa

một phacircn tử khocircng liecircn kết hoacutea trị FAD ragraveng buộc mỗi enzyme

phacircn tử Nghiecircn cứu động học hơn nữa chứng minh rằng caacutec enzyme

hoạt động coacute thể bị ức chế bởi pyridoxal phosphate vagrave

rằng quaacute trigravenh oxy hoacutea NADPH xuacutec taacutec xảy ra ngay cả khi khocircng

của Kyn nếu 3 -HK đatilde coacute mặt [ 59 ]

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase coacute thể thay đổi định thư Kyoto về phiacutea một

mức tăng của KYNA vagrave do đoacute coacute thể lagravem giảm hoạt động của

dể xuacutec động khớp thần kinh Magrave cograven lagravem giảm tổn thương mocirc trong mocirc higravenh

caacutec đầu mối vagrave thoaacuteng thiếu maacuteu natildeo toagraven cầu khi

organotypic nền văn hoacutea laacutet vugraveng đồi thị tiếp xuacutec với oxy

vagrave tước đường đatilde được sử dụng noacute đatilde được tigravem thấy rằng mnitrobenzoyl -

alanine vagrave Ro 618048 (Higravenh ( 3 ) ) coacute hiệu quả cao

Caacutec chất ức chế enzyme tăng nồng độ KYNA

vagrave lagravem giảm mức độ thiếu maacuteu cục bộ sau caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

Caacutec chất ức chế đatilde được sử dụng trong những nồng độ

quaacute thấp để tương taacutec hiệu quả với một trong hai glycine - ragraveng buộc

trang web của NMDA hoặc 1048577 thụ 7 - nach Việc bổ sung 3 HK

hoặc Quin đến caacutec slice thiếu maacuteu cục bộ ngăn cản việc bảo vệ thần kinh

hoạt động của caacutec chất ức chế Những kết quả nagravey cho thấy rằng Kyn

Chất ức chế 3 -hydroxylase lagravem giảm mức độ của caacutec tế bagraveo thiếu maacuteu cục bộ

caacutei chết bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 - HK vagrave Quin

[ 60 ] [ 61 ]

Vả ( 3 ) Cấu truacutec hoacutea học của caacutec chất ức chế kynureninase mnitrobenzoyl -

alanine (A) vagrave Ro 618048 ( B )

Hagravenh động độc thần kinh của axit kainic coacute thể bị ức chế một phần

bằng thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA m - Nitrobenzoylalanine

cũng coacute thể bảo vệ chống lại kainate gacircy ra

thiệt hại bằng caacutech giảm nồng độ của caacutec độc thần kinh

Quin [62]

Hơn nữa những chất ức chế bảo vệ những con chuột bị nhiễm

sự phaacutet triển của triệu chứng thần kinh vagrave mở rộng của họ

tuổi thọ gấp 3 lần trong một mocirc higravenh động vật mắc bệnh sốt reacutet natildeo [ 63 ]

Một bisphenol một monomer của nhựa polycarbonate ức chế

hoạt động của enzyme nagravey vagrave lagravem giảm tỷ lệ TRP NAD

[ 64 ]

Trong một nghiecircn cứu gần đacircy chiacutenh quyền coacute hệ thống của Ro

618048 tăng mức độ K1YNA trong dialysates thu được

từ vỏ natildeo coacute đuocirci vagrave vugraveng hippocampus nhưng một yacute nghĩa

giảm mức độ glutamate chỉ ghi nhận ở caacutec

coacute đuocirci vagrave khocircng trong vỏ natildeo hay vugraveng đồi thị [ 65 ]

Tuy nhiecircn Urenjak vagrave Obrenovich thaacutech thức khaacutei niệm

magrave Kyn ức chế 3 -hydroxylase coacute thể bảo vệ thần kinh

như Ro 618048 tăng đaacuteng kể mức độ KYNA trong khi

tầm quan trọng của quaacute trigravenh khử cực NMDA gacircy ra trong thể vacircn

đatilde khocircng giảm [ 66 ]

ANA vagrave Kynureninase

Caacutech thứ ba coacute thể chuyển đổi Kyn caacutec chất chuyển hoacutea khaacutec

của Nghị định thư Kyoto được xuacutec taacutec bởi kynureninase sản phẩm

lagrave ANA ANA coacute thể chuyển đổi lecircn 5 - vagrave 3 -hydroxy- ANA

coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh sản xuất caacutec gốc tự do độc hại

tạo ra peroxy lipid vagrave stress oxy hoacutea 3 -

Hydroxy- ANA tiacutech tụ trong caacutec tế bagraveo bạch cầu đơn nhacircn coacute nguồn gốc từ

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

chloro -D- TRP một chất ức chế cạnh tranh hoặc 3 - ethoxy - betacarboline

một chất ức chế khocircng cạnh tranh dẫn đến một dosedependent

giảm hoạt động của enzyme coacute tương quan trực tiếp

với mức độ NAD trong tế bagraveo giảm magrave

gacircy ra giảm sức sống của tế bagraveo vagrave chức năng thần kinh trung ương [ 27 ]

IDO được kiacutech hoạt trong thời kỳ mang thai quaacute đoacute lagrave cần thiết để

đạt được dung nạp miễn dịch chống lại caacutec bagraveo thai vagrave khocircng biến chứng

mang thai [ 2428-30 ] Hơn nữa một người họ hagraveng nacircng cao

mức độ huyết tương TRP vagrave giảm hoạt động IDO nhau thai

được tigravem thấy trong tiền sản giật coacute thể gacircy dysregulation

của phản ứng viecircm [ 31 ]

Sau khi quaacute trigravenh oxy hoacutea của TRP bởi IDO hoặc TDO một khocircng ổn định

đại lyacute formyl - Kyn phaacutet triển vagrave nhanh choacuteng được chuyển thagravenh

L- Kyn bởi formamidase Một hoạt động thấp Kyn formamidase

dẫn đến những bất thường phaacutet triển được đaacutenh dấu noacute chiacutenh

cấu truacutec vagrave mocirc higravenh hoacutea dựa trecircn dự đoaacuten của đại học của migravenh

cấu truacutec đatilde được nghiecircn cứu trong một nghiecircn cứu gần đacircy [ 32 ]

L- Kyn lagrave hợp chất trung tacircm của KP Một số enzyme

sử dụng noacute như một chất nền KAT magrave kết quả trong một cao

mức độ KYNA Kyn 3 -hydroxylase magrave kết quả trong

3 -HK vagrave kynureninase magrave lagrave chịu traacutech nhiệm về sản xuất

của ANA

L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo với sự trợ giuacutep của caacutec lớn

hatildeng axit amin trung tiacutenh [ 4 ]

Noacute tạo ra thay đổi hagravenh vi nhẹ ở chuột [ 19 ] nhưng

kết quả trong giảm đaacuteng kể khơi dậy phản ứng vugraveng đồi thị

khi dugraveng cugraveng với probenecid

( Vấn ) một chất ức chế được biết đến của vận chuyển caacutec axit hữu cơ

Điều trị nagravey hoagraven toagraven tỉnh taacuteo vagrave bảo vệ urethanenarcotized

động vật khỏi pentylenetetrazole (PTZ ) - gacircy ra

chứng động kinh [ 3334 ]

KYNA vagrave Kats

KYNA hiện diện ở nồng độ thấp trong nanomolar

natildeo động vật coacute vuacute [17] Ở nồng độ cao hơn noacute coacute thể ức chế

sự dẫn truyền thần kinh glutamate bằng caacutech gắn caacutec strychnine -

khocircng nhạy cảm trang web glycine - ragraveng buộc của caacutec thụ thể NMDA

( IC50 ~ 8 1048577 M ) [ 9 ] vagrave coacute thể khocircng cạnh tranh ngăn chặn dẫn truyền thần kinh cholinergic bằng caacutech gắn caacutec thụ 7 - nach 1048577

( IC50 ~ 7 1048577 M ) [ 10 ] Ở nồng độ cao hơn nhiều lagrave KYNA

một chất đối khaacuteng phổ rộng của caacutec thụ thể kiacutech thiacutech amino acid

noacute coacute thể điều chỉnh vagrave ngăn chặn những overexcitation của

caacutec thụ thể vagrave bảo vệ chống lại thiệt hại tế bagraveo thần kinh

KYNA được tạo ra trực tiếp từ L- Kyn bởi KAT nagravey

transamination khocircng thể đảo ngược lagrave một trong những sideroutes quan trọng nhất

của TRP chuyển hoacutea NAD vigrave producion

của một taacutec nhacircn bảo vệ thần kinh nội sinh

Trong natildeo động vật coacute vuacute hai Kats khaacutec nhau tồn tại KAT

Tocirci vagrave KAT II PH tối ưu của KAT Tocirci lagrave trong phạm vi

900-1000 vagrave noacute thiacutech pyruvate như một chất nền enzyme nagravey

giống hệt với glutamine transaminase K [ 35 ] Noacute coacute thể được

ức chế bởi glutamine [ 5 ] cystein vagrave indo -3- pyruvate [ 36 ]

Sau khi caacutec quản trị cơ thể của natri azit một chất ức chế

của cytochrome oxidase magrave do đoacute gacircy ra một năng lượng

suy giảm vagrave thoaacutei hoacutea thần kinh giảm rotilde rệt thần kinh đệm

KAT tocirci immunoreactivity được tigravem thấy trong thể vacircn đồi hải matilde

nếp cuộn răng cưa vagrave vỏ thaacutei dương Đồng thời

KAT tocirci những biểu hiện trong tế bagraveo thần kinh magrave khocircng immunoreactive

trước đacircy [ 37 ] Cấu truacutec tinh thể của con người

KAT tocirci đatilde được điều tra bởi Rossi vagrave đồng nghiệp

[ 38 ]

Trong hầu hết caacutec vugraveng của natildeo vagrave trong mocirc natildeo bị tổn thương KYNA

kết quả chủ yếu từ hoạt động KAT II Enzyme nagravey

lagrave đồng nhất với L- 1048577 - aminoadipate transaminase coacute một trung tiacutenh

pH tối ưu khocircng ưu tiecircn cho pyruvate vagrave noacute lagrave khocircng nhạy cảm

để ức chế glutamine [ 5 ] KAT II chủ yếu lagrave nhận

Kyn như một đế [ 39 ] L- Cysteine sulfinate một nội sinh

acid amin chứa lưu huỳnh ức chế hoạt động

của KAT II vagrave giảm sản xuất KYNA trong natildeo chuột

Noacute coacute tiềm năng cao hơn so với bất kỳ được biết đến ức chế KAT II khaacutec

[ 40 ] DL- Homocysteine ức chế sự hoạt động của cả hai KYNA

enzyme sinh tổng hợp trong khi S - adenosylhomocysteine

giảm chỉ hoạt động của KAT II Khocircng những thụ thể NMDA

nhacircn vật phản diện CGS 19755 glycine cũng khocircng ảnh hưởng đến

thay đổi gacircy ra trong KYNA tổng hợp trong ống nghiệm bởi những cysteine

caacutec dẫn xuất [ 41 ] Một số phối tử của glutamate Metabotropic

caacutec thụ thể coacute thể lagravem giảm tổng hợp KYNA bởi nội bagraveo

ức chế của KAT II [ 42 ] 3 Nitropropionic axit một ti thể

chất độc ức chế sự hoạt động của cả hai enzyme

qua đoacute lagravem giảm mức độ KYNA Tuy nhiecircn 3 - nitropropionic

tiếp xuacutec với axit dẫn đến rối loạn chức năng của ty lạp thể

vigrave hagravenh động của migravenh như một chất ức chế khocircng thể đảo ngược của ty lạp thể

succinate dehydrogenase khocircng nhiều như caacutec chất ức chế

Kats [ 43 ] Theo đoacute noacute coacute thể goacutep phần vagraveo việc bệnh lyacute

quaacute trigravenh của một số rối loạn thần kinh phacircn tiacutech enzyme

tiết lộ rằng MPP + một chất độc ty lạp thể ức chế

chỉ hoạt động KAT II [ 4445 ]

Carbamazepine một loại thuốc anticonvulsive coacute thể nacircng cao

KYNA tổng hợp trong chuột laacutet vỏ natildeo vagrave cũng coacute thể tăng

sự kiacutech hoạt của KAT I Coacute thể lagrave thuốc chống co giật khaacutec

loại thuốc nagravey cũng coacute thể hoạt động thocircng qua sản xuất KYNA

KAT chuột II thiếu ( mKAT -2 ( - - ) trong đoacute coacute

khocircng phaacutet hiện KAT II mRNA hoặc protein trưng bagravey một giảm

hoạt động KAT natildeo vagrave mức độ KYNA trong thaacuteng đầu tiecircn

nhưng sau đoacute những trở lại mức bigravenh thường những

những con chuột bắt đầu biểu hiện hiếu động thaacutei quaacute vagrave bất thường động cơ

phối hợp ở 2 tuần tuổi nhưng sau 1 thaacuteng tuổi

họ khocircng thể phacircn biệt loại hoang datilde Điều nagravey cho thấy

thay đổi đền bugrave của một đồng vị magrave coacute thể

bigravenh thường hoacutea mức độ KYNA trong natildeo [ 46 ] 1048577 hoạt động 7 - nAChR

gacircy ra bởi caacutec ứng dụng ngoại sinh của taacutec dụng ngắn lagrave

Cao hơn 65 trong mKAT -2 ( - - ) so với những con chuột hoang dại ở tuổi

21 ngagravey sau khi sinh Caacutec nghiecircn cứu chỉ ra rằng đacircy khocircng phải lagrave do

với sự tăng cường của số thụ thể Hơn nữa

hoạt động thụ thể nội sinh tăng trong vugraveng hippocampus

magrave coacute thể được chống lại bởi phơi nhiễm cấp tiacutenh đến

KYNA [ 47 ]

KYNA coacute tiacutenh chất giảm đau Gần đacircy noacute đatilde được tigravem thấy

rằng khocircng steroid chống viecircm thuốc diclofenac tăng

mức KYNA trong natildeo vagrave cyclooxygenase magrave

coacute thể điều chỉnh mức độ KYNA natildeo chất ức chế

caacutec cyclooxygenase -1 đồng vị tạo ra sự tăng cường trong

tập trung KYNA natildeo trong khi cyclooxygenase-2 chọn lọc

chất ức chế lagravem giảm mức độ KYNA natildeo [ 48 ]

Tế bagraveo higravenh sao được biết đến lagrave một nguồn gốc của KYNA trong cả hai

caacutec động vật gặm nhấm vagrave bộ natildeo con người Sản xuất KYNA lagrave

lập thể vagrave cao hơn với sự gia tăng hagravem lượng L- Kyn

Trong một thiacute nghiệm tương tự tế bagraveo higravenh sao cũng được sản xuất

vagrave giải phoacuteng 7 -chloro - KYNA ( 7 - Cl - KYNA higravenh (2) ) một mạnh

cụ thể glycine trang web của nhacircn vật phản diện từ 4-chloro - Kyn ( 4 -

Cl- Kyn ) Tổng hợp KYNA lagrave liều Duyecircn giảm

L- leucine hoặc L-phenylalanin magrave cạnh tranh với L- Kyn

cho sự hấp thu tế bagraveo [ 49 ]

Vả (2) Cấu truacutec hoacutea học của 7 - Cl - KYNA

4 - Cl - Kyn dễ dagraveng xacircm nhập vagraveo natildeo vagrave được chuyển thagravenh

7 - Cl - KYNA magrave lagrave một chất bảo vệ lagravem mếch lograveng caacutec

Thụ thể NMDA Lặp đi lặp lại hagravenh 4 Cl - Kyn ngăn chặn

co giật kainit gacircy ra vagrave tổn thương trong Piriform

vỏ natildeo vagrave vugraveng CA1 của vugraveng hippocampus nhưng khocircng bảo vệ

caacutec neuron trong hylus vagrave trong lớp III của enthorinal

vỏ natildeo Caacutec ứng dụng in vitro của 7 - Cl - KYNA đến vugraveng đồi thị

vagrave laacutet vỏ natildeo enthorinal ưu tiecircn khối

co giật magiecirc gacircy ra thấp [ 50 ] Trong động kinh gacircy ra

bởi pilocarpine một mocirci trường xung quanh mức KYNA ngoại bagraveo cao hơn

vagrave tăng cường de novo higravenh 7 - Cl - KYNA đatilde được tigravem thấy

trong vugraveng hippocampus vagrave trong vỏ natildeo enthorinal cả trong cơ thể

vagrave trong ống nghiệm hơn trong việc kiểm soaacutet Kết quả nagravey cho thấy

natildeo bị thương coacute thể tổng hợp caacutec chất đối khaacuteng thụ thể glycine

tại chỗ [ 51 ]

Coacute sự khaacutec biệt về số lượng giữa nội sinh

vagrave kynurenate ngoại sinh KYNA sản xuất de novo lagrave

hiệu quả hơn nhiều so với mục điacutech thương mại tổng hợp được KYNA

chống lại thấp bagraveo magiecirc gacircy ra tự phaacutet

hoạt động epileptiform [ 52 ]

Điều trị với nicotine trong 4 hoặc 6 ngagravey gacircy ra 20-40

giảm mức KYNA natildeo Điều trị cho 7 ngagravey

mức KYNA được phục hồi đến mức kiểm soaacutet tuy nhiecircn

vật được điều trị trong 10 ngagravey hiển thị phụ thuộc vagraveo liều vagrave

tăng đaacuteng kể trong KYNA trong vugraveng hippocampus vacircn

vagrave vỏ natildeo Những kết quả nagravey chỉ ra rằng nicotine coacute một bộ natildeo cụ thể hiệu ứng hai pha trecircn transamination của Kyn để

KYNA [53]

Hơn nữa KYNA trong nồng độ nanomolar coacute thể giảm

trigravenh độ ngoại bagraveo của dopamin trong thể vacircn chuột hagravenh động

trecircn caacutec thụ thể 7 - nach 1048577 Kết quả nagravey chỉ ra rằng thậm chiacute

tăng khiecircm tốn ở mức KYNA natildeo coacute thể goacutep phần

điều chế của truyền dopamine [ 54 ]

3 - HK vagrave Kyn hydroxylase

Một L- Kyn chuyển đổi kết quả trong một tuyến đường cao

mức độ 3 -HK Quaacute trigravenh nagravey được xuacutec taacutec bởi Kyn 3 -

hydroxylase 3 -HK lagrave một chất độc thần kinh nội sinh tiềm năng

coacute thể sản xuất caacutec gốc tự do độc hại vagrave gacircy oxy hoacutea

căng thẳng vagrave tế bagraveo chết lagravem phaacutet sinh một số tiacutenh năng của quaacute trigravenh apoptosis

Nồng độ của noacute trong natildeo động vật coacute vuacute trong

phạm vi nanomolar nhưng noacute đạt đến phạm vi micromolar dưới

tigravenh trạng bệnh lyacute Độc 3 -HK bị ức chế bởi nhiều

chất chống oxy hoacutea chỉ ra rằng việc sản xuất caacutec phản ứng

loagravei oxy (ROS) lagrave điều cần thiết cho độc tiacutenh Ngoagravei ra

Độc 3 -HK lagrave phụ thuộc vagraveo sự hấp thu di động của noacute thocircng qua

vận chuyển axit amin trung tiacutenh lớn vigrave ức chế

sự hấp thu của noacute ngăn chặn độc tiacutenh [ 55 ] Caacutec độc tế bagraveo của 3 HK

phần lớn lagrave do autoxidation của noacute trong đoacute sản xuất hydro

peroxide hydroxyl sản phẩm phản ứng quyết liệt vagrave khaacutec [ 56 ]

Hơn nữa 3 -HK potentiates Quin độc tiacutenh intrastriatal

phun đồng thời của caacutec thuốc nagravey với liều lượng thấp magrave một migravenh

chỉ gacircy ra tối thiểu hoặc khocircng thoaacutei hoacutea thần kinh kết quả trong một

mất tế bagraveo thần kinh đaacuteng kể [ 57 ]

Epigallocatechin 3-gallate một hợp chất quan trọng của magraveu xanh laacute cacircy

tragrave coacute thể lagravem giảm bớt tế bagraveo chết 3 HK gacircy ra bằng caacutech ức chế

Sản xuất ROS vagrave caacutec hoạt động caspase [ 58 ]

KYN3 -hydroxylase lagrave một NADPH phụ thuộc vagraveo flavin monooxygenase

magrave nằm ở magraveng ngoagravei của

ty thể Điều tra với taacutei tổ hợp Kyn 3 -

hydroxylase tiết lộ rằng pH tối ưu của noacute lagrave 75 việc sử dụng

NADPH lagrave hiệu quả hơn so với NADH vagrave noacute chứa

một phacircn tử khocircng liecircn kết hoacutea trị FAD ragraveng buộc mỗi enzyme

phacircn tử Nghiecircn cứu động học hơn nữa chứng minh rằng caacutec enzyme

hoạt động coacute thể bị ức chế bởi pyridoxal phosphate vagrave

rằng quaacute trigravenh oxy hoacutea NADPH xuacutec taacutec xảy ra ngay cả khi khocircng

của Kyn nếu 3 -HK đatilde coacute mặt [ 59 ]

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase coacute thể thay đổi định thư Kyoto về phiacutea một

mức tăng của KYNA vagrave do đoacute coacute thể lagravem giảm hoạt động của

dể xuacutec động khớp thần kinh Magrave cograven lagravem giảm tổn thương mocirc trong mocirc higravenh

caacutec đầu mối vagrave thoaacuteng thiếu maacuteu natildeo toagraven cầu khi

organotypic nền văn hoacutea laacutet vugraveng đồi thị tiếp xuacutec với oxy

vagrave tước đường đatilde được sử dụng noacute đatilde được tigravem thấy rằng mnitrobenzoyl -

alanine vagrave Ro 618048 (Higravenh ( 3 ) ) coacute hiệu quả cao

Caacutec chất ức chế enzyme tăng nồng độ KYNA

vagrave lagravem giảm mức độ thiếu maacuteu cục bộ sau caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

Caacutec chất ức chế đatilde được sử dụng trong những nồng độ

quaacute thấp để tương taacutec hiệu quả với một trong hai glycine - ragraveng buộc

trang web của NMDA hoặc 1048577 thụ 7 - nach Việc bổ sung 3 HK

hoặc Quin đến caacutec slice thiếu maacuteu cục bộ ngăn cản việc bảo vệ thần kinh

hoạt động của caacutec chất ức chế Những kết quả nagravey cho thấy rằng Kyn

Chất ức chế 3 -hydroxylase lagravem giảm mức độ của caacutec tế bagraveo thiếu maacuteu cục bộ

caacutei chết bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 - HK vagrave Quin

[ 60 ] [ 61 ]

Vả ( 3 ) Cấu truacutec hoacutea học của caacutec chất ức chế kynureninase mnitrobenzoyl -

alanine (A) vagrave Ro 618048 ( B )

Hagravenh động độc thần kinh của axit kainic coacute thể bị ức chế một phần

bằng thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA m - Nitrobenzoylalanine

cũng coacute thể bảo vệ chống lại kainate gacircy ra

thiệt hại bằng caacutech giảm nồng độ của caacutec độc thần kinh

Quin [62]

Hơn nữa những chất ức chế bảo vệ những con chuột bị nhiễm

sự phaacutet triển của triệu chứng thần kinh vagrave mở rộng của họ

tuổi thọ gấp 3 lần trong một mocirc higravenh động vật mắc bệnh sốt reacutet natildeo [ 63 ]

Một bisphenol một monomer của nhựa polycarbonate ức chế

hoạt động của enzyme nagravey vagrave lagravem giảm tỷ lệ TRP NAD

[ 64 ]

Trong một nghiecircn cứu gần đacircy chiacutenh quyền coacute hệ thống của Ro

618048 tăng mức độ K1YNA trong dialysates thu được

từ vỏ natildeo coacute đuocirci vagrave vugraveng hippocampus nhưng một yacute nghĩa

giảm mức độ glutamate chỉ ghi nhận ở caacutec

coacute đuocirci vagrave khocircng trong vỏ natildeo hay vugraveng đồi thị [ 65 ]

Tuy nhiecircn Urenjak vagrave Obrenovich thaacutech thức khaacutei niệm

magrave Kyn ức chế 3 -hydroxylase coacute thể bảo vệ thần kinh

như Ro 618048 tăng đaacuteng kể mức độ KYNA trong khi

tầm quan trọng của quaacute trigravenh khử cực NMDA gacircy ra trong thể vacircn

đatilde khocircng giảm [ 66 ]

ANA vagrave Kynureninase

Caacutech thứ ba coacute thể chuyển đổi Kyn caacutec chất chuyển hoacutea khaacutec

của Nghị định thư Kyoto được xuacutec taacutec bởi kynureninase sản phẩm

lagrave ANA ANA coacute thể chuyển đổi lecircn 5 - vagrave 3 -hydroxy- ANA

coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh sản xuất caacutec gốc tự do độc hại

tạo ra peroxy lipid vagrave stress oxy hoacutea 3 -

Hydroxy- ANA tiacutech tụ trong caacutec tế bagraveo bạch cầu đơn nhacircn coacute nguồn gốc từ

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

khi dugraveng cugraveng với probenecid

( Vấn ) một chất ức chế được biết đến của vận chuyển caacutec axit hữu cơ

Điều trị nagravey hoagraven toagraven tỉnh taacuteo vagrave bảo vệ urethanenarcotized

động vật khỏi pentylenetetrazole (PTZ ) - gacircy ra

chứng động kinh [ 3334 ]

KYNA vagrave Kats

KYNA hiện diện ở nồng độ thấp trong nanomolar

natildeo động vật coacute vuacute [17] Ở nồng độ cao hơn noacute coacute thể ức chế

sự dẫn truyền thần kinh glutamate bằng caacutech gắn caacutec strychnine -

khocircng nhạy cảm trang web glycine - ragraveng buộc của caacutec thụ thể NMDA

( IC50 ~ 8 1048577 M ) [ 9 ] vagrave coacute thể khocircng cạnh tranh ngăn chặn dẫn truyền thần kinh cholinergic bằng caacutech gắn caacutec thụ 7 - nach 1048577

( IC50 ~ 7 1048577 M ) [ 10 ] Ở nồng độ cao hơn nhiều lagrave KYNA

một chất đối khaacuteng phổ rộng của caacutec thụ thể kiacutech thiacutech amino acid

noacute coacute thể điều chỉnh vagrave ngăn chặn những overexcitation của

caacutec thụ thể vagrave bảo vệ chống lại thiệt hại tế bagraveo thần kinh

KYNA được tạo ra trực tiếp từ L- Kyn bởi KAT nagravey

transamination khocircng thể đảo ngược lagrave một trong những sideroutes quan trọng nhất

của TRP chuyển hoacutea NAD vigrave producion

của một taacutec nhacircn bảo vệ thần kinh nội sinh

Trong natildeo động vật coacute vuacute hai Kats khaacutec nhau tồn tại KAT

Tocirci vagrave KAT II PH tối ưu của KAT Tocirci lagrave trong phạm vi

900-1000 vagrave noacute thiacutech pyruvate như một chất nền enzyme nagravey

giống hệt với glutamine transaminase K [ 35 ] Noacute coacute thể được

ức chế bởi glutamine [ 5 ] cystein vagrave indo -3- pyruvate [ 36 ]

Sau khi caacutec quản trị cơ thể của natri azit một chất ức chế

của cytochrome oxidase magrave do đoacute gacircy ra một năng lượng

suy giảm vagrave thoaacutei hoacutea thần kinh giảm rotilde rệt thần kinh đệm

KAT tocirci immunoreactivity được tigravem thấy trong thể vacircn đồi hải matilde

nếp cuộn răng cưa vagrave vỏ thaacutei dương Đồng thời

KAT tocirci những biểu hiện trong tế bagraveo thần kinh magrave khocircng immunoreactive

trước đacircy [ 37 ] Cấu truacutec tinh thể của con người

KAT tocirci đatilde được điều tra bởi Rossi vagrave đồng nghiệp

[ 38 ]

Trong hầu hết caacutec vugraveng của natildeo vagrave trong mocirc natildeo bị tổn thương KYNA

kết quả chủ yếu từ hoạt động KAT II Enzyme nagravey

lagrave đồng nhất với L- 1048577 - aminoadipate transaminase coacute một trung tiacutenh

pH tối ưu khocircng ưu tiecircn cho pyruvate vagrave noacute lagrave khocircng nhạy cảm

để ức chế glutamine [ 5 ] KAT II chủ yếu lagrave nhận

Kyn như một đế [ 39 ] L- Cysteine sulfinate một nội sinh

acid amin chứa lưu huỳnh ức chế hoạt động

của KAT II vagrave giảm sản xuất KYNA trong natildeo chuột

Noacute coacute tiềm năng cao hơn so với bất kỳ được biết đến ức chế KAT II khaacutec

[ 40 ] DL- Homocysteine ức chế sự hoạt động của cả hai KYNA

enzyme sinh tổng hợp trong khi S - adenosylhomocysteine

giảm chỉ hoạt động của KAT II Khocircng những thụ thể NMDA

nhacircn vật phản diện CGS 19755 glycine cũng khocircng ảnh hưởng đến

thay đổi gacircy ra trong KYNA tổng hợp trong ống nghiệm bởi những cysteine

caacutec dẫn xuất [ 41 ] Một số phối tử của glutamate Metabotropic

caacutec thụ thể coacute thể lagravem giảm tổng hợp KYNA bởi nội bagraveo

ức chế của KAT II [ 42 ] 3 Nitropropionic axit một ti thể

chất độc ức chế sự hoạt động của cả hai enzyme

qua đoacute lagravem giảm mức độ KYNA Tuy nhiecircn 3 - nitropropionic

tiếp xuacutec với axit dẫn đến rối loạn chức năng của ty lạp thể

vigrave hagravenh động của migravenh như một chất ức chế khocircng thể đảo ngược của ty lạp thể

succinate dehydrogenase khocircng nhiều như caacutec chất ức chế

Kats [ 43 ] Theo đoacute noacute coacute thể goacutep phần vagraveo việc bệnh lyacute

quaacute trigravenh của một số rối loạn thần kinh phacircn tiacutech enzyme

tiết lộ rằng MPP + một chất độc ty lạp thể ức chế

chỉ hoạt động KAT II [ 4445 ]

Carbamazepine một loại thuốc anticonvulsive coacute thể nacircng cao

KYNA tổng hợp trong chuột laacutet vỏ natildeo vagrave cũng coacute thể tăng

sự kiacutech hoạt của KAT I Coacute thể lagrave thuốc chống co giật khaacutec

loại thuốc nagravey cũng coacute thể hoạt động thocircng qua sản xuất KYNA

KAT chuột II thiếu ( mKAT -2 ( - - ) trong đoacute coacute

khocircng phaacutet hiện KAT II mRNA hoặc protein trưng bagravey một giảm

hoạt động KAT natildeo vagrave mức độ KYNA trong thaacuteng đầu tiecircn

nhưng sau đoacute những trở lại mức bigravenh thường những

những con chuột bắt đầu biểu hiện hiếu động thaacutei quaacute vagrave bất thường động cơ

phối hợp ở 2 tuần tuổi nhưng sau 1 thaacuteng tuổi

họ khocircng thể phacircn biệt loại hoang datilde Điều nagravey cho thấy

thay đổi đền bugrave của một đồng vị magrave coacute thể

bigravenh thường hoacutea mức độ KYNA trong natildeo [ 46 ] 1048577 hoạt động 7 - nAChR

gacircy ra bởi caacutec ứng dụng ngoại sinh của taacutec dụng ngắn lagrave

Cao hơn 65 trong mKAT -2 ( - - ) so với những con chuột hoang dại ở tuổi

21 ngagravey sau khi sinh Caacutec nghiecircn cứu chỉ ra rằng đacircy khocircng phải lagrave do

với sự tăng cường của số thụ thể Hơn nữa

hoạt động thụ thể nội sinh tăng trong vugraveng hippocampus

magrave coacute thể được chống lại bởi phơi nhiễm cấp tiacutenh đến

KYNA [ 47 ]

KYNA coacute tiacutenh chất giảm đau Gần đacircy noacute đatilde được tigravem thấy

rằng khocircng steroid chống viecircm thuốc diclofenac tăng

mức KYNA trong natildeo vagrave cyclooxygenase magrave

coacute thể điều chỉnh mức độ KYNA natildeo chất ức chế

caacutec cyclooxygenase -1 đồng vị tạo ra sự tăng cường trong

tập trung KYNA natildeo trong khi cyclooxygenase-2 chọn lọc

chất ức chế lagravem giảm mức độ KYNA natildeo [ 48 ]

Tế bagraveo higravenh sao được biết đến lagrave một nguồn gốc của KYNA trong cả hai

caacutec động vật gặm nhấm vagrave bộ natildeo con người Sản xuất KYNA lagrave

lập thể vagrave cao hơn với sự gia tăng hagravem lượng L- Kyn

Trong một thiacute nghiệm tương tự tế bagraveo higravenh sao cũng được sản xuất

vagrave giải phoacuteng 7 -chloro - KYNA ( 7 - Cl - KYNA higravenh (2) ) một mạnh

cụ thể glycine trang web của nhacircn vật phản diện từ 4-chloro - Kyn ( 4 -

Cl- Kyn ) Tổng hợp KYNA lagrave liều Duyecircn giảm

L- leucine hoặc L-phenylalanin magrave cạnh tranh với L- Kyn

cho sự hấp thu tế bagraveo [ 49 ]

Vả (2) Cấu truacutec hoacutea học của 7 - Cl - KYNA

4 - Cl - Kyn dễ dagraveng xacircm nhập vagraveo natildeo vagrave được chuyển thagravenh

7 - Cl - KYNA magrave lagrave một chất bảo vệ lagravem mếch lograveng caacutec

Thụ thể NMDA Lặp đi lặp lại hagravenh 4 Cl - Kyn ngăn chặn

co giật kainit gacircy ra vagrave tổn thương trong Piriform

vỏ natildeo vagrave vugraveng CA1 của vugraveng hippocampus nhưng khocircng bảo vệ

caacutec neuron trong hylus vagrave trong lớp III của enthorinal

vỏ natildeo Caacutec ứng dụng in vitro của 7 - Cl - KYNA đến vugraveng đồi thị

vagrave laacutet vỏ natildeo enthorinal ưu tiecircn khối

co giật magiecirc gacircy ra thấp [ 50 ] Trong động kinh gacircy ra

bởi pilocarpine một mocirci trường xung quanh mức KYNA ngoại bagraveo cao hơn

vagrave tăng cường de novo higravenh 7 - Cl - KYNA đatilde được tigravem thấy

trong vugraveng hippocampus vagrave trong vỏ natildeo enthorinal cả trong cơ thể

vagrave trong ống nghiệm hơn trong việc kiểm soaacutet Kết quả nagravey cho thấy

natildeo bị thương coacute thể tổng hợp caacutec chất đối khaacuteng thụ thể glycine

tại chỗ [ 51 ]

Coacute sự khaacutec biệt về số lượng giữa nội sinh

vagrave kynurenate ngoại sinh KYNA sản xuất de novo lagrave

hiệu quả hơn nhiều so với mục điacutech thương mại tổng hợp được KYNA

chống lại thấp bagraveo magiecirc gacircy ra tự phaacutet

hoạt động epileptiform [ 52 ]

Điều trị với nicotine trong 4 hoặc 6 ngagravey gacircy ra 20-40

giảm mức KYNA natildeo Điều trị cho 7 ngagravey

mức KYNA được phục hồi đến mức kiểm soaacutet tuy nhiecircn

vật được điều trị trong 10 ngagravey hiển thị phụ thuộc vagraveo liều vagrave

tăng đaacuteng kể trong KYNA trong vugraveng hippocampus vacircn

vagrave vỏ natildeo Những kết quả nagravey chỉ ra rằng nicotine coacute một bộ natildeo cụ thể hiệu ứng hai pha trecircn transamination của Kyn để

KYNA [53]

Hơn nữa KYNA trong nồng độ nanomolar coacute thể giảm

trigravenh độ ngoại bagraveo của dopamin trong thể vacircn chuột hagravenh động

trecircn caacutec thụ thể 7 - nach 1048577 Kết quả nagravey chỉ ra rằng thậm chiacute

tăng khiecircm tốn ở mức KYNA natildeo coacute thể goacutep phần

điều chế của truyền dopamine [ 54 ]

3 - HK vagrave Kyn hydroxylase

Một L- Kyn chuyển đổi kết quả trong một tuyến đường cao

mức độ 3 -HK Quaacute trigravenh nagravey được xuacutec taacutec bởi Kyn 3 -

hydroxylase 3 -HK lagrave một chất độc thần kinh nội sinh tiềm năng

coacute thể sản xuất caacutec gốc tự do độc hại vagrave gacircy oxy hoacutea

căng thẳng vagrave tế bagraveo chết lagravem phaacutet sinh một số tiacutenh năng của quaacute trigravenh apoptosis

Nồng độ của noacute trong natildeo động vật coacute vuacute trong

phạm vi nanomolar nhưng noacute đạt đến phạm vi micromolar dưới

tigravenh trạng bệnh lyacute Độc 3 -HK bị ức chế bởi nhiều

chất chống oxy hoacutea chỉ ra rằng việc sản xuất caacutec phản ứng

loagravei oxy (ROS) lagrave điều cần thiết cho độc tiacutenh Ngoagravei ra

Độc 3 -HK lagrave phụ thuộc vagraveo sự hấp thu di động của noacute thocircng qua

vận chuyển axit amin trung tiacutenh lớn vigrave ức chế

sự hấp thu của noacute ngăn chặn độc tiacutenh [ 55 ] Caacutec độc tế bagraveo của 3 HK

phần lớn lagrave do autoxidation của noacute trong đoacute sản xuất hydro

peroxide hydroxyl sản phẩm phản ứng quyết liệt vagrave khaacutec [ 56 ]

Hơn nữa 3 -HK potentiates Quin độc tiacutenh intrastriatal

phun đồng thời của caacutec thuốc nagravey với liều lượng thấp magrave một migravenh

chỉ gacircy ra tối thiểu hoặc khocircng thoaacutei hoacutea thần kinh kết quả trong một

mất tế bagraveo thần kinh đaacuteng kể [ 57 ]

Epigallocatechin 3-gallate một hợp chất quan trọng của magraveu xanh laacute cacircy

tragrave coacute thể lagravem giảm bớt tế bagraveo chết 3 HK gacircy ra bằng caacutech ức chế

Sản xuất ROS vagrave caacutec hoạt động caspase [ 58 ]

KYN3 -hydroxylase lagrave một NADPH phụ thuộc vagraveo flavin monooxygenase

magrave nằm ở magraveng ngoagravei của

ty thể Điều tra với taacutei tổ hợp Kyn 3 -

hydroxylase tiết lộ rằng pH tối ưu của noacute lagrave 75 việc sử dụng

NADPH lagrave hiệu quả hơn so với NADH vagrave noacute chứa

một phacircn tử khocircng liecircn kết hoacutea trị FAD ragraveng buộc mỗi enzyme

phacircn tử Nghiecircn cứu động học hơn nữa chứng minh rằng caacutec enzyme

hoạt động coacute thể bị ức chế bởi pyridoxal phosphate vagrave

rằng quaacute trigravenh oxy hoacutea NADPH xuacutec taacutec xảy ra ngay cả khi khocircng

của Kyn nếu 3 -HK đatilde coacute mặt [ 59 ]

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase coacute thể thay đổi định thư Kyoto về phiacutea một

mức tăng của KYNA vagrave do đoacute coacute thể lagravem giảm hoạt động của

dể xuacutec động khớp thần kinh Magrave cograven lagravem giảm tổn thương mocirc trong mocirc higravenh

caacutec đầu mối vagrave thoaacuteng thiếu maacuteu natildeo toagraven cầu khi

organotypic nền văn hoacutea laacutet vugraveng đồi thị tiếp xuacutec với oxy

vagrave tước đường đatilde được sử dụng noacute đatilde được tigravem thấy rằng mnitrobenzoyl -

alanine vagrave Ro 618048 (Higravenh ( 3 ) ) coacute hiệu quả cao

Caacutec chất ức chế enzyme tăng nồng độ KYNA

vagrave lagravem giảm mức độ thiếu maacuteu cục bộ sau caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

Caacutec chất ức chế đatilde được sử dụng trong những nồng độ

quaacute thấp để tương taacutec hiệu quả với một trong hai glycine - ragraveng buộc

trang web của NMDA hoặc 1048577 thụ 7 - nach Việc bổ sung 3 HK

hoặc Quin đến caacutec slice thiếu maacuteu cục bộ ngăn cản việc bảo vệ thần kinh

hoạt động của caacutec chất ức chế Những kết quả nagravey cho thấy rằng Kyn

Chất ức chế 3 -hydroxylase lagravem giảm mức độ của caacutec tế bagraveo thiếu maacuteu cục bộ

caacutei chết bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 - HK vagrave Quin

[ 60 ] [ 61 ]

Vả ( 3 ) Cấu truacutec hoacutea học của caacutec chất ức chế kynureninase mnitrobenzoyl -

alanine (A) vagrave Ro 618048 ( B )

Hagravenh động độc thần kinh của axit kainic coacute thể bị ức chế một phần

bằng thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA m - Nitrobenzoylalanine

cũng coacute thể bảo vệ chống lại kainate gacircy ra

thiệt hại bằng caacutech giảm nồng độ của caacutec độc thần kinh

Quin [62]

Hơn nữa những chất ức chế bảo vệ những con chuột bị nhiễm

sự phaacutet triển của triệu chứng thần kinh vagrave mở rộng của họ

tuổi thọ gấp 3 lần trong một mocirc higravenh động vật mắc bệnh sốt reacutet natildeo [ 63 ]

Một bisphenol một monomer của nhựa polycarbonate ức chế

hoạt động của enzyme nagravey vagrave lagravem giảm tỷ lệ TRP NAD

[ 64 ]

Trong một nghiecircn cứu gần đacircy chiacutenh quyền coacute hệ thống của Ro

618048 tăng mức độ K1YNA trong dialysates thu được

từ vỏ natildeo coacute đuocirci vagrave vugraveng hippocampus nhưng một yacute nghĩa

giảm mức độ glutamate chỉ ghi nhận ở caacutec

coacute đuocirci vagrave khocircng trong vỏ natildeo hay vugraveng đồi thị [ 65 ]

Tuy nhiecircn Urenjak vagrave Obrenovich thaacutech thức khaacutei niệm

magrave Kyn ức chế 3 -hydroxylase coacute thể bảo vệ thần kinh

như Ro 618048 tăng đaacuteng kể mức độ KYNA trong khi

tầm quan trọng của quaacute trigravenh khử cực NMDA gacircy ra trong thể vacircn

đatilde khocircng giảm [ 66 ]

ANA vagrave Kynureninase

Caacutech thứ ba coacute thể chuyển đổi Kyn caacutec chất chuyển hoacutea khaacutec

của Nghị định thư Kyoto được xuacutec taacutec bởi kynureninase sản phẩm

lagrave ANA ANA coacute thể chuyển đổi lecircn 5 - vagrave 3 -hydroxy- ANA

coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh sản xuất caacutec gốc tự do độc hại

tạo ra peroxy lipid vagrave stress oxy hoacutea 3 -

Hydroxy- ANA tiacutech tụ trong caacutec tế bagraveo bạch cầu đơn nhacircn coacute nguồn gốc từ

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

suy giảm vagrave thoaacutei hoacutea thần kinh giảm rotilde rệt thần kinh đệm

KAT tocirci immunoreactivity được tigravem thấy trong thể vacircn đồi hải matilde

nếp cuộn răng cưa vagrave vỏ thaacutei dương Đồng thời

KAT tocirci những biểu hiện trong tế bagraveo thần kinh magrave khocircng immunoreactive

trước đacircy [ 37 ] Cấu truacutec tinh thể của con người

KAT tocirci đatilde được điều tra bởi Rossi vagrave đồng nghiệp

[ 38 ]

Trong hầu hết caacutec vugraveng của natildeo vagrave trong mocirc natildeo bị tổn thương KYNA

kết quả chủ yếu từ hoạt động KAT II Enzyme nagravey

lagrave đồng nhất với L- 1048577 - aminoadipate transaminase coacute một trung tiacutenh

pH tối ưu khocircng ưu tiecircn cho pyruvate vagrave noacute lagrave khocircng nhạy cảm

để ức chế glutamine [ 5 ] KAT II chủ yếu lagrave nhận

Kyn như một đế [ 39 ] L- Cysteine sulfinate một nội sinh

acid amin chứa lưu huỳnh ức chế hoạt động

của KAT II vagrave giảm sản xuất KYNA trong natildeo chuột

Noacute coacute tiềm năng cao hơn so với bất kỳ được biết đến ức chế KAT II khaacutec

[ 40 ] DL- Homocysteine ức chế sự hoạt động của cả hai KYNA

enzyme sinh tổng hợp trong khi S - adenosylhomocysteine

giảm chỉ hoạt động của KAT II Khocircng những thụ thể NMDA

nhacircn vật phản diện CGS 19755 glycine cũng khocircng ảnh hưởng đến

thay đổi gacircy ra trong KYNA tổng hợp trong ống nghiệm bởi những cysteine

caacutec dẫn xuất [ 41 ] Một số phối tử của glutamate Metabotropic

caacutec thụ thể coacute thể lagravem giảm tổng hợp KYNA bởi nội bagraveo

ức chế của KAT II [ 42 ] 3 Nitropropionic axit một ti thể

chất độc ức chế sự hoạt động của cả hai enzyme

qua đoacute lagravem giảm mức độ KYNA Tuy nhiecircn 3 - nitropropionic

tiếp xuacutec với axit dẫn đến rối loạn chức năng của ty lạp thể

vigrave hagravenh động của migravenh như một chất ức chế khocircng thể đảo ngược của ty lạp thể

succinate dehydrogenase khocircng nhiều như caacutec chất ức chế

Kats [ 43 ] Theo đoacute noacute coacute thể goacutep phần vagraveo việc bệnh lyacute

quaacute trigravenh của một số rối loạn thần kinh phacircn tiacutech enzyme

tiết lộ rằng MPP + một chất độc ty lạp thể ức chế

chỉ hoạt động KAT II [ 4445 ]

Carbamazepine một loại thuốc anticonvulsive coacute thể nacircng cao

KYNA tổng hợp trong chuột laacutet vỏ natildeo vagrave cũng coacute thể tăng

sự kiacutech hoạt của KAT I Coacute thể lagrave thuốc chống co giật khaacutec

loại thuốc nagravey cũng coacute thể hoạt động thocircng qua sản xuất KYNA

KAT chuột II thiếu ( mKAT -2 ( - - ) trong đoacute coacute

khocircng phaacutet hiện KAT II mRNA hoặc protein trưng bagravey một giảm

hoạt động KAT natildeo vagrave mức độ KYNA trong thaacuteng đầu tiecircn

nhưng sau đoacute những trở lại mức bigravenh thường những

những con chuột bắt đầu biểu hiện hiếu động thaacutei quaacute vagrave bất thường động cơ

phối hợp ở 2 tuần tuổi nhưng sau 1 thaacuteng tuổi

họ khocircng thể phacircn biệt loại hoang datilde Điều nagravey cho thấy

thay đổi đền bugrave của một đồng vị magrave coacute thể

bigravenh thường hoacutea mức độ KYNA trong natildeo [ 46 ] 1048577 hoạt động 7 - nAChR

gacircy ra bởi caacutec ứng dụng ngoại sinh của taacutec dụng ngắn lagrave

Cao hơn 65 trong mKAT -2 ( - - ) so với những con chuột hoang dại ở tuổi

21 ngagravey sau khi sinh Caacutec nghiecircn cứu chỉ ra rằng đacircy khocircng phải lagrave do

với sự tăng cường của số thụ thể Hơn nữa

hoạt động thụ thể nội sinh tăng trong vugraveng hippocampus

magrave coacute thể được chống lại bởi phơi nhiễm cấp tiacutenh đến

KYNA [ 47 ]

KYNA coacute tiacutenh chất giảm đau Gần đacircy noacute đatilde được tigravem thấy

rằng khocircng steroid chống viecircm thuốc diclofenac tăng

mức KYNA trong natildeo vagrave cyclooxygenase magrave

coacute thể điều chỉnh mức độ KYNA natildeo chất ức chế

caacutec cyclooxygenase -1 đồng vị tạo ra sự tăng cường trong

tập trung KYNA natildeo trong khi cyclooxygenase-2 chọn lọc

chất ức chế lagravem giảm mức độ KYNA natildeo [ 48 ]

Tế bagraveo higravenh sao được biết đến lagrave một nguồn gốc của KYNA trong cả hai

caacutec động vật gặm nhấm vagrave bộ natildeo con người Sản xuất KYNA lagrave

lập thể vagrave cao hơn với sự gia tăng hagravem lượng L- Kyn

Trong một thiacute nghiệm tương tự tế bagraveo higravenh sao cũng được sản xuất

vagrave giải phoacuteng 7 -chloro - KYNA ( 7 - Cl - KYNA higravenh (2) ) một mạnh

cụ thể glycine trang web của nhacircn vật phản diện từ 4-chloro - Kyn ( 4 -

Cl- Kyn ) Tổng hợp KYNA lagrave liều Duyecircn giảm

L- leucine hoặc L-phenylalanin magrave cạnh tranh với L- Kyn

cho sự hấp thu tế bagraveo [ 49 ]

Vả (2) Cấu truacutec hoacutea học của 7 - Cl - KYNA

4 - Cl - Kyn dễ dagraveng xacircm nhập vagraveo natildeo vagrave được chuyển thagravenh

7 - Cl - KYNA magrave lagrave một chất bảo vệ lagravem mếch lograveng caacutec

Thụ thể NMDA Lặp đi lặp lại hagravenh 4 Cl - Kyn ngăn chặn

co giật kainit gacircy ra vagrave tổn thương trong Piriform

vỏ natildeo vagrave vugraveng CA1 của vugraveng hippocampus nhưng khocircng bảo vệ

caacutec neuron trong hylus vagrave trong lớp III của enthorinal

vỏ natildeo Caacutec ứng dụng in vitro của 7 - Cl - KYNA đến vugraveng đồi thị

vagrave laacutet vỏ natildeo enthorinal ưu tiecircn khối

co giật magiecirc gacircy ra thấp [ 50 ] Trong động kinh gacircy ra

bởi pilocarpine một mocirci trường xung quanh mức KYNA ngoại bagraveo cao hơn

vagrave tăng cường de novo higravenh 7 - Cl - KYNA đatilde được tigravem thấy

trong vugraveng hippocampus vagrave trong vỏ natildeo enthorinal cả trong cơ thể

vagrave trong ống nghiệm hơn trong việc kiểm soaacutet Kết quả nagravey cho thấy

natildeo bị thương coacute thể tổng hợp caacutec chất đối khaacuteng thụ thể glycine

tại chỗ [ 51 ]

Coacute sự khaacutec biệt về số lượng giữa nội sinh

vagrave kynurenate ngoại sinh KYNA sản xuất de novo lagrave

hiệu quả hơn nhiều so với mục điacutech thương mại tổng hợp được KYNA

chống lại thấp bagraveo magiecirc gacircy ra tự phaacutet

hoạt động epileptiform [ 52 ]

Điều trị với nicotine trong 4 hoặc 6 ngagravey gacircy ra 20-40

giảm mức KYNA natildeo Điều trị cho 7 ngagravey

mức KYNA được phục hồi đến mức kiểm soaacutet tuy nhiecircn

vật được điều trị trong 10 ngagravey hiển thị phụ thuộc vagraveo liều vagrave

tăng đaacuteng kể trong KYNA trong vugraveng hippocampus vacircn

vagrave vỏ natildeo Những kết quả nagravey chỉ ra rằng nicotine coacute một bộ natildeo cụ thể hiệu ứng hai pha trecircn transamination của Kyn để

KYNA [53]

Hơn nữa KYNA trong nồng độ nanomolar coacute thể giảm

trigravenh độ ngoại bagraveo của dopamin trong thể vacircn chuột hagravenh động

trecircn caacutec thụ thể 7 - nach 1048577 Kết quả nagravey chỉ ra rằng thậm chiacute

tăng khiecircm tốn ở mức KYNA natildeo coacute thể goacutep phần

điều chế của truyền dopamine [ 54 ]

3 - HK vagrave Kyn hydroxylase

Một L- Kyn chuyển đổi kết quả trong một tuyến đường cao

mức độ 3 -HK Quaacute trigravenh nagravey được xuacutec taacutec bởi Kyn 3 -

hydroxylase 3 -HK lagrave một chất độc thần kinh nội sinh tiềm năng

coacute thể sản xuất caacutec gốc tự do độc hại vagrave gacircy oxy hoacutea

căng thẳng vagrave tế bagraveo chết lagravem phaacutet sinh một số tiacutenh năng của quaacute trigravenh apoptosis

Nồng độ của noacute trong natildeo động vật coacute vuacute trong

phạm vi nanomolar nhưng noacute đạt đến phạm vi micromolar dưới

tigravenh trạng bệnh lyacute Độc 3 -HK bị ức chế bởi nhiều

chất chống oxy hoacutea chỉ ra rằng việc sản xuất caacutec phản ứng

loagravei oxy (ROS) lagrave điều cần thiết cho độc tiacutenh Ngoagravei ra

Độc 3 -HK lagrave phụ thuộc vagraveo sự hấp thu di động của noacute thocircng qua

vận chuyển axit amin trung tiacutenh lớn vigrave ức chế

sự hấp thu của noacute ngăn chặn độc tiacutenh [ 55 ] Caacutec độc tế bagraveo của 3 HK

phần lớn lagrave do autoxidation của noacute trong đoacute sản xuất hydro

peroxide hydroxyl sản phẩm phản ứng quyết liệt vagrave khaacutec [ 56 ]

Hơn nữa 3 -HK potentiates Quin độc tiacutenh intrastriatal

phun đồng thời của caacutec thuốc nagravey với liều lượng thấp magrave một migravenh

chỉ gacircy ra tối thiểu hoặc khocircng thoaacutei hoacutea thần kinh kết quả trong một

mất tế bagraveo thần kinh đaacuteng kể [ 57 ]

Epigallocatechin 3-gallate một hợp chất quan trọng của magraveu xanh laacute cacircy

tragrave coacute thể lagravem giảm bớt tế bagraveo chết 3 HK gacircy ra bằng caacutech ức chế

Sản xuất ROS vagrave caacutec hoạt động caspase [ 58 ]

KYN3 -hydroxylase lagrave một NADPH phụ thuộc vagraveo flavin monooxygenase

magrave nằm ở magraveng ngoagravei của

ty thể Điều tra với taacutei tổ hợp Kyn 3 -

hydroxylase tiết lộ rằng pH tối ưu của noacute lagrave 75 việc sử dụng

NADPH lagrave hiệu quả hơn so với NADH vagrave noacute chứa

một phacircn tử khocircng liecircn kết hoacutea trị FAD ragraveng buộc mỗi enzyme

phacircn tử Nghiecircn cứu động học hơn nữa chứng minh rằng caacutec enzyme

hoạt động coacute thể bị ức chế bởi pyridoxal phosphate vagrave

rằng quaacute trigravenh oxy hoacutea NADPH xuacutec taacutec xảy ra ngay cả khi khocircng

của Kyn nếu 3 -HK đatilde coacute mặt [ 59 ]

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase coacute thể thay đổi định thư Kyoto về phiacutea một

mức tăng của KYNA vagrave do đoacute coacute thể lagravem giảm hoạt động của

dể xuacutec động khớp thần kinh Magrave cograven lagravem giảm tổn thương mocirc trong mocirc higravenh

caacutec đầu mối vagrave thoaacuteng thiếu maacuteu natildeo toagraven cầu khi

organotypic nền văn hoacutea laacutet vugraveng đồi thị tiếp xuacutec với oxy

vagrave tước đường đatilde được sử dụng noacute đatilde được tigravem thấy rằng mnitrobenzoyl -

alanine vagrave Ro 618048 (Higravenh ( 3 ) ) coacute hiệu quả cao

Caacutec chất ức chế enzyme tăng nồng độ KYNA

vagrave lagravem giảm mức độ thiếu maacuteu cục bộ sau caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

Caacutec chất ức chế đatilde được sử dụng trong những nồng độ

quaacute thấp để tương taacutec hiệu quả với một trong hai glycine - ragraveng buộc

trang web của NMDA hoặc 1048577 thụ 7 - nach Việc bổ sung 3 HK

hoặc Quin đến caacutec slice thiếu maacuteu cục bộ ngăn cản việc bảo vệ thần kinh

hoạt động của caacutec chất ức chế Những kết quả nagravey cho thấy rằng Kyn

Chất ức chế 3 -hydroxylase lagravem giảm mức độ của caacutec tế bagraveo thiếu maacuteu cục bộ

caacutei chết bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 - HK vagrave Quin

[ 60 ] [ 61 ]

Vả ( 3 ) Cấu truacutec hoacutea học của caacutec chất ức chế kynureninase mnitrobenzoyl -

alanine (A) vagrave Ro 618048 ( B )

Hagravenh động độc thần kinh của axit kainic coacute thể bị ức chế một phần

bằng thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA m - Nitrobenzoylalanine

cũng coacute thể bảo vệ chống lại kainate gacircy ra

thiệt hại bằng caacutech giảm nồng độ của caacutec độc thần kinh

Quin [62]

Hơn nữa những chất ức chế bảo vệ những con chuột bị nhiễm

sự phaacutet triển của triệu chứng thần kinh vagrave mở rộng của họ

tuổi thọ gấp 3 lần trong một mocirc higravenh động vật mắc bệnh sốt reacutet natildeo [ 63 ]

Một bisphenol một monomer của nhựa polycarbonate ức chế

hoạt động của enzyme nagravey vagrave lagravem giảm tỷ lệ TRP NAD

[ 64 ]

Trong một nghiecircn cứu gần đacircy chiacutenh quyền coacute hệ thống của Ro

618048 tăng mức độ K1YNA trong dialysates thu được

từ vỏ natildeo coacute đuocirci vagrave vugraveng hippocampus nhưng một yacute nghĩa

giảm mức độ glutamate chỉ ghi nhận ở caacutec

coacute đuocirci vagrave khocircng trong vỏ natildeo hay vugraveng đồi thị [ 65 ]

Tuy nhiecircn Urenjak vagrave Obrenovich thaacutech thức khaacutei niệm

magrave Kyn ức chế 3 -hydroxylase coacute thể bảo vệ thần kinh

như Ro 618048 tăng đaacuteng kể mức độ KYNA trong khi

tầm quan trọng của quaacute trigravenh khử cực NMDA gacircy ra trong thể vacircn

đatilde khocircng giảm [ 66 ]

ANA vagrave Kynureninase

Caacutech thứ ba coacute thể chuyển đổi Kyn caacutec chất chuyển hoacutea khaacutec

của Nghị định thư Kyoto được xuacutec taacutec bởi kynureninase sản phẩm

lagrave ANA ANA coacute thể chuyển đổi lecircn 5 - vagrave 3 -hydroxy- ANA

coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh sản xuất caacutec gốc tự do độc hại

tạo ra peroxy lipid vagrave stress oxy hoacutea 3 -

Hydroxy- ANA tiacutech tụ trong caacutec tế bagraveo bạch cầu đơn nhacircn coacute nguồn gốc từ

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

tiếp xuacutec với axit dẫn đến rối loạn chức năng của ty lạp thể

vigrave hagravenh động của migravenh như một chất ức chế khocircng thể đảo ngược của ty lạp thể

succinate dehydrogenase khocircng nhiều như caacutec chất ức chế

Kats [ 43 ] Theo đoacute noacute coacute thể goacutep phần vagraveo việc bệnh lyacute

quaacute trigravenh của một số rối loạn thần kinh phacircn tiacutech enzyme

tiết lộ rằng MPP + một chất độc ty lạp thể ức chế

chỉ hoạt động KAT II [ 4445 ]

Carbamazepine một loại thuốc anticonvulsive coacute thể nacircng cao

KYNA tổng hợp trong chuột laacutet vỏ natildeo vagrave cũng coacute thể tăng

sự kiacutech hoạt của KAT I Coacute thể lagrave thuốc chống co giật khaacutec

loại thuốc nagravey cũng coacute thể hoạt động thocircng qua sản xuất KYNA

KAT chuột II thiếu ( mKAT -2 ( - - ) trong đoacute coacute

khocircng phaacutet hiện KAT II mRNA hoặc protein trưng bagravey một giảm

hoạt động KAT natildeo vagrave mức độ KYNA trong thaacuteng đầu tiecircn

nhưng sau đoacute những trở lại mức bigravenh thường những

những con chuột bắt đầu biểu hiện hiếu động thaacutei quaacute vagrave bất thường động cơ

phối hợp ở 2 tuần tuổi nhưng sau 1 thaacuteng tuổi

họ khocircng thể phacircn biệt loại hoang datilde Điều nagravey cho thấy

thay đổi đền bugrave của một đồng vị magrave coacute thể

bigravenh thường hoacutea mức độ KYNA trong natildeo [ 46 ] 1048577 hoạt động 7 - nAChR

gacircy ra bởi caacutec ứng dụng ngoại sinh của taacutec dụng ngắn lagrave

Cao hơn 65 trong mKAT -2 ( - - ) so với những con chuột hoang dại ở tuổi

21 ngagravey sau khi sinh Caacutec nghiecircn cứu chỉ ra rằng đacircy khocircng phải lagrave do

với sự tăng cường của số thụ thể Hơn nữa

hoạt động thụ thể nội sinh tăng trong vugraveng hippocampus

magrave coacute thể được chống lại bởi phơi nhiễm cấp tiacutenh đến

KYNA [ 47 ]

KYNA coacute tiacutenh chất giảm đau Gần đacircy noacute đatilde được tigravem thấy

rằng khocircng steroid chống viecircm thuốc diclofenac tăng

mức KYNA trong natildeo vagrave cyclooxygenase magrave

coacute thể điều chỉnh mức độ KYNA natildeo chất ức chế

caacutec cyclooxygenase -1 đồng vị tạo ra sự tăng cường trong

tập trung KYNA natildeo trong khi cyclooxygenase-2 chọn lọc

chất ức chế lagravem giảm mức độ KYNA natildeo [ 48 ]

Tế bagraveo higravenh sao được biết đến lagrave một nguồn gốc của KYNA trong cả hai

caacutec động vật gặm nhấm vagrave bộ natildeo con người Sản xuất KYNA lagrave

lập thể vagrave cao hơn với sự gia tăng hagravem lượng L- Kyn

Trong một thiacute nghiệm tương tự tế bagraveo higravenh sao cũng được sản xuất

vagrave giải phoacuteng 7 -chloro - KYNA ( 7 - Cl - KYNA higravenh (2) ) một mạnh

cụ thể glycine trang web của nhacircn vật phản diện từ 4-chloro - Kyn ( 4 -

Cl- Kyn ) Tổng hợp KYNA lagrave liều Duyecircn giảm

L- leucine hoặc L-phenylalanin magrave cạnh tranh với L- Kyn

cho sự hấp thu tế bagraveo [ 49 ]

Vả (2) Cấu truacutec hoacutea học của 7 - Cl - KYNA

4 - Cl - Kyn dễ dagraveng xacircm nhập vagraveo natildeo vagrave được chuyển thagravenh

7 - Cl - KYNA magrave lagrave một chất bảo vệ lagravem mếch lograveng caacutec

Thụ thể NMDA Lặp đi lặp lại hagravenh 4 Cl - Kyn ngăn chặn

co giật kainit gacircy ra vagrave tổn thương trong Piriform

vỏ natildeo vagrave vugraveng CA1 của vugraveng hippocampus nhưng khocircng bảo vệ

caacutec neuron trong hylus vagrave trong lớp III của enthorinal

vỏ natildeo Caacutec ứng dụng in vitro của 7 - Cl - KYNA đến vugraveng đồi thị

vagrave laacutet vỏ natildeo enthorinal ưu tiecircn khối

co giật magiecirc gacircy ra thấp [ 50 ] Trong động kinh gacircy ra

bởi pilocarpine một mocirci trường xung quanh mức KYNA ngoại bagraveo cao hơn

vagrave tăng cường de novo higravenh 7 - Cl - KYNA đatilde được tigravem thấy

trong vugraveng hippocampus vagrave trong vỏ natildeo enthorinal cả trong cơ thể

vagrave trong ống nghiệm hơn trong việc kiểm soaacutet Kết quả nagravey cho thấy

natildeo bị thương coacute thể tổng hợp caacutec chất đối khaacuteng thụ thể glycine

tại chỗ [ 51 ]

Coacute sự khaacutec biệt về số lượng giữa nội sinh

vagrave kynurenate ngoại sinh KYNA sản xuất de novo lagrave

hiệu quả hơn nhiều so với mục điacutech thương mại tổng hợp được KYNA

chống lại thấp bagraveo magiecirc gacircy ra tự phaacutet

hoạt động epileptiform [ 52 ]

Điều trị với nicotine trong 4 hoặc 6 ngagravey gacircy ra 20-40

giảm mức KYNA natildeo Điều trị cho 7 ngagravey

mức KYNA được phục hồi đến mức kiểm soaacutet tuy nhiecircn

vật được điều trị trong 10 ngagravey hiển thị phụ thuộc vagraveo liều vagrave

tăng đaacuteng kể trong KYNA trong vugraveng hippocampus vacircn

vagrave vỏ natildeo Những kết quả nagravey chỉ ra rằng nicotine coacute một bộ natildeo cụ thể hiệu ứng hai pha trecircn transamination của Kyn để

KYNA [53]

Hơn nữa KYNA trong nồng độ nanomolar coacute thể giảm

trigravenh độ ngoại bagraveo của dopamin trong thể vacircn chuột hagravenh động

trecircn caacutec thụ thể 7 - nach 1048577 Kết quả nagravey chỉ ra rằng thậm chiacute

tăng khiecircm tốn ở mức KYNA natildeo coacute thể goacutep phần

điều chế của truyền dopamine [ 54 ]

3 - HK vagrave Kyn hydroxylase

Một L- Kyn chuyển đổi kết quả trong một tuyến đường cao

mức độ 3 -HK Quaacute trigravenh nagravey được xuacutec taacutec bởi Kyn 3 -

hydroxylase 3 -HK lagrave một chất độc thần kinh nội sinh tiềm năng

coacute thể sản xuất caacutec gốc tự do độc hại vagrave gacircy oxy hoacutea

căng thẳng vagrave tế bagraveo chết lagravem phaacutet sinh một số tiacutenh năng của quaacute trigravenh apoptosis

Nồng độ của noacute trong natildeo động vật coacute vuacute trong

phạm vi nanomolar nhưng noacute đạt đến phạm vi micromolar dưới

tigravenh trạng bệnh lyacute Độc 3 -HK bị ức chế bởi nhiều

chất chống oxy hoacutea chỉ ra rằng việc sản xuất caacutec phản ứng

loagravei oxy (ROS) lagrave điều cần thiết cho độc tiacutenh Ngoagravei ra

Độc 3 -HK lagrave phụ thuộc vagraveo sự hấp thu di động của noacute thocircng qua

vận chuyển axit amin trung tiacutenh lớn vigrave ức chế

sự hấp thu của noacute ngăn chặn độc tiacutenh [ 55 ] Caacutec độc tế bagraveo của 3 HK

phần lớn lagrave do autoxidation của noacute trong đoacute sản xuất hydro

peroxide hydroxyl sản phẩm phản ứng quyết liệt vagrave khaacutec [ 56 ]

Hơn nữa 3 -HK potentiates Quin độc tiacutenh intrastriatal

phun đồng thời của caacutec thuốc nagravey với liều lượng thấp magrave một migravenh

chỉ gacircy ra tối thiểu hoặc khocircng thoaacutei hoacutea thần kinh kết quả trong một

mất tế bagraveo thần kinh đaacuteng kể [ 57 ]

Epigallocatechin 3-gallate một hợp chất quan trọng của magraveu xanh laacute cacircy

tragrave coacute thể lagravem giảm bớt tế bagraveo chết 3 HK gacircy ra bằng caacutech ức chế

Sản xuất ROS vagrave caacutec hoạt động caspase [ 58 ]

KYN3 -hydroxylase lagrave một NADPH phụ thuộc vagraveo flavin monooxygenase

magrave nằm ở magraveng ngoagravei của

ty thể Điều tra với taacutei tổ hợp Kyn 3 -

hydroxylase tiết lộ rằng pH tối ưu của noacute lagrave 75 việc sử dụng

NADPH lagrave hiệu quả hơn so với NADH vagrave noacute chứa

một phacircn tử khocircng liecircn kết hoacutea trị FAD ragraveng buộc mỗi enzyme

phacircn tử Nghiecircn cứu động học hơn nữa chứng minh rằng caacutec enzyme

hoạt động coacute thể bị ức chế bởi pyridoxal phosphate vagrave

rằng quaacute trigravenh oxy hoacutea NADPH xuacutec taacutec xảy ra ngay cả khi khocircng

của Kyn nếu 3 -HK đatilde coacute mặt [ 59 ]

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase coacute thể thay đổi định thư Kyoto về phiacutea một

mức tăng của KYNA vagrave do đoacute coacute thể lagravem giảm hoạt động của

dể xuacutec động khớp thần kinh Magrave cograven lagravem giảm tổn thương mocirc trong mocirc higravenh

caacutec đầu mối vagrave thoaacuteng thiếu maacuteu natildeo toagraven cầu khi

organotypic nền văn hoacutea laacutet vugraveng đồi thị tiếp xuacutec với oxy

vagrave tước đường đatilde được sử dụng noacute đatilde được tigravem thấy rằng mnitrobenzoyl -

alanine vagrave Ro 618048 (Higravenh ( 3 ) ) coacute hiệu quả cao

Caacutec chất ức chế enzyme tăng nồng độ KYNA

vagrave lagravem giảm mức độ thiếu maacuteu cục bộ sau caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

Caacutec chất ức chế đatilde được sử dụng trong những nồng độ

quaacute thấp để tương taacutec hiệu quả với một trong hai glycine - ragraveng buộc

trang web của NMDA hoặc 1048577 thụ 7 - nach Việc bổ sung 3 HK

hoặc Quin đến caacutec slice thiếu maacuteu cục bộ ngăn cản việc bảo vệ thần kinh

hoạt động của caacutec chất ức chế Những kết quả nagravey cho thấy rằng Kyn

Chất ức chế 3 -hydroxylase lagravem giảm mức độ của caacutec tế bagraveo thiếu maacuteu cục bộ

caacutei chết bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 - HK vagrave Quin

[ 60 ] [ 61 ]

Vả ( 3 ) Cấu truacutec hoacutea học của caacutec chất ức chế kynureninase mnitrobenzoyl -

alanine (A) vagrave Ro 618048 ( B )

Hagravenh động độc thần kinh của axit kainic coacute thể bị ức chế một phần

bằng thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA m - Nitrobenzoylalanine

cũng coacute thể bảo vệ chống lại kainate gacircy ra

thiệt hại bằng caacutech giảm nồng độ của caacutec độc thần kinh

Quin [62]

Hơn nữa những chất ức chế bảo vệ những con chuột bị nhiễm

sự phaacutet triển của triệu chứng thần kinh vagrave mở rộng của họ

tuổi thọ gấp 3 lần trong một mocirc higravenh động vật mắc bệnh sốt reacutet natildeo [ 63 ]

Một bisphenol một monomer của nhựa polycarbonate ức chế

hoạt động của enzyme nagravey vagrave lagravem giảm tỷ lệ TRP NAD

[ 64 ]

Trong một nghiecircn cứu gần đacircy chiacutenh quyền coacute hệ thống của Ro

618048 tăng mức độ K1YNA trong dialysates thu được

từ vỏ natildeo coacute đuocirci vagrave vugraveng hippocampus nhưng một yacute nghĩa

giảm mức độ glutamate chỉ ghi nhận ở caacutec

coacute đuocirci vagrave khocircng trong vỏ natildeo hay vugraveng đồi thị [ 65 ]

Tuy nhiecircn Urenjak vagrave Obrenovich thaacutech thức khaacutei niệm

magrave Kyn ức chế 3 -hydroxylase coacute thể bảo vệ thần kinh

như Ro 618048 tăng đaacuteng kể mức độ KYNA trong khi

tầm quan trọng của quaacute trigravenh khử cực NMDA gacircy ra trong thể vacircn

đatilde khocircng giảm [ 66 ]

ANA vagrave Kynureninase

Caacutech thứ ba coacute thể chuyển đổi Kyn caacutec chất chuyển hoacutea khaacutec

của Nghị định thư Kyoto được xuacutec taacutec bởi kynureninase sản phẩm

lagrave ANA ANA coacute thể chuyển đổi lecircn 5 - vagrave 3 -hydroxy- ANA

coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh sản xuất caacutec gốc tự do độc hại

tạo ra peroxy lipid vagrave stress oxy hoacutea 3 -

Hydroxy- ANA tiacutech tụ trong caacutec tế bagraveo bạch cầu đơn nhacircn coacute nguồn gốc từ

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

KYNA [ 47 ]

KYNA coacute tiacutenh chất giảm đau Gần đacircy noacute đatilde được tigravem thấy

rằng khocircng steroid chống viecircm thuốc diclofenac tăng

mức KYNA trong natildeo vagrave cyclooxygenase magrave

coacute thể điều chỉnh mức độ KYNA natildeo chất ức chế

caacutec cyclooxygenase -1 đồng vị tạo ra sự tăng cường trong

tập trung KYNA natildeo trong khi cyclooxygenase-2 chọn lọc

chất ức chế lagravem giảm mức độ KYNA natildeo [ 48 ]

Tế bagraveo higravenh sao được biết đến lagrave một nguồn gốc của KYNA trong cả hai

caacutec động vật gặm nhấm vagrave bộ natildeo con người Sản xuất KYNA lagrave

lập thể vagrave cao hơn với sự gia tăng hagravem lượng L- Kyn

Trong một thiacute nghiệm tương tự tế bagraveo higravenh sao cũng được sản xuất

vagrave giải phoacuteng 7 -chloro - KYNA ( 7 - Cl - KYNA higravenh (2) ) một mạnh

cụ thể glycine trang web của nhacircn vật phản diện từ 4-chloro - Kyn ( 4 -

Cl- Kyn ) Tổng hợp KYNA lagrave liều Duyecircn giảm

L- leucine hoặc L-phenylalanin magrave cạnh tranh với L- Kyn

cho sự hấp thu tế bagraveo [ 49 ]

Vả (2) Cấu truacutec hoacutea học của 7 - Cl - KYNA

4 - Cl - Kyn dễ dagraveng xacircm nhập vagraveo natildeo vagrave được chuyển thagravenh

7 - Cl - KYNA magrave lagrave một chất bảo vệ lagravem mếch lograveng caacutec

Thụ thể NMDA Lặp đi lặp lại hagravenh 4 Cl - Kyn ngăn chặn

co giật kainit gacircy ra vagrave tổn thương trong Piriform

vỏ natildeo vagrave vugraveng CA1 của vugraveng hippocampus nhưng khocircng bảo vệ

caacutec neuron trong hylus vagrave trong lớp III của enthorinal

vỏ natildeo Caacutec ứng dụng in vitro của 7 - Cl - KYNA đến vugraveng đồi thị

vagrave laacutet vỏ natildeo enthorinal ưu tiecircn khối

co giật magiecirc gacircy ra thấp [ 50 ] Trong động kinh gacircy ra

bởi pilocarpine một mocirci trường xung quanh mức KYNA ngoại bagraveo cao hơn

vagrave tăng cường de novo higravenh 7 - Cl - KYNA đatilde được tigravem thấy

trong vugraveng hippocampus vagrave trong vỏ natildeo enthorinal cả trong cơ thể

vagrave trong ống nghiệm hơn trong việc kiểm soaacutet Kết quả nagravey cho thấy

natildeo bị thương coacute thể tổng hợp caacutec chất đối khaacuteng thụ thể glycine

tại chỗ [ 51 ]

Coacute sự khaacutec biệt về số lượng giữa nội sinh

vagrave kynurenate ngoại sinh KYNA sản xuất de novo lagrave

hiệu quả hơn nhiều so với mục điacutech thương mại tổng hợp được KYNA

chống lại thấp bagraveo magiecirc gacircy ra tự phaacutet

hoạt động epileptiform [ 52 ]

Điều trị với nicotine trong 4 hoặc 6 ngagravey gacircy ra 20-40

giảm mức KYNA natildeo Điều trị cho 7 ngagravey

mức KYNA được phục hồi đến mức kiểm soaacutet tuy nhiecircn

vật được điều trị trong 10 ngagravey hiển thị phụ thuộc vagraveo liều vagrave

tăng đaacuteng kể trong KYNA trong vugraveng hippocampus vacircn

vagrave vỏ natildeo Những kết quả nagravey chỉ ra rằng nicotine coacute một bộ natildeo cụ thể hiệu ứng hai pha trecircn transamination của Kyn để

KYNA [53]

Hơn nữa KYNA trong nồng độ nanomolar coacute thể giảm

trigravenh độ ngoại bagraveo của dopamin trong thể vacircn chuột hagravenh động

trecircn caacutec thụ thể 7 - nach 1048577 Kết quả nagravey chỉ ra rằng thậm chiacute

tăng khiecircm tốn ở mức KYNA natildeo coacute thể goacutep phần

điều chế của truyền dopamine [ 54 ]

3 - HK vagrave Kyn hydroxylase

Một L- Kyn chuyển đổi kết quả trong một tuyến đường cao

mức độ 3 -HK Quaacute trigravenh nagravey được xuacutec taacutec bởi Kyn 3 -

hydroxylase 3 -HK lagrave một chất độc thần kinh nội sinh tiềm năng

coacute thể sản xuất caacutec gốc tự do độc hại vagrave gacircy oxy hoacutea

căng thẳng vagrave tế bagraveo chết lagravem phaacutet sinh một số tiacutenh năng của quaacute trigravenh apoptosis

Nồng độ của noacute trong natildeo động vật coacute vuacute trong

phạm vi nanomolar nhưng noacute đạt đến phạm vi micromolar dưới

tigravenh trạng bệnh lyacute Độc 3 -HK bị ức chế bởi nhiều

chất chống oxy hoacutea chỉ ra rằng việc sản xuất caacutec phản ứng

loagravei oxy (ROS) lagrave điều cần thiết cho độc tiacutenh Ngoagravei ra

Độc 3 -HK lagrave phụ thuộc vagraveo sự hấp thu di động của noacute thocircng qua

vận chuyển axit amin trung tiacutenh lớn vigrave ức chế

sự hấp thu của noacute ngăn chặn độc tiacutenh [ 55 ] Caacutec độc tế bagraveo của 3 HK

phần lớn lagrave do autoxidation của noacute trong đoacute sản xuất hydro

peroxide hydroxyl sản phẩm phản ứng quyết liệt vagrave khaacutec [ 56 ]

Hơn nữa 3 -HK potentiates Quin độc tiacutenh intrastriatal

phun đồng thời của caacutec thuốc nagravey với liều lượng thấp magrave một migravenh

chỉ gacircy ra tối thiểu hoặc khocircng thoaacutei hoacutea thần kinh kết quả trong một

mất tế bagraveo thần kinh đaacuteng kể [ 57 ]

Epigallocatechin 3-gallate một hợp chất quan trọng của magraveu xanh laacute cacircy

tragrave coacute thể lagravem giảm bớt tế bagraveo chết 3 HK gacircy ra bằng caacutech ức chế

Sản xuất ROS vagrave caacutec hoạt động caspase [ 58 ]

KYN3 -hydroxylase lagrave một NADPH phụ thuộc vagraveo flavin monooxygenase

magrave nằm ở magraveng ngoagravei của

ty thể Điều tra với taacutei tổ hợp Kyn 3 -

hydroxylase tiết lộ rằng pH tối ưu của noacute lagrave 75 việc sử dụng

NADPH lagrave hiệu quả hơn so với NADH vagrave noacute chứa

một phacircn tử khocircng liecircn kết hoacutea trị FAD ragraveng buộc mỗi enzyme

phacircn tử Nghiecircn cứu động học hơn nữa chứng minh rằng caacutec enzyme

hoạt động coacute thể bị ức chế bởi pyridoxal phosphate vagrave

rằng quaacute trigravenh oxy hoacutea NADPH xuacutec taacutec xảy ra ngay cả khi khocircng

của Kyn nếu 3 -HK đatilde coacute mặt [ 59 ]

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase coacute thể thay đổi định thư Kyoto về phiacutea một

mức tăng của KYNA vagrave do đoacute coacute thể lagravem giảm hoạt động của

dể xuacutec động khớp thần kinh Magrave cograven lagravem giảm tổn thương mocirc trong mocirc higravenh

caacutec đầu mối vagrave thoaacuteng thiếu maacuteu natildeo toagraven cầu khi

organotypic nền văn hoacutea laacutet vugraveng đồi thị tiếp xuacutec với oxy

vagrave tước đường đatilde được sử dụng noacute đatilde được tigravem thấy rằng mnitrobenzoyl -

alanine vagrave Ro 618048 (Higravenh ( 3 ) ) coacute hiệu quả cao

Caacutec chất ức chế enzyme tăng nồng độ KYNA

vagrave lagravem giảm mức độ thiếu maacuteu cục bộ sau caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

Caacutec chất ức chế đatilde được sử dụng trong những nồng độ

quaacute thấp để tương taacutec hiệu quả với một trong hai glycine - ragraveng buộc

trang web của NMDA hoặc 1048577 thụ 7 - nach Việc bổ sung 3 HK

hoặc Quin đến caacutec slice thiếu maacuteu cục bộ ngăn cản việc bảo vệ thần kinh

hoạt động của caacutec chất ức chế Những kết quả nagravey cho thấy rằng Kyn

Chất ức chế 3 -hydroxylase lagravem giảm mức độ của caacutec tế bagraveo thiếu maacuteu cục bộ

caacutei chết bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 - HK vagrave Quin

[ 60 ] [ 61 ]

Vả ( 3 ) Cấu truacutec hoacutea học của caacutec chất ức chế kynureninase mnitrobenzoyl -

alanine (A) vagrave Ro 618048 ( B )

Hagravenh động độc thần kinh của axit kainic coacute thể bị ức chế một phần

bằng thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA m - Nitrobenzoylalanine

cũng coacute thể bảo vệ chống lại kainate gacircy ra

thiệt hại bằng caacutech giảm nồng độ của caacutec độc thần kinh

Quin [62]

Hơn nữa những chất ức chế bảo vệ những con chuột bị nhiễm

sự phaacutet triển của triệu chứng thần kinh vagrave mở rộng của họ

tuổi thọ gấp 3 lần trong một mocirc higravenh động vật mắc bệnh sốt reacutet natildeo [ 63 ]

Một bisphenol một monomer của nhựa polycarbonate ức chế

hoạt động của enzyme nagravey vagrave lagravem giảm tỷ lệ TRP NAD

[ 64 ]

Trong một nghiecircn cứu gần đacircy chiacutenh quyền coacute hệ thống của Ro

618048 tăng mức độ K1YNA trong dialysates thu được

từ vỏ natildeo coacute đuocirci vagrave vugraveng hippocampus nhưng một yacute nghĩa

giảm mức độ glutamate chỉ ghi nhận ở caacutec

coacute đuocirci vagrave khocircng trong vỏ natildeo hay vugraveng đồi thị [ 65 ]

Tuy nhiecircn Urenjak vagrave Obrenovich thaacutech thức khaacutei niệm

magrave Kyn ức chế 3 -hydroxylase coacute thể bảo vệ thần kinh

như Ro 618048 tăng đaacuteng kể mức độ KYNA trong khi

tầm quan trọng của quaacute trigravenh khử cực NMDA gacircy ra trong thể vacircn

đatilde khocircng giảm [ 66 ]

ANA vagrave Kynureninase

Caacutech thứ ba coacute thể chuyển đổi Kyn caacutec chất chuyển hoacutea khaacutec

của Nghị định thư Kyoto được xuacutec taacutec bởi kynureninase sản phẩm

lagrave ANA ANA coacute thể chuyển đổi lecircn 5 - vagrave 3 -hydroxy- ANA

coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh sản xuất caacutec gốc tự do độc hại

tạo ra peroxy lipid vagrave stress oxy hoacutea 3 -

Hydroxy- ANA tiacutech tụ trong caacutec tế bagraveo bạch cầu đơn nhacircn coacute nguồn gốc từ

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

co giật magiecirc gacircy ra thấp [ 50 ] Trong động kinh gacircy ra

bởi pilocarpine một mocirci trường xung quanh mức KYNA ngoại bagraveo cao hơn

vagrave tăng cường de novo higravenh 7 - Cl - KYNA đatilde được tigravem thấy

trong vugraveng hippocampus vagrave trong vỏ natildeo enthorinal cả trong cơ thể

vagrave trong ống nghiệm hơn trong việc kiểm soaacutet Kết quả nagravey cho thấy

natildeo bị thương coacute thể tổng hợp caacutec chất đối khaacuteng thụ thể glycine

tại chỗ [ 51 ]

Coacute sự khaacutec biệt về số lượng giữa nội sinh

vagrave kynurenate ngoại sinh KYNA sản xuất de novo lagrave

hiệu quả hơn nhiều so với mục điacutech thương mại tổng hợp được KYNA

chống lại thấp bagraveo magiecirc gacircy ra tự phaacutet

hoạt động epileptiform [ 52 ]

Điều trị với nicotine trong 4 hoặc 6 ngagravey gacircy ra 20-40

giảm mức KYNA natildeo Điều trị cho 7 ngagravey

mức KYNA được phục hồi đến mức kiểm soaacutet tuy nhiecircn

vật được điều trị trong 10 ngagravey hiển thị phụ thuộc vagraveo liều vagrave

tăng đaacuteng kể trong KYNA trong vugraveng hippocampus vacircn

vagrave vỏ natildeo Những kết quả nagravey chỉ ra rằng nicotine coacute một bộ natildeo cụ thể hiệu ứng hai pha trecircn transamination của Kyn để

KYNA [53]

Hơn nữa KYNA trong nồng độ nanomolar coacute thể giảm

trigravenh độ ngoại bagraveo của dopamin trong thể vacircn chuột hagravenh động

trecircn caacutec thụ thể 7 - nach 1048577 Kết quả nagravey chỉ ra rằng thậm chiacute

tăng khiecircm tốn ở mức KYNA natildeo coacute thể goacutep phần

điều chế của truyền dopamine [ 54 ]

3 - HK vagrave Kyn hydroxylase

Một L- Kyn chuyển đổi kết quả trong một tuyến đường cao

mức độ 3 -HK Quaacute trigravenh nagravey được xuacutec taacutec bởi Kyn 3 -

hydroxylase 3 -HK lagrave một chất độc thần kinh nội sinh tiềm năng

coacute thể sản xuất caacutec gốc tự do độc hại vagrave gacircy oxy hoacutea

căng thẳng vagrave tế bagraveo chết lagravem phaacutet sinh một số tiacutenh năng của quaacute trigravenh apoptosis

Nồng độ của noacute trong natildeo động vật coacute vuacute trong

phạm vi nanomolar nhưng noacute đạt đến phạm vi micromolar dưới

tigravenh trạng bệnh lyacute Độc 3 -HK bị ức chế bởi nhiều

chất chống oxy hoacutea chỉ ra rằng việc sản xuất caacutec phản ứng

loagravei oxy (ROS) lagrave điều cần thiết cho độc tiacutenh Ngoagravei ra

Độc 3 -HK lagrave phụ thuộc vagraveo sự hấp thu di động của noacute thocircng qua

vận chuyển axit amin trung tiacutenh lớn vigrave ức chế

sự hấp thu của noacute ngăn chặn độc tiacutenh [ 55 ] Caacutec độc tế bagraveo của 3 HK

phần lớn lagrave do autoxidation của noacute trong đoacute sản xuất hydro

peroxide hydroxyl sản phẩm phản ứng quyết liệt vagrave khaacutec [ 56 ]

Hơn nữa 3 -HK potentiates Quin độc tiacutenh intrastriatal

phun đồng thời của caacutec thuốc nagravey với liều lượng thấp magrave một migravenh

chỉ gacircy ra tối thiểu hoặc khocircng thoaacutei hoacutea thần kinh kết quả trong một

mất tế bagraveo thần kinh đaacuteng kể [ 57 ]

Epigallocatechin 3-gallate một hợp chất quan trọng của magraveu xanh laacute cacircy

tragrave coacute thể lagravem giảm bớt tế bagraveo chết 3 HK gacircy ra bằng caacutech ức chế

Sản xuất ROS vagrave caacutec hoạt động caspase [ 58 ]

KYN3 -hydroxylase lagrave một NADPH phụ thuộc vagraveo flavin monooxygenase

magrave nằm ở magraveng ngoagravei của

ty thể Điều tra với taacutei tổ hợp Kyn 3 -

hydroxylase tiết lộ rằng pH tối ưu của noacute lagrave 75 việc sử dụng

NADPH lagrave hiệu quả hơn so với NADH vagrave noacute chứa

một phacircn tử khocircng liecircn kết hoacutea trị FAD ragraveng buộc mỗi enzyme

phacircn tử Nghiecircn cứu động học hơn nữa chứng minh rằng caacutec enzyme

hoạt động coacute thể bị ức chế bởi pyridoxal phosphate vagrave

rằng quaacute trigravenh oxy hoacutea NADPH xuacutec taacutec xảy ra ngay cả khi khocircng

của Kyn nếu 3 -HK đatilde coacute mặt [ 59 ]

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase coacute thể thay đổi định thư Kyoto về phiacutea một

mức tăng của KYNA vagrave do đoacute coacute thể lagravem giảm hoạt động của

dể xuacutec động khớp thần kinh Magrave cograven lagravem giảm tổn thương mocirc trong mocirc higravenh

caacutec đầu mối vagrave thoaacuteng thiếu maacuteu natildeo toagraven cầu khi

organotypic nền văn hoacutea laacutet vugraveng đồi thị tiếp xuacutec với oxy

vagrave tước đường đatilde được sử dụng noacute đatilde được tigravem thấy rằng mnitrobenzoyl -

alanine vagrave Ro 618048 (Higravenh ( 3 ) ) coacute hiệu quả cao

Caacutec chất ức chế enzyme tăng nồng độ KYNA

vagrave lagravem giảm mức độ thiếu maacuteu cục bộ sau caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

Caacutec chất ức chế đatilde được sử dụng trong những nồng độ

quaacute thấp để tương taacutec hiệu quả với một trong hai glycine - ragraveng buộc

trang web của NMDA hoặc 1048577 thụ 7 - nach Việc bổ sung 3 HK

hoặc Quin đến caacutec slice thiếu maacuteu cục bộ ngăn cản việc bảo vệ thần kinh

hoạt động của caacutec chất ức chế Những kết quả nagravey cho thấy rằng Kyn

Chất ức chế 3 -hydroxylase lagravem giảm mức độ của caacutec tế bagraveo thiếu maacuteu cục bộ

caacutei chết bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 - HK vagrave Quin

[ 60 ] [ 61 ]

Vả ( 3 ) Cấu truacutec hoacutea học của caacutec chất ức chế kynureninase mnitrobenzoyl -

alanine (A) vagrave Ro 618048 ( B )

Hagravenh động độc thần kinh của axit kainic coacute thể bị ức chế một phần

bằng thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA m - Nitrobenzoylalanine

cũng coacute thể bảo vệ chống lại kainate gacircy ra

thiệt hại bằng caacutech giảm nồng độ của caacutec độc thần kinh

Quin [62]

Hơn nữa những chất ức chế bảo vệ những con chuột bị nhiễm

sự phaacutet triển của triệu chứng thần kinh vagrave mở rộng của họ

tuổi thọ gấp 3 lần trong một mocirc higravenh động vật mắc bệnh sốt reacutet natildeo [ 63 ]

Một bisphenol một monomer của nhựa polycarbonate ức chế

hoạt động của enzyme nagravey vagrave lagravem giảm tỷ lệ TRP NAD

[ 64 ]

Trong một nghiecircn cứu gần đacircy chiacutenh quyền coacute hệ thống của Ro

618048 tăng mức độ K1YNA trong dialysates thu được

từ vỏ natildeo coacute đuocirci vagrave vugraveng hippocampus nhưng một yacute nghĩa

giảm mức độ glutamate chỉ ghi nhận ở caacutec

coacute đuocirci vagrave khocircng trong vỏ natildeo hay vugraveng đồi thị [ 65 ]

Tuy nhiecircn Urenjak vagrave Obrenovich thaacutech thức khaacutei niệm

magrave Kyn ức chế 3 -hydroxylase coacute thể bảo vệ thần kinh

như Ro 618048 tăng đaacuteng kể mức độ KYNA trong khi

tầm quan trọng của quaacute trigravenh khử cực NMDA gacircy ra trong thể vacircn

đatilde khocircng giảm [ 66 ]

ANA vagrave Kynureninase

Caacutech thứ ba coacute thể chuyển đổi Kyn caacutec chất chuyển hoacutea khaacutec

của Nghị định thư Kyoto được xuacutec taacutec bởi kynureninase sản phẩm

lagrave ANA ANA coacute thể chuyển đổi lecircn 5 - vagrave 3 -hydroxy- ANA

coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh sản xuất caacutec gốc tự do độc hại

tạo ra peroxy lipid vagrave stress oxy hoacutea 3 -

Hydroxy- ANA tiacutech tụ trong caacutec tế bagraveo bạch cầu đơn nhacircn coacute nguồn gốc từ

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

mức độ 3 -HK Quaacute trigravenh nagravey được xuacutec taacutec bởi Kyn 3 -

hydroxylase 3 -HK lagrave một chất độc thần kinh nội sinh tiềm năng

coacute thể sản xuất caacutec gốc tự do độc hại vagrave gacircy oxy hoacutea

căng thẳng vagrave tế bagraveo chết lagravem phaacutet sinh một số tiacutenh năng của quaacute trigravenh apoptosis

Nồng độ của noacute trong natildeo động vật coacute vuacute trong

phạm vi nanomolar nhưng noacute đạt đến phạm vi micromolar dưới

tigravenh trạng bệnh lyacute Độc 3 -HK bị ức chế bởi nhiều

chất chống oxy hoacutea chỉ ra rằng việc sản xuất caacutec phản ứng

loagravei oxy (ROS) lagrave điều cần thiết cho độc tiacutenh Ngoagravei ra

Độc 3 -HK lagrave phụ thuộc vagraveo sự hấp thu di động của noacute thocircng qua

vận chuyển axit amin trung tiacutenh lớn vigrave ức chế

sự hấp thu của noacute ngăn chặn độc tiacutenh [ 55 ] Caacutec độc tế bagraveo của 3 HK

phần lớn lagrave do autoxidation của noacute trong đoacute sản xuất hydro

peroxide hydroxyl sản phẩm phản ứng quyết liệt vagrave khaacutec [ 56 ]

Hơn nữa 3 -HK potentiates Quin độc tiacutenh intrastriatal

phun đồng thời của caacutec thuốc nagravey với liều lượng thấp magrave một migravenh

chỉ gacircy ra tối thiểu hoặc khocircng thoaacutei hoacutea thần kinh kết quả trong một

mất tế bagraveo thần kinh đaacuteng kể [ 57 ]

Epigallocatechin 3-gallate một hợp chất quan trọng của magraveu xanh laacute cacircy

tragrave coacute thể lagravem giảm bớt tế bagraveo chết 3 HK gacircy ra bằng caacutech ức chế

Sản xuất ROS vagrave caacutec hoạt động caspase [ 58 ]

KYN3 -hydroxylase lagrave một NADPH phụ thuộc vagraveo flavin monooxygenase

magrave nằm ở magraveng ngoagravei của

ty thể Điều tra với taacutei tổ hợp Kyn 3 -

hydroxylase tiết lộ rằng pH tối ưu của noacute lagrave 75 việc sử dụng

NADPH lagrave hiệu quả hơn so với NADH vagrave noacute chứa

một phacircn tử khocircng liecircn kết hoacutea trị FAD ragraveng buộc mỗi enzyme

phacircn tử Nghiecircn cứu động học hơn nữa chứng minh rằng caacutec enzyme

hoạt động coacute thể bị ức chế bởi pyridoxal phosphate vagrave

rằng quaacute trigravenh oxy hoacutea NADPH xuacutec taacutec xảy ra ngay cả khi khocircng

của Kyn nếu 3 -HK đatilde coacute mặt [ 59 ]

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase coacute thể thay đổi định thư Kyoto về phiacutea một

mức tăng của KYNA vagrave do đoacute coacute thể lagravem giảm hoạt động của

dể xuacutec động khớp thần kinh Magrave cograven lagravem giảm tổn thương mocirc trong mocirc higravenh

caacutec đầu mối vagrave thoaacuteng thiếu maacuteu natildeo toagraven cầu khi

organotypic nền văn hoacutea laacutet vugraveng đồi thị tiếp xuacutec với oxy

vagrave tước đường đatilde được sử dụng noacute đatilde được tigravem thấy rằng mnitrobenzoyl -

alanine vagrave Ro 618048 (Higravenh ( 3 ) ) coacute hiệu quả cao

Caacutec chất ức chế enzyme tăng nồng độ KYNA

vagrave lagravem giảm mức độ thiếu maacuteu cục bộ sau caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

Caacutec chất ức chế đatilde được sử dụng trong những nồng độ

quaacute thấp để tương taacutec hiệu quả với một trong hai glycine - ragraveng buộc

trang web của NMDA hoặc 1048577 thụ 7 - nach Việc bổ sung 3 HK

hoặc Quin đến caacutec slice thiếu maacuteu cục bộ ngăn cản việc bảo vệ thần kinh

hoạt động của caacutec chất ức chế Những kết quả nagravey cho thấy rằng Kyn

Chất ức chế 3 -hydroxylase lagravem giảm mức độ của caacutec tế bagraveo thiếu maacuteu cục bộ

caacutei chết bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 - HK vagrave Quin

[ 60 ] [ 61 ]

Vả ( 3 ) Cấu truacutec hoacutea học của caacutec chất ức chế kynureninase mnitrobenzoyl -

alanine (A) vagrave Ro 618048 ( B )

Hagravenh động độc thần kinh của axit kainic coacute thể bị ức chế một phần

bằng thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA m - Nitrobenzoylalanine

cũng coacute thể bảo vệ chống lại kainate gacircy ra

thiệt hại bằng caacutech giảm nồng độ của caacutec độc thần kinh

Quin [62]

Hơn nữa những chất ức chế bảo vệ những con chuột bị nhiễm

sự phaacutet triển của triệu chứng thần kinh vagrave mở rộng của họ

tuổi thọ gấp 3 lần trong một mocirc higravenh động vật mắc bệnh sốt reacutet natildeo [ 63 ]

Một bisphenol một monomer của nhựa polycarbonate ức chế

hoạt động của enzyme nagravey vagrave lagravem giảm tỷ lệ TRP NAD

[ 64 ]

Trong một nghiecircn cứu gần đacircy chiacutenh quyền coacute hệ thống của Ro

618048 tăng mức độ K1YNA trong dialysates thu được

từ vỏ natildeo coacute đuocirci vagrave vugraveng hippocampus nhưng một yacute nghĩa

giảm mức độ glutamate chỉ ghi nhận ở caacutec

coacute đuocirci vagrave khocircng trong vỏ natildeo hay vugraveng đồi thị [ 65 ]

Tuy nhiecircn Urenjak vagrave Obrenovich thaacutech thức khaacutei niệm

magrave Kyn ức chế 3 -hydroxylase coacute thể bảo vệ thần kinh

như Ro 618048 tăng đaacuteng kể mức độ KYNA trong khi

tầm quan trọng của quaacute trigravenh khử cực NMDA gacircy ra trong thể vacircn

đatilde khocircng giảm [ 66 ]

ANA vagrave Kynureninase

Caacutech thứ ba coacute thể chuyển đổi Kyn caacutec chất chuyển hoacutea khaacutec

của Nghị định thư Kyoto được xuacutec taacutec bởi kynureninase sản phẩm

lagrave ANA ANA coacute thể chuyển đổi lecircn 5 - vagrave 3 -hydroxy- ANA

coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh sản xuất caacutec gốc tự do độc hại

tạo ra peroxy lipid vagrave stress oxy hoacutea 3 -

Hydroxy- ANA tiacutech tụ trong caacutec tế bagraveo bạch cầu đơn nhacircn coacute nguồn gốc từ

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

một phacircn tử khocircng liecircn kết hoacutea trị FAD ragraveng buộc mỗi enzyme

phacircn tử Nghiecircn cứu động học hơn nữa chứng minh rằng caacutec enzyme

hoạt động coacute thể bị ức chế bởi pyridoxal phosphate vagrave

rằng quaacute trigravenh oxy hoacutea NADPH xuacutec taacutec xảy ra ngay cả khi khocircng

của Kyn nếu 3 -HK đatilde coacute mặt [ 59 ]

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase coacute thể thay đổi định thư Kyoto về phiacutea một

mức tăng của KYNA vagrave do đoacute coacute thể lagravem giảm hoạt động của

dể xuacutec động khớp thần kinh Magrave cograven lagravem giảm tổn thương mocirc trong mocirc higravenh

caacutec đầu mối vagrave thoaacuteng thiếu maacuteu natildeo toagraven cầu khi

organotypic nền văn hoacutea laacutet vugraveng đồi thị tiếp xuacutec với oxy

vagrave tước đường đatilde được sử dụng noacute đatilde được tigravem thấy rằng mnitrobenzoyl -

alanine vagrave Ro 618048 (Higravenh ( 3 ) ) coacute hiệu quả cao

Caacutec chất ức chế enzyme tăng nồng độ KYNA

vagrave lagravem giảm mức độ thiếu maacuteu cục bộ sau caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

Caacutec chất ức chế đatilde được sử dụng trong những nồng độ

quaacute thấp để tương taacutec hiệu quả với một trong hai glycine - ragraveng buộc

trang web của NMDA hoặc 1048577 thụ 7 - nach Việc bổ sung 3 HK

hoặc Quin đến caacutec slice thiếu maacuteu cục bộ ngăn cản việc bảo vệ thần kinh

hoạt động của caacutec chất ức chế Những kết quả nagravey cho thấy rằng Kyn

Chất ức chế 3 -hydroxylase lagravem giảm mức độ của caacutec tế bagraveo thiếu maacuteu cục bộ

caacutei chết bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 - HK vagrave Quin

[ 60 ] [ 61 ]

Vả ( 3 ) Cấu truacutec hoacutea học của caacutec chất ức chế kynureninase mnitrobenzoyl -

alanine (A) vagrave Ro 618048 ( B )

Hagravenh động độc thần kinh của axit kainic coacute thể bị ức chế một phần

bằng thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA m - Nitrobenzoylalanine

cũng coacute thể bảo vệ chống lại kainate gacircy ra

thiệt hại bằng caacutech giảm nồng độ của caacutec độc thần kinh

Quin [62]

Hơn nữa những chất ức chế bảo vệ những con chuột bị nhiễm

sự phaacutet triển của triệu chứng thần kinh vagrave mở rộng của họ

tuổi thọ gấp 3 lần trong một mocirc higravenh động vật mắc bệnh sốt reacutet natildeo [ 63 ]

Một bisphenol một monomer của nhựa polycarbonate ức chế

hoạt động của enzyme nagravey vagrave lagravem giảm tỷ lệ TRP NAD

[ 64 ]

Trong một nghiecircn cứu gần đacircy chiacutenh quyền coacute hệ thống của Ro

618048 tăng mức độ K1YNA trong dialysates thu được

từ vỏ natildeo coacute đuocirci vagrave vugraveng hippocampus nhưng một yacute nghĩa

giảm mức độ glutamate chỉ ghi nhận ở caacutec

coacute đuocirci vagrave khocircng trong vỏ natildeo hay vugraveng đồi thị [ 65 ]

Tuy nhiecircn Urenjak vagrave Obrenovich thaacutech thức khaacutei niệm

magrave Kyn ức chế 3 -hydroxylase coacute thể bảo vệ thần kinh

như Ro 618048 tăng đaacuteng kể mức độ KYNA trong khi

tầm quan trọng của quaacute trigravenh khử cực NMDA gacircy ra trong thể vacircn

đatilde khocircng giảm [ 66 ]

ANA vagrave Kynureninase

Caacutech thứ ba coacute thể chuyển đổi Kyn caacutec chất chuyển hoacutea khaacutec

của Nghị định thư Kyoto được xuacutec taacutec bởi kynureninase sản phẩm

lagrave ANA ANA coacute thể chuyển đổi lecircn 5 - vagrave 3 -hydroxy- ANA

coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh sản xuất caacutec gốc tự do độc hại

tạo ra peroxy lipid vagrave stress oxy hoacutea 3 -

Hydroxy- ANA tiacutech tụ trong caacutec tế bagraveo bạch cầu đơn nhacircn coacute nguồn gốc từ

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

cũng coacute thể bảo vệ chống lại kainate gacircy ra

thiệt hại bằng caacutech giảm nồng độ của caacutec độc thần kinh

Quin [62]

Hơn nữa những chất ức chế bảo vệ những con chuột bị nhiễm

sự phaacutet triển của triệu chứng thần kinh vagrave mở rộng của họ

tuổi thọ gấp 3 lần trong một mocirc higravenh động vật mắc bệnh sốt reacutet natildeo [ 63 ]

Một bisphenol một monomer của nhựa polycarbonate ức chế

hoạt động của enzyme nagravey vagrave lagravem giảm tỷ lệ TRP NAD

[ 64 ]

Trong một nghiecircn cứu gần đacircy chiacutenh quyền coacute hệ thống của Ro

618048 tăng mức độ K1YNA trong dialysates thu được

từ vỏ natildeo coacute đuocirci vagrave vugraveng hippocampus nhưng một yacute nghĩa

giảm mức độ glutamate chỉ ghi nhận ở caacutec

coacute đuocirci vagrave khocircng trong vỏ natildeo hay vugraveng đồi thị [ 65 ]

Tuy nhiecircn Urenjak vagrave Obrenovich thaacutech thức khaacutei niệm

magrave Kyn ức chế 3 -hydroxylase coacute thể bảo vệ thần kinh

như Ro 618048 tăng đaacuteng kể mức độ KYNA trong khi

tầm quan trọng của quaacute trigravenh khử cực NMDA gacircy ra trong thể vacircn

đatilde khocircng giảm [ 66 ]

ANA vagrave Kynureninase

Caacutech thứ ba coacute thể chuyển đổi Kyn caacutec chất chuyển hoacutea khaacutec

của Nghị định thư Kyoto được xuacutec taacutec bởi kynureninase sản phẩm

lagrave ANA ANA coacute thể chuyển đổi lecircn 5 - vagrave 3 -hydroxy- ANA

coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh sản xuất caacutec gốc tự do độc hại

tạo ra peroxy lipid vagrave stress oxy hoacutea 3 -

Hydroxy- ANA tiacutech tụ trong caacutec tế bagraveo bạch cầu đơn nhacircn coacute nguồn gốc từ

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

sau khi kiacutech thiacutech miễn dịch magrave kết quả trong một caacutech đaacuteng kể

tăng số lượng tế bagraveo tự hủy [ 67 ] caacutec apoptosis

phản ứng gacircy ra bởi 3 -hydroxy- ANA lagrave đaacuteng kể

giảm độc lực bằng việc bổ sung caacutec chất chống oxy hoacutea alpha - tocopherol

vagrave xanthine oxidase chất ức chế allopurinol tuy nhiecircn

catalase nhưng khocircng dismutase superoxide (SOD) giảm nhẹ

phản ứng nagravey tự hủy hoại chỉ ra rằng thế hệ

hydrogen peroxide được tham gia vagraveo quaacute trigravenh nagravey [ 68 ]

Đến một mức độ thấp hơn so với 3 -HK 3 -hydroxy- ANA lagrave độc hại đối với

neuron striatal nuocirci chiacutenh [ 55 ] vagrave coacute thể gacircy ra chọn lọc

T- tế bagraveo chết theo chương trigravenh [ 69 ]

Kynureninase lagrave một enzyme phosphate phụ thuộc vagraveo pyridoxal

magrave nằm chủ yếu trong tế bagraveo chất vagrave xuacutec taacutec

sự chuyển đổi của Kyn để ANA vagrave của 3 -HK lecircn 3 -

hydroxy- ANA Noacute thể hiện một mối quan hệ 10 lần cao hơn 3 -HK

hơn cho Kyn Taacutei tổ hợp kynureninase con người đatilde được

tinh khiết vagrave một số đặc tiacutenh mocirc tả PH tối ưu của

caacutec enzyme lagrave 825 vagrave noacute sẽ hiển thị một sự phụ thuộc mạnh mẽ trecircn

sức mạnh ion của bộ đệm cho hoạt động tối ưu nagravey

enzyme nhacircn bản vocirc tiacutenh lagrave rất cụ thể cho 3 HK vagrave bị ức chế

bởi L- D- vagrave D L -3 7- dihydroxydesamino - Kyn [ 70 ] Một

tương tự cấu truacutec tiểu thuyết của Kyn được tổng hợp được như một mạnh

chất ức chế kynureninase 2-amino -4- ( 3- hydroxyphenyl) -

Axit 4 - hydroxybutanoic Coacute thể thấy rằng loại bỏ

của nhoacutem amin aryl cugraveng với việc giảm của cacbonyl

nhoacutem ở vị triacute 7 của alanine becircn chuỗi rất nhiều

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

tăng cường hiệu lực ức chế [ 71 ]

Quin vagrave 3 - hydroxy- ANA oxygenase

Quin được higravenh thagravenh giaacuten tiếp từ 3 -hydroxy- ANA với

sự trợ giuacutep của 3 -hydroxy- ANA oxygenase Quin lagrave một nội sinh

đại lyacute độc thần kinh bởi vigrave noacute coacute thể chịu đau đớn trong thể NMDA

thụ gacircy ra một nồng độ tăng canxi trong tế bagraveo

tạo ra caacutec gốc tự do độc hại vagrave bắt đầu một apoptosis

thaacutec Noacute coacute taacutec dụng gacircy độc thần kinh tương tự như

glutamate

Quin coacute thể gacircy ra một số hiệu ứng độc hại viacute dụ như ATP

kiệt sức vagrave oxy hoacutea tế bagraveo chết tế bagraveo thần kinh Vai trograve của noacute lagrave hồng y

để điều chế caacutec chức năng tế bagraveo quan trọng vagrave

vận chuyển ion tham gia vagraveo excitotoxicity Quin coacute thể tăng

thế hệ của ROS vagrave caacutec loagravei nitơ phản ứng bằng caacutech kiacutech hoạt

Thụ thể NMDA lagravem tăng tế bagraveo

mức canxi vagrave kết quả trong việc kiacutech hoạt caacutec xanthine oxidase

vagrave nitric oxide (NO ) synthase Ở nồng độ arginine thấp

tế bagraveo thần kinh NO synthase tạo ra NO vagrave superoxide

lợi cho việc sản xuất của peroxynitrite độc tố Như vậy

Excitotoxicity NMDA gacircy ra trong tế bagraveo thần kinh phụ thuộc

vagraveo sự sẵn coacute arginine [ 72 ]

Nồng độ ngagravey cagraveng tăng của Quin dẫn đến sự higravenh thagravenh ROS

trong tất cả caacutec vugraveng natildeo trong khi mức tăng của huỳnh quang

lipid peroxidized chỉ được tigravem thấy trong vugraveng hippocampus

vagrave trong thể vacircn [ 73 ] Higravenh thagravenh gốc hydroxyl lagrave

quan saacutet thấy sau khi tiecircm truyền trong cơ thể cấp tiacutenh của Quin vagraveo

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

vacircn Mức độ ngoại bagraveo của caacutec gốc tự do tăng

lecircn đến 30 lần so với mức cơ bản nhưng 2 giờ sau đoacute đatilde quay trở lại

với đường cuối sacircn Phản ứng nagravey coacute thể được suy yếu nhưng khocircng

batildei bỏ tiền xử lyacute với caacutec NMDA khocircng cạnh tranh

chất đối khaacuteng thụ thể MK -801 chỉ ra rằng độc tiacutenh Quin lagrave

khocircng hoagraven toagraven giải thiacutech bởi overactivation thụ thể NMDA

[ 74 ]

Như mối quan tacircm độc thần kinh của họ Quin vagrave magraven higravenh 3 -HK

cả hai giống vagrave khaacutec nhau cả hai nguyecircn nhacircn caacutei chết của tế bagraveo thần kinh

trong cơ thể vagrave trong ống nghiệm ở nồng độ tương đối cao nhưng

Thuốc đối khaacuteng thụ thể NMDA vagrave khocircng coacute caacutec chất ức chế enzym tổng hợp giảm

chỉ Quin độc tiacutenh vagrave khocircng 3 -HK độc tiacutenh trong khi

ăn xaacutec thối của caacutec gốc tự do vagrave caacutec chất ức chế caspase ưu tiecircn

giảm 3 -HK độc thần kinh Điều nagravey cho thấy rằng Quin

gacircy ra hoại tử trong khi 3 HK gacircy ra apoptosis [ 75 ]

TRP quản lyacute đến 15 tigravenh nguyện viecircn khỏe mạnh dẫn đến một

tăng cao đaacuteng kể trong caacutec sản phẩm peroxy hoacutea lipid trong

song song với mức tăng của KYNs Caacutec stress oxy hoacutea

coacute thể phaacutet sinh từ caacutec thế hệ của Quin 3 - HK vagrave 3 -

hydroxy- ANA magrave được biết lagrave coacute khả năng tạo ra

caacutec gốc tự do độc hại [ 76 ]

Caacutec mối quan hệ với stress oxy hoacutea caacutec gốc tự do vagrave

caacutec bệnh thoaacutei hoacutea thần kinh đatilde được xem xeacutet đầy đủ

[ 77-79 ]

Quin bắt nguồn chủ yếu từ caacutec tiểu thần kinh đệm nhưng

dị hoacutea của noacute cũng coacute thể xảy ra trong caacutec tế bagraveo higravenh sao vagrave caacutec neuron

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

[ 80 ]

Higravenh thagravenh Quin được biết lagrave được xuacutec taacutec bởi 3 -hydroxy-

ANA oxygenase Những ảnh hưởng của thuốc chống co giật ức chế men

đatilde được nghiecircn cứu NCR -631 đatilde được tigravem thấy để keacuteo dagravei

độ trễ của PTZ gacircy ra chứng động kinh vagrave lagrave

hiệu quả co giật acircm thanh gacircy ra sau đacircy [ 81 ]

Một số rối loạn thần kinh liecircn quan đến một bất thường

KP

Thay đổi trong nồng độ tuyệt đối hay tương đối của

KYNs trong natildeo đatilde được liecircn quan trong một vagravei suy nhược thần kinh

rối loạn chẳng hạn như bệnh Huntington ( HD )

Bệnh Alzheimer ( AD ) vagrave bệnh Parkinson (PD ) động kinh

thiếu maacuteu trầm cảm vagrave tacircm thần phacircn liệt một cao

Mức Quin vagrave nồng KYNA giảm gacircy ra một

chức năng thụ thể glutamate suy giảm vagrave do đoacute kết quả trong

excitotoxicity

Một số đaacutenh giaacute toagraven diện sẽ được tigravem thấy trecircn

sự kết hợp của sự thay đổi trong Nghị định thư Kyoto vagrave caacutec rối loạn [ 82-86 ]

Một số quan saacutet tiền lacircm sagraveng vagrave lacircm sagraveng liecircn quan với

bệnh vagrave KYNs thần kinh vagrave tacircm thần đều coacute phần giới

trong Bảng 2

Rối loạn thần kinh liecircn quan đến một

bất thường KP

Huntington chứng muacutea giật

HD lagrave một rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh di truyền trong đoacute

một tiacutenh nhạy cảm của tế bagraveo thần kinh tăng coacute thể được quan saacutet thấy hai

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

nội sinh neuroactive chất chuyển hoacutea của KP ( KYNA vagrave

Quin ) vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -HK được presumumed

để điều chỉnh chấn thương excitotoxic trong rối loạn nagravey hagravenh vi

rối loạn vagrave vai trograve của KYNs đatilde được chứng minh

trong HD [ 96 ]

Tiecircm intrastriatal của Quin vagraveo thể vacircn coacute

được sử dụng như một mocirc higravenh động vật HD bởi vigrave noacute dẫn đến một

mocirc higravenh của caacutei chết tế bagraveo thần kinh rối loạn chức năng ty thể tiến bộ

vagrave bất thường của năng lượng tế bagraveo tương tự như

magrave thấy trong bệnh nhacircn nagravey

Beal vagrave cộng sự thấy rằng việc tiecircm Quin vagraveo chuột

vacircn sao cheacutep caacutec tiacutenh năng thần kinh của bệnh nagravey

[ 89 ] Hơn nữa ocircng đatilde chứng minh một tăng cường

Kyn KYNA tỷ lệ trong bệnh khaacutem nghiệm tử thi vagrave putamen

mức KYNA giảm trong dịch natildeo tủy ( CSF) trong

Bệnh nhacircn HD [ 92 ] Sau đoacute noacute được thagravenh lập rằng mức độ Quin

được tăng lecircn 3-4 lần vagrave mức độ 3 -HK 5-10 lần ở những bệnh nhacircn

với HD của lớp 0 hoặc 1 nhưng vẫn khocircng thay đổi HD

cấp 2 3 hoặc 4 Sự gia tăng nagravey được phaacutet hiện trong vỏ natildeo vagrave thể vacircn nhưng khocircng ở tiểu natildeo Nồng độ kynurenate

tăng nhẹ trong những năm học đầu vagrave

giảm trong caacutec lớp nacircng cao [ 9798 ] Những thay đổi trong

nồng độ của những chất chuyển hoacutea vagrave đặc biệt lagrave

độ cao 3 - HK vagrave KYNA đaacuteng chuacute yacute trong bộ natildeo của

những con chuột biến đổi gen ( độ dagravei đầy đủ đột biến huntingtin ) [ 99 ] caacutec

Hoạt động SOD SOD vagrave Cu Zn tăng ở trẻ

những con chuột biến đổi gen nhưng giảm ở những con chuột giagrave Điều nagravey cho thấy

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

cơ chế đền bugrave để bảo vệ caacutec tế bagraveo từ miễn phiacute radicalinduced

thiệt hại nhưng hệ thống trở necircn khocircng đủ

động vật lớn tuổi [ 100 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy chỉ ra rằng tỷ lệ Kyn TRP lagrave

lớn hơn trong maacuteu của bệnh nhacircn HD hơn trong đoacute caacutec điều khiển

trỏ đến một hoạt động IDO gia tăng tuy nhiecircn

KYNA Kyn tỷ lệ thấp điều nagravey cho thấy một giảm

Hoạt động KAT Lipid peroxy vagrave stress oxy hoacutea coacute

được chứng minh ở những bệnh nhacircn HD nhưng 3 - HK vagrave 3 -

mức hydroxy- ANA đang giảm cho thấy rằng những chất trung gian

khocircng đoacuteng goacutep vagraveo caacutec quaacute trigravenh nagravey [ 101 ]

Noacute cũng được biết rằng dopamine chất truyền thần kinh quan trọng trong

thể vacircn coacute liecircn quan đến rối loạn vận động như HD

vagrave PD Với sự mất maacutet của caacutec neuron trong thể vacircn của bệnh nhacircn

với HD coacute một ức chế tuyến yecircn coacute liecircn quan của dopamine

thụ coacute thể điều chỉnh dopamine qua trung gian

cacircu trả lời Tiềm năng điện sinh dopamin qua trung gian

đatilde được nghiecircn cứu trong Quin gacircy ra bệnh thực nghiệm

ở chuột Quin dẫn đến giảm phản ứng với dopamine

trong caacutec neuron striatal [ 102 ]

Một nghiecircn cứu gần đacircy đatilde nghiecircn cứu cacircu hỏi liệu

giới thiệu của một tigravenh trạng HD nhẹ trong PD vacircn coacute thể

đối phoacute với tigravenh trạng hypokinetic Caacutec tổn thương gacircy ra bởi 60

NM Quin gacircy ra một sản lượng striatal giảm bởi một sự mất maacutet của chiếu

neuron khocircng đủ để gacircy ra caacutec triệu chứng HD nhưng

đủ để đối phoacute với tigravenh trạng PD [ 103]

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

Kiacutech thiacutech dopamine với thụ thể dopamine trực tiếp

đồng vận gacircy ra giảm đaacuteng kể nồng độ KYNA

L- DOPA bioprecursor của dẫn truyền thần kinh nagravey

coacute taacutec dụng tương tự như noacute coacute thể gacircy ra một phụ thuộc vagraveo liều thoaacuteng qua

giảm striatal mức KYNA giảm tối đa

xảy ra 15 giờ sau khi chiacutenh quyền Kết quả nagravey cho thấy

kiểm soaacutet dopaminergic higravenh thagravenh vagrave striatal KYNA

vai trograve của thụ thể dopamin astrocytic [ 104 ]

Bệnh Parkinson

Ogawa vagrave caacutec cộng sự [ 91 ] điều tra nồng độ của tyrosine

TRP vagrave caacutec chất chuyển hoacutea trong vỏ natildeo vugraveng traacuten vagrave putamen

chất đen -đoạn Compacta trong PD vagrave kiểm soaacutet mocirc natildeo

Nồng độ dopamine giảm đaacuteng kể

trong putamen vagrave chất đen của caacutec mocirc bệnh

bất kể điều trị L-DOPA Nồng độ Kyn vagrave KYNA

thấp hơn ở từng khu vực trong caacutec nhoacutem bệnh

( coacute hoặc khocircng coacute L-DOPA điều trị ) hơn trong việc kiểm soaacutet

nhoacutem nhưng caacutec TRP Kyn vagrave tỷ lệ Kyn KYNA lagrave

giống nhau trong ba nhoacutem

Tương taacutec giữa dopamine vagrave glutamate lagrave trung tacircm

đến sinh lyacute bigravenh thường của hạch nền mối quan hệ nagravey

lagrave thay đổi PD vagrave loạn vận động levodopa gacircy ra

kết quả lagrave một điều hogravea tăng của glutamate corticostriatal

chức năng Đồng quản trị của Ro 61-8048 một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase với levodopa sản xuất một vừa phải

nhưng giảm đaacuteng kể mức độ nghiecircm trọng của loạn vận động nagravey

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

Kết quả cho thấy một phương phaacutep mới đầy hứa hẹn để chống lại

loạn vận động levodopa gacircy ra trong PD [ 105 ]

Tế bagraveo thần kinh trong chất đen -đoạn Compacta lagrave

được biết đến để bagravey tỏ hydroxylase tyrosine coacute traacutech nhiệm

cho sự higravenh thagravenh dopamine Noacute đatilde được chứng minh rằng dopaminergic

neuron trong khu vực nagravey cũng nhanh KAT đoacute lagrave

chịu traacutech nhiệm về sự higravenh thagravenh của glutamate bảo vệ thần kinh

nhacircn vật phản diện KYNA sau 1- methyl -4- phenyl -1 236 -

tetrahydropyridine điều trị một mocirc higravenh được sử dụng để Parkinson

caacutec biểu hiện KAT -I được giảm đi rotilde rệt trong natildeo nagravey

khu vực [ 106 ]

Caacutec hoạt động KAT II KAT tocirci vagrave thấp hơn đaacuteng kể

vagrave mức độ KYNA được giảm trong huyết tương của bệnh nhacircn PD nhưng trong caacutec tế bagraveo maacuteu đỏ mức KYNA vagrave

KAT hoạt động được nacircng lecircn coacute thể lagravem trung gian một bảo vệ

phản ứng chống lại caacutec taacutec độc thần kinh kiacutech thiacutech [ 107]

Bệnh Alzheimer

Rối loạn của KP cũng đatilde được mocirc tả trong AD

Caacutec Kyn TRP thương lagrave cao hơn đaacuteng kể vagrave TRP

nồng độ thấp hơn ở những bệnh nhacircn AD so với

kiểm soaacutet độ tuổi tương tự cho thấy caacutec hoạt động nacircng cao của

IDO magrave lagrave do sự kiacutech hoạt miễn dịch hệ thống [ 108]

Hơn nữa IDO vagrave Quin immunoreactivity đatilde được phaacutet hiện

trong vugraveng hippocampus bệnh [ 109 ]

Amyloid - 1048577 -1-42 một sản phẩm phacircn taacutech của tiền chất amyloid

protein gacircy ra caacutec biểu hiện của IDO vagrave kết quả trong một

gia tăng đaacuteng kể trong sản xuất Quin Ngược lại tinh bột -

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

1048577 -11-40 khocircng gacircy ra một sự gia tăng đaacuteng kể trong Quin

sản xuất [ 95110 ]

Một khiacutea cạnh độc tiacutenh Quin gacircy ra lagrave thế hệ của

lipid peroxy Dấu hiệu của lipid peroxy cũng lagrave

tigravem thấy trong AD Nhigraven chung những dữ liệu nagravey coacute nghĩa lagrave Quin coacute thể

một trong những yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của caacutec tế bagraveo thần kinh

thiệt hại quan saacutet trong AD Sự tương quan giữa Kyn

hệ thống vagrave caacutec rối loạn nagravey được thảo luận trong một nghiecircn cứu gần đacircy

[ 111 ]

Noacute cũng được biết rằng hệ thống cholinergic bị suy yếu

trong AD Caacutec 1048577 thụ 7 - nach lagrave mục tiecircu quan trọng đối với

KYNA magrave noacute coacute thể chặn khocircng cạnh tranh Ở những bệnh nhacircn AD

nồng độ KYNA tăng vagrave hoạt động KAT

được quan saacutet thấy trong caacutec putamen vagrave nhacircn caudatus [ 112 ]

Mức KYNA tăng cường nagravey coacute thể liecircn quan với sự suy giảm

hiệu suất hệ thống cholinergic vagrave giảm triacute nhớ vagrave học tập

quan saacutet thấy trong rối loạn nagravey

thiếu maacuteu cục bộ

Một ồ ạt phaacutet hagravenh caacutec axit amin kiacutech thiacutech đoacuteng

vai trograve quan trọng trong tổn thương tế bagraveo thần kinh thiếu maacuteu cục bộ Như một glutamate

chất đối khaacuteng thụ thể KYNA gacircy sức taacutec động bảo vệ thần kinh

chống lại tổn thương natildeo thiếu maacuteu cục bộ Trong một cuộc điều tra về taacutec động

của thiếu maacuteu cục bộ thoaacuteng qua trecircn toagraven cầu nội sinh KYNA

tổng hợp người ta thấy rằng khocircng cấp KYNA cũng khocircng

Hoạt động KAT đatilde được thay đổi 24 vagrave 72 giờ sau khi thiếu maacuteu cục bộ

xuacutec phạm Điều nagravey cho thấy sản xuất KYNA được bảo quản trong

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

vugraveng hippocampus chuột nhảy trong giai đoạn thiếu maacuteu cục bộ đầu

[ 113 ] Chất ức chế 3 - monooxygenase Kyn giảm tỷ lệ

caacutei chết của tế bagraveo thần kinh trong vugraveng CA1 của vugraveng đồi thị organotypic

laacutet tiếp xuacutec với 30 phuacutet oxy vagrave glucose thiếu thốn

Chiacutenh quyền của 3 -HK hoặc Quin ngăn chặn bảo vệ thần kinh

hiệu lực gacircy ra bởi caacutec chất ức chế Kết quả cho thấy

rằng taacutec dụng bảo vệ của Kyn 3 - monooxygenase

thuốc ức chế trung gian bằng caacutech giảm tổng hợp địa phương của 3 -

HK vagrave Quin [ 61 ] Trong chuột nhảy trực tiếp sử dụng

KYNA hoagraven toagraven ngăn chặn sự gia tăng glutamate gacircy ra

bởi cảnh tắc song phương [ 60 ]

Tiecircm tĩnh mạch Kyn tạo ra một yacute nghĩa

tăng trong cả hai bigravenh thường vagrave corticocerebral thiếu maacuteu cục bộ

lưu lượng maacuteu Quaacute trigravenh nagravey coacute thể được ngăn ngừa bằng

tiền xử lyacute với một trong hai atropine hoặc N - omega- nitro - Larginine -

methyl ester trong đoacute cho thấy rằng hiệu ứng nagravey của

Kyn coacute thể qua trung gian của sự kiacutech hoạt của cholinergic vagrave

NO đường [ 114 ]

động kinh

Maacutey phaacutet kiacutech thiacutech amino acid tham gia vagraveo bigravenh thường

khớp thần kinh truyền tải Một mất maacutet của sự cacircn bằng giữa

quaacute trigravenh kiacutech thiacutech vagrave ức chế coacute thể đoacuteng một quan trọng

vai trograve trong việc tạo ra caacutec cơn co giật động kinh Như một mạnh vagrave

đối khaacuteng nội sinh của caacutec thụ thể nagravey vagrave đặc biệt

caacutec thụ thể NMDA KYNA coacute thể chống lại overexcitation

của caacutec thụ thể

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

Thậm chiacute nồng độ thấp nội sinh KYNA giảm

số lượng laacutet vugraveng đồi thị với epileptiform tự phaacutet

xả sau khi tiếp xuacutec với một bộ đệm magiecirc thiếu

[ 115 ] Caacutec WAG Rij chuột lagrave một mocirc higravenh di truyền của sự vắng mặt bệnh động kinh

Sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong mức độ KYNA trong

phiacutea trước vỏ natildeo lagrave thấp hơn đaacuteng kể trong caacutec loagravei động vật biến đổi gen

hơn trong việc kiểm soaacutet nhưng sự gia tăng phụ thuộc vagraveo tuổi trong KAT

hoạt động được quan saacutet thấy trong caacutec loagravei động vật trừ caacutec KAT II

hoạt động trong vỏ natildeo vugraveng traacuten Những kết quả nagravey cho thấy coacute chọn lọc

thacircm hụt nội sinh tổng hợp KYNA dẫn đến

tăng kiacutech thiacutech trong vỏ natildeo vugraveng traacuten của WAG Rij chuột

[116]

Co giật matilden tiacutenh coacute thể được gợi lecircn bằng caacutech sử dụng pilocarpin

magrave kết quả trong một mất tế bagraveo thần kinh vagrave gliosis sau khi

sự quản lyacute của Kyn hoặc 4 - Cl - Kyn sự higravenh thagravenh de novo

của KYNA vagrave 7 - Cl - KYNA được tăng cường trong caacutec enthorinal

vỏ natildeo vagrave vugraveng hippocampus của chuột động kinh Điều nagravey cho thấy

natildeo động kinh coacute khả năng tổng hợp chất đối khaacuteng thụ thể NMDA

tại chỗ [ 51 ]

Natsume vagrave cộng sự điều tra xem sự trao đổi chất của

hệ thống serotoninergic trong natildeo trong đoacute coacute Nghị định thư Kyoto lagrave

tham gia trong thời gian động kinh thugravey ( TLE ) Họ nhận thấy rằng

bệnh nhacircn TLE khoacute hiển thị một tăng đaacuteng kể

alfa- ( 11C ) - methyl -L- TRP ( 1048577 - MTRP ) hấp thu (sử dụng

chụp cắt lớp phaacutet xạ positron) trong vugraveng hippocampus cugraveng becircn

để tập trung thu giữ trong trường hợp với vugraveng đồi thị bigravenh thường

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

khối lượng so với caacutec bệnh nhacircn teo vugraveng đồi thị vagrave

người khỏe mạnh Điều nagravey cho thấy một rối loạn chức năng của serotoninergic

hệ thống trong đoacute bao gồm sự trao đổi chất của

KP ở những bệnh nhacircn TLE người coacute khối lượng vugraveng đồi thị bigravenh thường

[ 117 ] Hơn nữa coacute một sự tương quan đaacuteng kể giữa

sự hấp thu 1048577 - MTRP vagrave tần số của gai interictal trong

bệnh nhacircn xơ cứng phức tạp củ [ 118 ]

RỐI LOẠN TAcircM THẦN VỚI KP bất thường

trầm cảm

Noacute cũng được biết rằng trầm cảm coacute liecircn quan với giảm

tổng hợp serotonin TRP lagrave tiền thacircn của chung

serotonin vagrave Kyn chất chuyển hoacutea kiacutech hoạt của TRP hydroxylase

khởi đầu con đường serotonin tăng cường sự tập trung

của dẫn truyền thần kinh nagravey trong natildeo trong khi IDO hoặc

TDO kiacutech hoạt coacute thể được gacircy ra bởi INF - 1048577 dẫn đến

thế hệ của KYNs Giảm khả TRP đoacuteng một vai trograve

trong INF - 1048577 - gacircy ra triệu chứng trầm cảm Paroxetin một serotonin

chất ức chế taacutei hấp thu lagravem suy giảm caacutec conesquences hagravenh vi của INF - 1048577 qua trung gian TRP cạn kiệt [ 119 ] Do

kiacutech hoạt của IDO giảm truyền serotoninergic vagrave

mức tăng của caacutec dẫn xuất Kyn (chủ yếu lagrave miễn phiacute độc hại

maacutey phaacutet điện cơ bản 3 -HK căng thẳng oxy hoacutea vagrave vugraveng đồi thị

maacutey phaacutet điện teo Quin ) coacute liecircn quan đến trầm cảm

[ 120 ] Theo một nghiecircn cứu gần đacircy INF - 1048577 - vagrave IDO gacircy ra

triệu chứng trầm cảm lagrave kết quả của 3 - HK vagrave Quin

thần kinh vagrave khocircng từ TRP cạn kiệt [ 121 ]

tacircm thần phacircn liệt

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

Tacircm thần phacircn liệt lagrave một trong số iacutet những rối loạn trong đoacute một

KYNA Quin tỷ lệ cao được tigravem thấy người ta cho rằng

KYNA đoacuteng một vai trograve quan trọng trong sinh bệnh học của nagravey

bệnh Nilsson vagrave caacutec cộng sự phaacutet hiện ra rằng những bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt nam

coacute hagravem lượng KYNA cao hơn đaacuteng kể trong dịch natildeo tủy

hơn điều khiển nam khỏe mạnh Khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa

thuốc ngacircy thơ bệnh nhacircn đầu tiecircn tập vagrave bệnh nhacircn được điều trị bằng

thuốc chống loạn thần Mức KYNA trong dịch natildeo tủy khocircng nacircng

ở những bệnh nhacircn khocircng coacute ma tuacutey đatilde được điều trị trước đoacute

Những kết quả nagravey ủng hộ giả thuyết rằng KYNA goacutep

đến sinh lyacute bệnh tacircm thần phacircn liệt [ 122 ] trước

Caacutec nghiecircn cứu đatilde chỉ ra rằng caacutec loại thuốc chống loạn thần vagrave clozapine

haloperidol tăng hoạt động thần kinh của noradrenergic

neuron trong locus coeruleus Tiền xử lyacute với một Kyn 3 -

chất ức chế hydroxylase ( PNU 156561A Higravenh (4) ) trong đoacute tăng

natildeo KYNA mức 2 lần bảo vệ caacutec neuron

từ sự gia tăng tốc độ bắn gacircy ra bởi thuốc chống loạn thần

thuốc

Vả (4) Cấu truacutec hoacutea học của PNU 156561

Tuy nhiecircn caacutec hagravenh động kiacutech thiacutech của clozapine khocircng batildei bỏ

cấp coacute KYNA cao Những kết quả nagravey cho thấy rằng

sự kiacutech thiacutech của caacutec neuron noradrenergic bởi caacutec thuốc chống loạn thần

caacutec loại thuốc liecircn quan đến một thagravenh phần glutamate [123]

Mức Kyn vagrave KYNA được tigravem thấy lagrave đaacuteng kể

cao hơn trong khu vực Brodmann 9 ở bệnh nhacircn tacircm thần phacircn liệt

nhưng khocircng coacute sự khaacutec biệt về nồng độ 3 -HK [124]

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

Nghiecircn cứu về sau khi chết vỏ natildeo vugraveng traacuten thu được từ

caacute nhacircn tacircm thần phacircn liệt vagrave chứng minh điều khiển

nồng độ của mRNA TDO cao gấp 16 lần

trong nhoacutem tacircm thần phacircn liệt trong khi nồng độ của

mRNA IDO lagrave khocircng khaacutec nhau đaacuteng kể trong hai

nhoacutem Hơn nữa mật độ tăng của TDO - immunopositive

caacutec tế bagraveo được tigravem thấy trong chất trắng của bệnh nhacircn

tacircm thần phacircn liệt [ 125 ]

Trong bệnh nagravey nhiều bệnh nhacircn triển latildem lọc trong sensorium

Trong khi tổng số phong tỏa caacutec thụ thể NMDA

phaacute vỡ gating thiacutenh giaacutec ở chuột phong tỏa một phần

gacircy ra bởi sự đối khaacuteng của strychnine khocircng nhạy cảm glycine

caacutec trang web liecircn kết khocircng Quan saacutet nagravey chỉ ra rằng

sự giaacuten đoạn trong xử lyacute acircm thanh khocircng phải lagrave do rất nhiều

mức KYNA cao [ 126 ]

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ

Rotilde ragraveng lagrave bất thường của KP đoacuteng một vai trograve cơ bản trong

rối loạn thần kinh vagrave tacircm thần khaacutec nhau Theo đoacute

noacute lagrave vocirc cugraveng quan trọng để aacutep dụng một phograveng phugrave hợp

hoặc sửa chữa những bất thường để lagravem giảm bớt

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute

Hiện tại coacute ba caacutech tiếp cận khaacutec nhau với

trợ giuacutep của chuacuteng ta coacute thể ảnh hưởng đến KYNA Quin vagrave

KYNA3-HK tỷ lệ

Một khả năng lagrave sử dụng L - Kyn lagrave tiền thacircn của thần kinh

KYNA L- Kyn coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

tăng mức độ kynurenate trong thần kinh trung ương Một kết quả gần đacircy

chứng minh rằng Kyn quản lyacute coacute hệ thống lại với nhau

với vấn hoagraven toagraven ngăn chặn PTZ gacircy ra tổng quaacutet

chứng động kinh Điều nagravey đatilde được chứng minh trong cả gacircy mecirc vagrave

động vật thức ở chuột gacircy mecirc PTZ tạo ra rotilde rệt

tăng của caacutec gai dacircn vugraveng đồi thị khơi dậy

trong khi ở chuột tỉnh taacuteo noacute gacircy ra caacutei chết của động vật nagravey

tăng vagrave caacutei chết đatilde được loại bỏ bằng caacutech sử dụng Kyn + vấn

[ 33 ]

Khả năng thứ hai lagrave phaacutet triển tương tự khaacutec nhau

KYNA coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave hagravenh động trecircn glycinebinding

trang web của caacutec thụ thể NMDA Một trong những tổng hợp

tương tự lagrave 7- Cl - KYNA magrave lagrave hơn nhiều so với

KYNA ( IC50 ~ 056 mM higravenh (2) ) Tuy nhiecircn việc tiếp cận của 7 -

Cl- KYNA cho caacutec tế bagraveo natildeo lagrave khoacute khăn vigrave hagraveng ragraveo maacuteu natildeo

Tiền chất của noacute 4 Cl - Kyn cư xử trong cugraveng một caacutech như Kyn noacute

coacute thể dễ dagraveng vượt qua hagraveng ragraveo maacuteu natildeo vagrave coacute khả năng tham gia vagraveo caacutec

bagraveo thần kinh đệm Trong caacutec tế bagraveo higravenh sao 4 - Cl - Kyn được chuyển đổi sang 7 - Cl -

KYNA vagrave coacute thể được phaacutet hagravenh vagraveo khocircng gian ngoại bagraveo

Lặp đi lặp lại quản lyacute hệ thống của một liều thấp của 4 Cl -

Kyn gacircy ra một sự gia tăng cao hơn của ngoại bagraveo 7 - Cl -

Mức KYNA hơn một liều tiecircm duy nhất liều cao hơn Điều nagravey lặp đi lặp lại

quản lyacute hoagraven toagraven ngăn chặn QUINinduced

thần kinh vugraveng đồi thị [ 127 ] 7 - Cl - KYNA thể

được tổng hợp được tại chỗ trong động kinh matilden tiacutenh tạo ra

natildeo [ 51 ] Số phận trao đổi chất của 4 Cl - Kyn đatilde được điều tra

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

sau khi một sự xuacutec phạm excitotoxic vagrave noacute đatilde được phaacutet hiện ra rằng hệ thống

quản lyacute caacutec phaacutei sinh nagravey tạo ra khocircng tương xứng

số lượng lớn caacutec neuroprotectant 7 - Cl - KYNA tại trang web

tổn thương mới nổi gợi lecircn bởi Quin tiecircm [ 128 ] nagravey

tiền chất coacute hiệu quả coacute thể cung cấp lợi thế trong điều trị

động kinh thugravey thaacutei dương [ 50 ]

D- glucose vagrave D- galactose este của 7 - Cl - KYNA lagrave

tổng hợp được để giuacutep 7 - Cl - KYNA nhập natildeo những

chứng minh hiệu quả chống lại những cơn co giật động kinh vagrave lagrave tiềm năng

quan tacircm đến việc điều trị thử nghiệm bệnh động kinh vagrave

rối loạn thoaacutei hoacutea thần kinh [ 129 ]

Mới được tổng hợp được KYNA tương tự glucoseaminekynurenic

axit ( KYNA -NH- GLUC Higravenh ( 5 ) ) coacute thể đi vagraveo

thần kinh trung ương giảm sau khi chiacutenh quyền coacute hệ thống vagrave đaacuteng kể

biecircn độ của hoạt động nagravey gợi lecircn trong khu vực CA1

của vugraveng hippocampus chuột Đacircy lagrave hiệu quả hơn khi

KYNA -NH- GLUC được tiecircm cugraveng với vấn [ 130 ] trong

so saacutenh ảnh hưởng của KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC

caacutec loagravei động vật đatilde tham gia vagraveo caacutec quan saacutet mở lĩnh vực sau intracerebroventricular

quản lyacute của caacutec hợp chất nagravey caacutec

Kết quả cho thấy cả hai KYNA vagrave KYNA -NH- GLUC nguyecircn nhacircn hagravenh vi rập khuocircn vagrave mất điều hogravea với liều lượng tương đương mol

[ 131 ] Hagravenh vi rập khuocircn KYNA gacircy ra vagrave mất điều hogravea

cũng đatilde được trigravenh bagravey chi tiết trong một nghiecircn cứu trước đacircy [ 19 ]

Vả ( 5 ) Cấu truacutec hoacutea học của KYNA -NH- GLUC

Một caacutech khaacutec để chống lại những ảnh hưởng của rối loạn KP lagrave

sử dụng caacutec chất ức chế enzyme coacute thể lagravem tăng nồng độ

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

của KYNA bảo vệ thần kinh vagrave lagravem giảm sự tiacutech tụ

của độc thần kinh 3 HK vagrave Quin

Một số thuốc thường được sử dụng đatilde được đề cập trong

liecircn quan đến caacutec enzym KP Kyn 3 -hydroxylase vagrave

chất ức chế kynureninase coacute thể bắt giữ con đường đến 3 HK vagrave

Quin vagrave do đoacute lagravem tăng nồng độ tương đối của caacutec vệ thần kinh

KYNA vagrave phaacutet huy taacutec dụng điều trị [ 132 ] Ro 61 -

8048 vagrave m - nitrobenzoyl - alanin lagrave monooxygenase mạnh nhất

chất ức chế sẽ lagravem giảm 3 - HK vagrave tổng hợp Quin

vagrave coacute thể lagravem giảm tỷ lệ sau thiếu maacuteu cục bộ thần kinh

chết [ 6061 ] (Higravenh ( 3 ) ) Ngoagravei ra Ro 61-8048 giảm

mức độ nghiecircm trọng của rối loạn trương lực trong một mocirc higravenh di truyền của loạn vận động kịch phaacutet

[ 133 ]

L- Kyn quản lyacute cugraveng với PNU 156561 khaacutec

Kyn chất ức chế 3 -hydroxylase dẫn đến ức chế đaacuteng kể

của điện thế gợi vugraveng đồi thị trong khu vực CA1

vagrave chỉ truyền dịch keacuteo dagravei lagrave bảo vệ thần kinh

Tuy nhiecircn caacutec chất ức chế giảm Quin vagrave 3 -HK tiacutech lũy

[134 ] (Higravenh (4) )

N- Nitro- L-arginine ức chế sự tổng hợp de novo của

KYNA coacute thể bằng caacutech ngăn chặn hoạt động KAT [ 135 ] Ngược lại

FK506 đoacute lagrave một phối tử immunophilin kiacutech thiacutech

kynurenate tổng hợp vagrave đảo ngược caacutec ty lạp thể toxinevoked

ức chế KYNA tổng hợp [ 136 ]

Chất ức chế của Nghị định thư Kyoto đatilde được thảo luận chi tiết trong

một số đaacutenh giaacute viacute dụ bởi Stone [ 137 ]

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

Kết luận

Duy trigrave nồng độ sinh lyacute của

KYNs coacute thể lagrave yếu tố quan trọng trong sự thoaacutei hoacutea thần kinh vagrave

caacutec rối loạn khaacutec trong đoacute quaacute mức vagrave overactivation

của caacutec thụ thể glutamate kiacutech thiacutech coacute liecircn quan Một sự thay đổi

về phiacutea Quin độc thần kinh vagrave caacutec maacutey phaacutet điện caacutec gốc tự do 3 -

HK coacute thể quan saacutet trong một số bệnh trung ương vagrave ngoại vi

Giảm bớt sự tập trung tuyệt đối hay tương đối của caacutec

caacutec chất độc hại vagrave tăng mức kynurenate coacute thể cải thiện

caacutec quaacute trigravenh bệnh lyacute Coacute iacutet nhất ba

khả năng thocircng qua đoacute để thay đổi nồng độ của KP

chất chuyển hoacutea việc sử dụng KYNA tiền chất sự phaacutet triển của

KYNA tương tự hoặc caacutec ứng dụng của caacutec chất ức chế enzyme

Những cơ hội nagravey cung cấp chiến lược điều trị mới với

magrave để ảnh hưởng đến kết quả của rối loạn nhất định

Google Dịch dagravenh cho doanh nghiệpBộ cocircng cụ DịchTrigravenh biecircn dịch Trang webGlobal Market Finder

Tắt dịch nhanhGiới thiệu về Google DịchDi độngBảo mậtTrợ giuacutepGửi phản hồi

Abstract The intermediates of the kynurenine pathway called kynurenines are derived directly or indirectly from the

tryptophan metabolism This metabolic pathway is responsible for nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate which participate in basic cellular processes

It was discovered some thirty years ago that kynurenines have neuroactive properties Kynurenine the central compound

of this pathway can be converted to two other important agents the neuroprotective kynurenic acid and the neurotoxic

quinolinic acid

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

Kynurenic acid is an endogenous broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors including the N-methyl-

D-aspartate receptors It can inhibit the overexcitation of these receptors and reduce the cell damage induced by excitotoxins

Moreover kynurenic acid non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine receptors thereby permitting

modulation of the cholinergic and glutamatergic neurotransmission

Quinolinic acid is a selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist which can cause lipid peroxidation the generation of

free radicals and apoptosis via the overexcitation of these receptors

Changes in the relative or absolute concentrations of the kynurenines have been found in several neurodegenerative disorders

such as Huntingtonrsquos disease and Parkinsonrsquos disease stroke and epilepsy in which the hyperactivation of amino

acid receptors could be involved

Increase of the brain level of kynurenic acid seems to be a good therapeutic strategy however kynurenic acid can cross

the blood-brain barrier only poorly The latest findings provide promising opportunities involving the development of the

analogues 4-chloro-kynurenine and glucoseamine-kynurenic acid which can enter the brain and exert neuroprotective effects

Another recent possibility is the use of different enzyme inhibitors which can reduce the production of the neurotoxic

quinolinic acid

Keywords Kynurenic acid quinolinic acid excitotoxicity neuroprotection

INTRODUCTION

The kynurenine pathway (KP) is the main pathway of the

tryptophan (TRP) metabolism [1] which is primarily responsible

for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP Fig

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

(1))

Towards the end of the 1970s it was found that intermediates

of this pathway kynurenines (KYNs) have neuroactive

properties convulsions appeared after the injection of

quinolinic acid (QUIN) into the ventricles [2]

The central compound of the KP is L-kynurenine (LKYN)

produced from TRP via a transition product formyl-

KYN with the aid of TRP- or indoleamine-23-dioxygenase

(TDO or IDO) Its cardinal role is to serve as the precursor

of the neuroprotective kynurenic acid (KYNA) and the neurotoxic

(QUIN)

Address correspondence to this author at the Department of Neurology

University of Szeged POB 427 H-6701 Szeged Hungary Tel +36-62-

545351 Fax +36-62-545597 E-mail vecseinepsyszoteu-szegedhu

60 of L-KYN is taken up from the periphery and the

residual 40 is formed in the brain The rate of cerebral

KYN synthesis is 029 nmolgh [3] It can readily cross the

blood-brain barrier (BBB) with the aid of large neutral

amino acid carriers [4]

KYNA is formed directly from L-KYN by irreversible

transamination This process is catalysed by KYN aminotransferase

(KAT) and in most brain regions by KAT II [5]

which is located mainly in the glia [6]The glia has uptake

mechanisms for KYN and the ability to release KYNA [78]

KYNA a broad-spectrum antagonist of the excitatory

amino acid receptors can act primarily at the strychnineinsensitive

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

glycine-binding site of the N-methyl-D-aspartate

(NMDA) receptors (IC50 ~8 1048578M) [9] Moreover KYNA

non-competitively blocks the 10485787-nicotinic acetylcholine

(nACh) receptors [10] and can therefore take part in glutamatergic

and nicotinergic neurotransmission

The KP also results in NAD and NADP it involves

QUIN and other neurotoxic metabolites formed directly or

indirectly from L-KYN Fig (1)

QUIN is a neurotoxic agent that generates free radicals

and in high concentration excites the NMDA receptors and

causes excitotoxicity It has similar neurotoxic effects to

those of glutamate in the neocortex striatum and hippocampus

3-Hydroxykynurenine (3-HK) and anthranilic acid

(ANA) produced directly from L-KYN with the aid of KYN

3-hydroxylase or kynureninase are known to cause serious

neuronal damage in consequences of their ability to generate

toxic free radicals oxidative stress and lipid peroxidation

Although two reviews have been published on

kynurenines recently [1112] the aim of these works was

different from the present paper Our previous work construed

primarily the association among kynurenines Parkinsonrsquos disease and other neurodegenerative disorders while

the present study focuses to the theoretical aspects of

kynurenine pathway out and away

Some essential findings associated with this topic are

listed in Table 1

NEUROACTIVE KYNS AND RELATED ENZYMES

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

L-KYN and IDO

The oxidative metabolism of TRP leads to an increased

level of L-KYN by activating IDO or TDO Both of them are

heme-dependent oxidizing enzymes TDO is found in peripherial

organs and metabolizes L-TRP whilst IDO is located

in the central nervous system (CNS) and acts not only

on L-TRP but also on D-TRP It can be induced by viruses

and interferon gamma (INF-1048578) so IDO plays an important

role in immunological processes The KP is said to be a key

factor in the communication of the nervous and immune systems

In this respect there have been published a number of

excellent reviews [23-25]

IDO is unique in utilizing the superoxide anion radical

both as a substrate and as a co-factor and thus has antioxidant

activity [26] Inhibition of IDO activity with either 6-

chloro-D-TRP a competitive inhibitor or 3-ethoxy-betacarboline

a non-competitive inhibitor resulted in a dosedependent

decrease in enzyme activity that correlated directly

with the decreasing intracellular NAD level which

caused decreased cell viability and CNS functions [27]

IDO is activated in pregnancy too it is necessary to

achieve immune tolerance against the foetus and uncomplicated

gestation [2428-30] Moreover a relative elevated

level of plasma TRP and a reduced placental IDO activity

are found in pre-eclampsia which could cause dysregulation

of the inflammatory response [31]

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

After the oxidation of TRP by IDO or TDO an instable

agent formyl-KYN develops and is rapidly transformed to

L-KYN by formamidase A low activity of KYN formamidase

leads to marked developmental abnormalities Its primary

structure and modelling-based prediction of its tertiary

structure were investigated in a recent study [32]

L-KYN is the central compound of the KP Several enzymes

use it as a substrate KAT which results in an elevated

level of KYNA KYN 3-hydroxylase which results in

3-HK and kynureninase which is responsible for the production

of ANA

L-KYN can easily cross the BBB with the aid of the large

neutral amino acid carriers [4]

It produces slight behavioral changes in rats [19] but

results in significantly decreased evoked hippocampal responses

when administered together with probenecid

(PROB) a known inhibitor of the transport of organic acids

This treatment completely protects awake and urethanenarcotized

animals against pentylenetetrazole (PTZ)-induced

epileptic seizures [3334]

KYNA and KATs

KYNA is present in low nanomolar concentration in the

mammalian brain [17] At higher concentration it can inhibit

the glutamatergic neurotransmission by binding the strychnine-

insensitive glycine-binding site of the NMDA receptors

(IC50 ~8 1048578M) [9] and can non-competitively block the cholinergic neurotransmission by binding the 10485787-nACh receptors

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

(IC50 ~7 1048578M) [10] At much higher concentration KYNA is

a broad-spectrum antagonist of excitatory amino acid receptors

it can modulate and counteract the overexcitation of

these receptors and protect against neuronal damage

KYNA is generated directly from L-KYN by KAT This

irreversible transamination is one of the most important sideroutes

of the TRP to NAD metabolism because of the producion

of an endogenous neuroprotective agent

In the mammalian brain two different KATs exist KAT

I and KAT II The pH optimum of KAT I is in the range

900-1000 and it prefers pyruvate as a substrate This enzyme

is identical to glutamine transaminase K [35] It can be

inhibited by glutamine [5] cysteine and indo-3-pyruvate [36]

After the in vivo administration of sodium azide an inhibitor

of cytochrome oxidase which therefore causes an energy

impairment and neurodegeneration markedly decreased glial

KAT I immunoreactivity is found in the striatum hippocampus

dentate gyrus and temporal cortex At the same time

KAT I expression appears in nerve cells which were not immunoreactive

previously [37] The crystal structure of human

KAT I has been investigated by Rossi and co-workers

[38]

In most brain regions and in lesioned brain tissue KYNA

results primarily from KAT II activity This enzyme which

is identical with L-1048578-aminoadipate transaminase has a neutral

pH optimum no preference for pyruvate and it is insensitive

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

to inhibition by glutamine [5] KAT II mainly recognizes

KYN as a substrate [39] L-Cysteine sulfinate an endogenous

sulfur-containing amino acid inhibits the activity

of KAT II and decreases KYNA production in the rat brain

It has higher potency than any other known KAT II inhibitor

[40] DL-Homocysteine inhibits the activities of both KYNA

biosynthetic enzymes whereas S-adenosylhomocysteine

reduces only the activity of KAT II Neither the NMDA receptor

antagonist CGS 19755 nor glycine influenced the

changed induced in KYNA synthesis in vitro by these cysteine

derivatives [41] Some ligands of metabotropic glutamate

receptors can reduce the KYNA synthesis by intracellular

inhibition of KAT II [42] 3-Nitropropionic acid a mitochondrial

toxin inhibits the activities of both enzymes

thereby decreasing the level of KYNA However 3- nitropropionic

acid exposure leads to mitochondrial dysfunction

because of its action as an irreversible inhibitor of mitochondrial

succinate dehydrogenase not as much as the inhibitor of

KATs [43] Accordingly it can contribute to the pathological

process of several neurological disorders Enzymatic analysis

revealed that MPP+ another mitochondrial toxin inhibits

only KAT II activity [4445]

Carbamazepine an anticonvulsive drug can enhance

KYNA synthesis in rat cortical slices and can also increase

the activation of KAT I It is possible that other anticonvulsant

drugs may also act via KYNA production

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

KAT II-deficient mice (mKAT-2(--) in which there is

no detectable KAT II mRNA or protein exhibited a reduced

brain KAT activity and KYNA level during the first month

but thereafter these returned to the normal levels These

mice began to manifest hyperactivity and abnormal motor

coordination at 2 weeks of age but after 1 month of age

they were indistinguishable from the wild type This suggests

compensatory changes of another isoform that can

normalize the KYNA level in the brain [46] 10485787-nAChR activity

induced by the exogenous application of agonists was

65 higher in mKAT-2(--) than in wild-type mice at the age

of 21 postnatal days The studies indicate that this is not due

to an enhancement of the receptor number Moreover the

endogenous receptor activity was increased in the hippocampus

which could be counteracted by acute exposure to

KYNA [47]

KYNA has analgesic properties It was recently found

that the non-steroid anti-inflammatory drug diclofenac increases

the KYNA level in the brain and that cyclooxygenase

can modulate the brain KYNA level Inhibitors of

the cyclooxygenase-1 isoform induce an enhancement in

brain KYNA concentration while cyclooxygenase-2-selective

inhibitors decrease the brain KYNA level [48]

Astrocytes are known to be a source of KYNA in both

the rodent and the human brain The production of KYNA is

stereospecific and is higher with increasing L-KYN concentration

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

In an analogous experiment astrocytes also produced

and liberated 7-chloro-KYNA (7-Cl-KYNA Fig (2)) a potent

specific glycine site antagonist from 4-chloro-KYN (4-

Cl-KYN) KYNA synthesis is dose-dependently reduced by

L-leucine or L-phenylalanine which compete with L-KYN

for cellular uptake [49]

Fig (2) Chemical structure of 7-Cl-KYNA

4-Cl-KYN readily enters the brain and is transformed to

7-Cl-KYNA which is a protective agent antagonizing the

NMDA receptors Repeated 4-Cl-KYN administration prevents

kainite-induced seizures and lesions in the piriform

cortex and CA1 area of the hippocampus but does not protect

the neurones in the hylus and in layer III of the enthorinal

cortex The in vitro application of 7-Cl-KYNA to hippocampal

and enthorinal cortical slices preferentially blocks

low magnesium-induced seizures [50] In epilepsy induced

by pilocarpine a higher ambient extracellular KYNA level

and enhanced de novo formation of 7-Cl-KYNA were found

in the hippocampus and in the enthorinal cortex both in vivo

and in vitro than in the controls This result suggests that the

injured brain can synthesize the glycine receptor antagonist

in situ [51]

There is a quantitative difference between endogenous

and exogenous kynurenate KYNA produced de novo is

much more effective than commercially-synthetized KYNA

against low extracellular magnesium-induced spontaneous

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

epileptiform activity [52]

Treatment with nicotine for 4 or 6 days causes a 20-40

decrease in cerebral KYNA level On treatment for 7 days

the KYNA level is restored to the control level however

animals treated for 10 days displayed dose-dependent and

significant increases in KYNA in the hippocampus striatum

and cortex These results indicate that nicotine has a brainspecific biphasic effect on the transamination of KYN to

KYNA [53]

Further KYNA in nanomolar concentrations can reduce

the extracellular level of dopamine in the rat striatum acting

on the 10485787-nACh receptors This result indicates that even

modest increases in the brain KYNA level can contribute to

modulation of the dopaminergic transmission [54]

3-HK and KYN Hydroxylase

Another L-KYN conversion route results in an elevated

level of 3-HK This process is catalysed by KYN 3-

hydroxylase 3-HK is a potential endogenous neurotoxin

which can produce toxic free radicals and cause oxidative

stress and cell death giving rise to several features of apoptosis

Its concentration in the mammalian brain is in the

nanomolar range but it reaches the micromolar range under

pathological conditions 3-HK toxicity is inhibited by various

antioxidants indicating that the production of reactive

oxygen species (ROS) is essential for the toxicity Additionally

3-HK toxicity is dependent on its cellular uptake via

large neutral amino acid transporters because inhibition of

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

its uptake blocks the toxicity [55] The cytotoxicity of 3-HK

is largely due to its autoxidation which produces hydrogen

peroxide hydroxyl radical and other reactive products [56]

Furthermore 3-HK potentiates QUIN toxicity intrastriatal

co-injection of these agents in low doses which alone

cause only minimal or no neurodegeneration results in a

substantial neuronal loss [57]

Epigallocatechin 3-gallate a major compound of green

tea can attenuate 3-HK-induced cell death by inhibiting

ROS production and caspase activity [58]

KYN3-hydroxylase is a NADPH-dependent flavin monooxygenase

which is located in the outer membrane of the

mitochondria Investigations with recombinant KYN 3-

hydroxylase revealed that its pH optimum is 75 the use of

NADPH is more efficient than that of NADH and it contains

one molecule of non-covalently bound FAD per enzyme

molecule Further kinetic studies demonstrated that the enzyme

activity could be inhibited by pyridoxal phosphate and

that NADPH-catalysed oxidation occurred even in the absence

of KYN if 3-HK was present [59]

KYN 3-hydroxylase inhibitors can shift the KP toward an

increased level of KYNA and thus can reduce the activity of

excitatory synapses They also reduce tissue damage in models

of focal and transient global cerebral ischaemia When

organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen

and glucose deprivation were used it was found that mnitrobenzoyl-

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

alanine and Ro 618048 (Fig (3)) highly effective

enzyme inhibitors increased the KYNA concentration

and reduced the level of post-ischaemic neuronal death

These inhibitors were used in concentrations that were

too low to interact efficiently with either the glycine-binding

site of NMDA or 10485787-nACh receptors The addition of 3-HK

or QUIN to the ischaemic slices prevented the neuroprotective

activity of the inhibitors These results suggest that KYN

3-hydroxylase inhibitors reduce the degree of ischaemic cell

death by decreasing the local synthesis of 3-HK and QUIN

[60][61]

Fig (3) Chemical structure of the kynureninase inhibitors mnitrobenzoyl-

alanine (A) and Ro 618048 (B)

The neurotoxic action of kainic acid can be partly suppressed

by NMDA receptor antagonists m-Nitrobenzoylalanine

can also offer protection against kainate-induced

damage by decreasing the concentration of the neurotoxic

QUIN [62]

Furthermore these inhibitors protect infected mice from

the development of neurological symptoms and extend their

life span 3-fold in an animal model of cerebral malaria [63]

Bisphenol A a monomer of polycarbonate plastics inhibits

this enzyme activity and reduces the TRPNAD ratio

[64]

In a recent study the systemic administration of Ro

618048 increased the level of K1YNA in dialysates obtained

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

from the cortex caudate and hippocampus but a significant

decrease of the glutamate level was observed only in the

caudate and not in the cortex or the hippocampus [65]

However Urenjak and Obrenovich challenge the notion

that KYN 3-hydroxylase inhibition may be neuroprotective

as Ro 618048 markedly increased the KYNA level whereas

the magnitude of NMDA-induced depolarization in the striatum

was not reduced [66]

ANA and Kynureninase

The third possible way to transform KYN to other metabolites

of the KP is catalysed by kynureninase the product

being ANA ANA can transform to 5- and 3-hydroxy-ANA

which have neurotoxic effects producing toxic free radicals

generating lipid peroxidation and oxidative stress 3-

Hydroxy-ANA accumulates in the monocyte-derived cells

following immune stimulation which results in a significantly

increased number of apoptotic cells [67] The apoptotic

response induced by 3-hydroxy-ANA was significantly

attenuated by the addition of antioxidant alpha-tocopherol

and the xanthine oxidase inhibitor allopurinol however

catalase but not superoxide dismutase (SOD) slightly reduced

this apoptotic response indicating that the generation

of hydrogen peroxide is involved in this process [68]To a lesser extent than 3-HK 3-hydroxy-ANA is toxic to

primary cultured striatal neurones [55] and can induce selective

T-cell apoptosis [69]

Kynureninase is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

which is located mainly in the cytosol and catalyses

the transformation of KYN to ANA and of 3-HK to 3-

hydroxy-ANA It exhibits a 10-fold higher affinity for 3-HK

than for KYN Recombinant human kynureninase has been

purified and some properties described The pH optimum of

the enzyme is 825 and it displays a strong dependence on

the ionic strength of the buffer for optimum activity This

cloned enzyme is highly specific for 3-HK and is inhibited

by L- D- and DL-37-dihydroxydesamino-KYN [70] A

novel structural analogue of KYN was synthetized as a potent

inhibitor of kynureninase 2-amino-4-(3rsquo-hydroxyphenyl)-

4-hydroxybutanoic acid It was found that removal

of the aryl amino group coupled with a reduction of the carbonyl

group at position 7 of the alanine side-chain greatly

enhanced the inhibitor potency [71]

QUIN and 3-Hydroxy-ANA Oxygenase

QUIN is formed indirectly from 3-hydroxy-ANA with

the aid of 3-hydroxy-ANA oxygenase QUIN is an endogenous

neurotoxic agent because it can agonize the NMDA

receptors causing an increased intracellular calcium concentration

generating toxic free radicals and initiating an apoptotic

cascade It has similar neurotoxic effects to those of

glutamate

QUIN is able to induce several toxic effects eg ATP

exhaustion and oxidative neuronal cell death Its role is cardinal

for the modulation of critical cellular functions and the

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

ion transport involved in excitotoxicity QUIN can increase

the generation of ROS and reactive nitrogen species by activating

NMDA receptors which increase the intracellular

calcium level and result in the activation of xanthine oxidase

and nitric oxide (NO) synthase At low arginine concentration

neuronal NO synthase generates NO and superoxide

favouring the production of the toxin peroxynitrite Thus the

NMDA-induced excitotoxicity in neuronal cells is dependent

on the arginine availability [72]

An increasing concentration of QUIN leads to ROS formation

in all brain regions whereas increased levels of fluorescent

peroxidized lipids are found only in the hippocampus

and in the striatum [73] Hydroxyl radical formation was

observed after the in vivo acute infusion of QUIN into the

striatum The extracellular levels of these radicals increased

up to 30 times over the basal level but 2 h later had returned

to the baseline This response could be attenuated but not

abolished by pretreatment with the non-competitive NMDA

receptor antagonist MK-801 indicating that QUIN toxicity is

not completely explained by NMDA receptor overactivation

[74]

As concern their neurotoxicity QUIN and 3-HK displays

both similarities and differences both cause neuronal death

in vivo and in vitro at relatively high concentration but

NMDA receptor antagonists and NO synthase inhibitors reduce

only QUIN toxicity and not 3-HK toxicity whilst

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

scavengers of free radicals and caspase inhibitors preferentially

reduce 3-HK neurotoxicity This suggests that QUIN

causes necrosis whereas 3-HK causes apoptosis [75]

TRP administration to 15 healthy volunteers resulted in a

highly significant increase in lipid peroxidation products in

parallel with increased levels of KYNs The oxidative stress

may arise from the generation of QUIN 3-HK and 3-

hydroxy-ANA which are known to have the ability to generate

toxic free radicals [76]

The relationships with oxidative stress free radicals and

neurodegenerative diseases have been adequately reviewed

[77-79]

QUIN originates predominantly from the microglia but

its catabolism can also take place in the astrocytes and neurones

[80]

QUIN formation is known to be catalysed by 3-hydroxy-

ANA oxygenase The anticonvulsant effects of enzyme inhibitors

have been investigated NCR-631 was found to prolong

the latency of PTZ-induced epileptic seizures and was

effective following sound-induced convulsions [81]

Some Neurodegenerative Disorders Involving an Abnormal

KP

Changes in the absolute or relative concentrations of

KYNs in the brain have been implicated in several neurodegenerative

disorders such as Huntingtonrsquos disease (HD)

Alzheimerrsquos disease (AD) and Parkinsonrsquo disease (PD) epilepsy

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

ischaemia depression and schizophrenia An elevated

QUIN level and a decreased KYNA concentration cause an

impaired glutamate receptor function and therefore result in

excitotoxicity

A number of comprehensive reviews are to be found on

the association of alterations in the KP and disorders [82-86]

Some preclinical and clinical observations related with

neurological and psychiatric diseases and KYNs are presented

in Table 2

NEUROLOGICAL DISORDERS INVOLVING AN

ABNORMAL KP

Huntington chorea

HD is an inherited neurodegenerative disorder in which

an increased neuronal susceptibility can be observed Two

endogenous neuroactive metabolites of KP (KYNA and

QUIN) and the free radical generator 3-HK are presumumed

to modulate excitotoxic injury in this disorder Behavioral

disturbances and the role of KYNs have been demonstrated

in HD [96]

The intrastriatal injection of QUIN into the striatum has

been used as an animal model of HD because it leads to a

pattern of neuronal death progressive mitochondrial dysfunction

and abnormality of the cellular energy similar to

that seen in this human disease

Beal et al found that the injection of QUIN into the rat

striatum duplicated the neurochemical features of this disease

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

[89] Furthermore he demonstrated an augmented

KYNKYNA ratio in the diseased post-mortem putamen and

a decreased KYNA level in the cerebrospinal fluid (CSF) in

HD patients [92] It was later established that the QUIN level

is increased 3-4-fold and the 3-HK level 5-10-fold in patients

with HD of grade 0 or 1 but remains unchanged HD

of grade 2 3 or 4 This increase is observed in the neocortex and striatum but not in the cerebellum The kynurenate concentration

is slightly increased during the early grades and

decreased in the advanced grades [9798] These changes in

the concentrations of these metabolites and in particular the

elevations of 3-HK and KYNA are noticeable in the brain of

transgenic mice (full-length mutant huntingtin) [99] The

SOD and CuZn SOD activities are increased in young

transgenic mice but decreased in older mice This suggests a

compensatory mechanism to protect cells from free radicalinduced

damage but the system becomes insufficient in

older animals [100]

A recent study indicated that the KYNTRP ratio is

greater in the blood of HD patients than in that of controls

pointing to an increased IDO activity however the

KYNAKYN ratio is lower which suggests a decreased

KAT activity Lipid peroxidation and oxidative stress have

been demonstrated in HD patients but the 3-HK and 3-

hydroxy-ANA levels are decreased showing that these intermediates

do not contribute to these processes [101]

It is well known that dopamine a major neurotransmitter in

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

the striatum is involved in movement disorders such as HD

and PD With the loss of neurones in the striatum of patients

with HD there is an associated downregulation of the dopamine

receptors which may modulate the dopamine-mediated

responses Dopamine-mediated electrophysiological potentials

have been studied in QUIN-induced experimental disease

in rats QUIN resulted in reduced responses to dopamine

in the striatal neurones [102]

A recent study investigated the question of whether the

introduction of a mild HD condition in the PD striatum can

counter the hypokinetic condition The lesion induced by 60

nM QUIN caused a reduced striatal output by a loss of projection

neurones insufficient to induce HD symptoms but

sufficient to counter the PD condition [103]

Dopaminergic stimulation with direct dopamine receptor

agonists causes a significant decrease in the KYNA concentration

L-DOPA the bioprecursor of this neurotransmitter

has a similar effect it can cause a dose-dependent transient

reduction in striatal KYNA level the maximum decrease

occuring 15 h after the administration This result suggests

the dopaminergic control of striatal KYNA formation and

the role of astrocytic dopamine receptors [104]

Parkinsonrsquos Disease

Ogawa et al [91] investigated the concentrations of tyrosine

and TRP metabolites in the frontal cortex putamen and

substantia nigra pars compacta in PD and control brain tissue

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

The dopamine concentration was significantly decreased

in the putamen and substantia nigra of the diseased tissue

regardless of L-DOPA therapy The KYN and KYNA concentrations

were lower in each region in the diseased groups

(with or without L-DOPA-treatment) than in the control

group but the TRPKYN and the KYNKYNA ratios were

the same in the three groups

Interactions between dopamine and glutamate are central

to the normal physiology of the basal ganglia This relationship

is altered in PD and in levodopa-induced dyskinesias

resulting in an upregulation of the corticostriatal glutamatergic

function Co-administration of Ro 61-8048 a KYN 3-

hydroxylase inhibitor with levodopa produced a moderate

but significant reduction in the severity of dyskinesias This

result suggests a promising novel approach to counteract the

levodopa-induced dyskinesias in PD [105]

Nerve cells in the substantia nigra pars compacta are

known to express tyrosine hydroxylase which is responsible

for dopamine formation It has been shown that the dopaminergic

neurones in this region also express KAT which is

responsible for the formation of the neuroprotective glutamate

antagonist KYNA after 1-methyl-4-phenyl-1236-

tetrahydropyridine treatment a model used for parkinsonism

the KAT-I expression is markedly decreased in this brain

region [106]

The KAT I and KAT II activities are significantly lower

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

and the KYNA level is decreased in the plasma of PD patients but in the red blood cells the KYNA level and the

KAT activities are elevated which may mediate a protective

response against the excitatory neurotoxic effects [107]

Alzheimerrsquos Disease

Disturbances of the KP have also been described in AD

The KYNTRP quotient is markedly higher and the TRP

concentration is lower in patients with AD as compared with

controls of similar age indicating the enhanced activity of

IDO which is due to the systemic immune activation [108]

Moreover IDO and QUIN immunoreactivity have been detected

in the diseased hippocampus [109]

Amyloid-1048578-1-42 a cleavage product of the amyloid precursor

protein induces the expression of IDO and results in a

significant increase in QUIN production In contrast amyloid-

1048578-11-40 does not induce a significant increase in QUIN

production [95110]

One aspect of QUIN-induced toxicity is the generation of

lipid peroxidation Markers of lipid peroxidation are also

found in AD Overall these data imply that QUIN may be

one of the critical factors in the pathogenesis of the neuronal

damage observed in AD The correlation between the KYN

system and this disorder is discussed in a recent review

[111]

It is well known that the cholinergic system is impaired

in AD The 10485787-nACh receptors are important targets for

KYNA which it can block non-competitively In AD patients

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

an increased KYNA concentration and KAT activity

are observed in the putamen and nucleus caudatus [112]

This enhanced KYNA level can be related with the impaired

cholinergic system and decreased memory and learning performance

observed in this disorder

Ischaemia

A massively release of excitatory amino acids plays an

important role in ischaemic neuronal damage As a glutamate

receptor antagonist KYNA exerts neuroprotective effects

against ischaemic brain injury In an investigation of the effects

of transient global ischaemia on endogenous KYNA

synthesis it was found that neither the KYNA level nor the

KAT activities were altered 24 and 72 h after the ischaemic

insult This indicates that KYNA production is preserved in

the gerbil hippocampus during the early ischaemic stages

[113] KYN 3-monooxygenase inhibitors reduce the rate of

neuronal death in the CA1 region of organotypic hippocampal

slices exposed to 30 min of oxygen and glucose deprivation

The administration of 3-HK or QUIN prevents the neuroprotective

effect induced by inhibitors These results suggest

that the protective effect of KYN 3-monooxygenase

inhibitors is mediated by decreasing the local synthesis of 3-

HK and QUIN [61] In gerbils the direct application of

KYNA completely prevents the glutamate increase induced

by bilateral carotid occlusion [60]

Intravenous administration of KYN produces a significant

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

increase in both the normal and the ischaemic corticocerebral

blood flow This process can be prevented by

pretreatment with either atropine or N-omega-nitro-Larginine-

methyl-ester which suggests that this effect of

KYN might be mediated by the activation of cholinergic and

NO pathways [114]

Epilepsy

Excitatory amino acid transmitters participate in the normal

synaptic transmission A loss of the balance between the

excitatory and inhibitory processes could play an important

role in the generation of epileptic seizures As a potent and

endogenous antagonist of these receptors and in particular

the NMDA receptors KYNA can counteract the overexcitation

of the receptors

Even low concentrations of endogenous KYNA reduce

the number of hippocampal slices with spontaneous epileptiform

discharge after exposure to a magnesium-lacking buffer

[115] The WAGRij rat is a genetic model of absence epilepsy

The age-dependent increase in the KYNA level in the

frontal cortex is significantly lower in the transgenic animals

than in the controls but the age-dependent increase in KAT

activity is observed in these animals except for the KAT II

activity in the frontal cortex These results indicate the selective

deficit of endogenous KYNA synthesis which leads to

increased excitability in the frontal cortex of WAGRij rats

[116]

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

Chronic seizure activity can be evoked by using pilocarpin

which results in a neuronal cell loss and gliosis After

the administration of KYN or 4-Cl-KYN the de novo formation

of KYNA and 7-Cl-KYNA is enhanced in the enthorinal

cortex and hippocampus of epileptic rats This indicates that

the epileptic brain is able to synthesize NMDA receptor antagonists

in situ [51]

Natsume et al investigated whether the metabolism of

the serotoninergic system in the brain including the KP is

involved in temporal lobe epilepsy (TLE) They found that

patients with intractable TLE displayed a significantly increased

alfa-(11C)-methyl-L-TRP (1048578-MTRP) uptake (using

positron emission tomography) in the hippocampus ipsilateral

to the seizure focus in cases with normal hippocampal

volumes as compared with hippocampal atrophy patients and

healthy controls This demonstrates a dysfunction of the serotoninergic

system which includes the metabolism of the

KP in TLE patients who have normal hippocampal volumes

[117] Moreover there is a significant correlation between

the 1048578-MTRP uptake and the frequency of interictal spikes in

patients with tuberous sclerosis complex [118]

PSYCHIATRIC DISORDERS WITH A KP ABNORMALITY

Depression

It is well known that depression is associated with a reduced

serotonin synthesis TRP is the common precursor of

serotonin and KYN metabolites activation of TRP hydroxylase

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

initiates the serotonin pathway enhancing the concentration

of this neurotransmitter in the brain while IDO or

TDO activation which can be induced by INF-1048578 leads to the

generation of KYNs Reduced TRP availability plays a role

in INF-1048578-induced depressive symptoms Paroxetine a serotonin

reuptake inhibitor attenuates the behavioral cones quences of INF-1048578-mediated TRP depletion [119] Due to the

activation of IDO decreased serotoninergic transmission and

increased level of KYN derivatives (mainly the toxic free

radical generator 3-HK oxidative stress and hippocampal

atrophy generator QUIN) are associated with depression

[120] According to a recent study INF-1048578- and IDO-induced

depressive symptoms resulted from 3-HK and QUIN

neurotoxicity and not from TRP depletion [121]

Schizophrenia

Schizophrenia is one of the few disorders in which an

elevated KYNAQUIN ratio is found it is assumed that

KYNA plays an important role in the pathogenesis of this

disease Nilsson et al found that male schizophrenic patients

had a significantly higher KYNA concentration in the CSF

than healthy male controls There was no difference between

drug-naive first-episode patients and patients treated with

antipsychotic drugs The KYNA level in CSF was not elevated

in drug-free patients who had been treated previously

These results support the hypothesis that KYNA contributes

to the pathophysiology of schizophrenia [122] Previous

studies have shown that antipsychotic drugs clozapine and

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

haloperidol increase the neuronal activity of the noradrenergic

neurones in locus coeruleus Pretreatment with a KYN 3-

hydroxylase inhibitor (PNU 156561A Fig (4)) which increases

the brain KYNA level 2-fold protected these neurones

from the increase in firing rate induced by antipsychotic

drugs

Fig (4) Chemical structure of PNU 156561

However the excitatory action of clozapine was not abolished

by an elevated KYNA level These results suggest that

the excitation of noradrenergic neurones by these antipsychotic

drugs involves a glutamatergic component [123]

The KYN and KYNA levels were found to be significantly

higher in Brodmann 9 area in schizophrenic patients

but there was no difference in 3-HK concentration [124]

Studies on the postmortem frontal cortex obtained from

individuals with schizophrenia and controls demonstrated

that the concentration of mRNA for TDO is 16-fold higher

in the schizophrenic group whereas the concentrations of

mRNA for IDO are not significantly different in the two

groups Moreover an increased density of TDO-immunopositive

cells was found in the white matter of patients with

schizophrenia [125]

In this disease many patients exhibit filtering in the sensorium

While the total blockade of the NMDA receptors

disrupts the auditory gating in the rat the partial blockade

induced by antagonism of the strychnine-insensitive glycine

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

binding sites does not This observation indicates that the

disruption in auditory processing is not attributable to greatly

elevated KYNA levels [126]

THERAPEUTIC OPPORTUNITIES

It is clear that abnormalities of the KP play a basic role in

several different neurological and psychiatric disorders Accordingly

it is extremely important to apply a suitable prevention

or correction of these abnormalities in order to attenuate

the pathological processes

There are currently three different approaches with the

aid of which we can influence the KYNAQUIN and

KYNA3-HK ratios

One possibility is to use L-KYN as a precursor of neuroprotective

KYNA L-KYN can readily cross the BBB and

increase the level of kynurenate in the CNS A recent result

demonstrated that KYN administered systemically together

with PROB completely prevents PTZ-induced generalized

epileptic seizures This was proved in both anaesthetized and

awake animals in anaesthetized rats PTZ generated markedly

increase of the evoked hippocampal population spikes

while in awake rats it caused the death of the animals This

increase and death were eliminated by using KYN+PROB

[33]

A second possibility is to develop different analogues of

KYNA that can easily cross the BBB and act on the glycinebinding

site of the NMDA receptors One of these synthetic

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

analogues is 7-Cl-KYNA which is much more potent than

KYNA (IC50 ~056 μM Fig (2)) However the access of 7-

Cl-KYNA to the brain cells is difficult because of the BBB

Its prodrug 4-Cl-KYN behaves in the same way as KYN it

can easily cross the BBB and has the ability to enter into the

glia In the astrocytes 4-Cl-KYN is converted to 7-Cl-

KYNA and can be released into the extracellular space

Repeated systemic administration of a low dose of 4-Cl-

KYN causes a higher increase of the extracellular 7-Cl-

KYNA level than a single injection of higher dose This repeated

administration completely prevents the QUINinduced

hippocampal neurotoxicity [127] 7-Cl-KYNA can

be synthetized in situ in the chronically generated epileptic

brain [51] The metabolic fate of 4-Cl-KYN was investigated

after an excitotoxic insult and it was found that systemic

administration of this derivative produces disproportionately

large amounts of the neuroprotectant 7-Cl-KYNA at the site

of the emerging lesion evoked by QUIN injection [128] This

effective prodrug might offer advantages in the treatment of

temporal lobe epilepsy [50]

D-Glucose and D-galactose esters of 7-Cl-KYNA were

synthetized to help 7-Cl-KYNA enter the brain These

proved effective against the epileptic seizures and are of potential

interest in the experimental therapy of epilepsy and

neurodegenerative disorders [129]

The newly synthetized KYNA analogue glucoseaminekynurenic

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

acid (KYNA-NH-GLUC Fig (5)) can pass into

the CNS after systemic administration and significantly decrease

the amplitudes of the activity evoked in the CA1 region

of the rat hippocampus This is more effective when

KYNA-NH-GLUC is injected together with PROB [130] In

a comparison of effects of KYNA and KYNA-NH-GLUC

the animals took part in open-field observations after intracerebroventricular

administration of these compounds The

results showed that both KYNA and KYNA-NH-GLUC cause stereotype behaviour and ataxia in equimolar doses

[131] The KYNA-induced stereotype behaviour and ataxia

were also detailed in an earlier study [19]

Fig (5) Chemical structure of KYNA-NH-GLUC

Another way to fend off the effects of KP disturbances is

to use enzyme inhibitors which can increase the concentration

of the neuroprotective KYNA and decrease the accumulation

of the neurotoxic 3-HK and QUIN

Some frequently used inhibitors have been mentioned in

relation to the KP enzymes KYN 3-hydroxylase and

kynureninase inhibitors can arrest the pathway to 3-HK and

QUIN and thus increase the relative concentration of neuroprotective

KYNA and exert therapeutic effects [132] Ro 61-

8048 and m-nitrobenzoyl-alanine are the most potent monooxygenase

inhibitors which decrease 3-HK and QUIN synthesis

and can reduce the rate of post-ischaemic neuronal

death [6061] (Fig (3)) In addition Ro 61-8048 reduces the

severity of dystonia in a genetic model of paroxysmal dyskinesias

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

[133]

L-KYN administered together with PNU 156561 another

KYN 3-hydroxylase inhibitor resulted in a substantial inhibition

of the hippocampal evoked potentials in the CA1 region

and only the prolonged infusion was neuroprotective

however the inhibitor decreased QUIN and 3-HK accumulation

[134] (Fig (4))

N-Nitro-L-arginine inhibits the de novo synthesis of

KYNA possibly by blocking KAT activity [135] In contrast

FK506 which is an immunophilin ligand stimulates

kynurenate synthesis and reverses the mitochondrial toxinevoked

inhibition of KYNA synthesis [136]

Inhibitors of the KP have been discussed in details in

some reviews eg by Stone [137]

CONCLUSIONS

Maintenance of the physiological concentrations of the

KYNs could be the key factor in the neurodegenerative and

other disorders in which overexpression and overactivation

of the excitatory glutamate receptor are involved A shift

toward the neurotoxic QUIN and the free radical generator 3-

HK is observable in several central and peripheral diseases

Decrease of the absolute or relative concentrations of these

toxic agents and increase of the kynurenate level may improve

the pathological processes There are at least three

possibilities via which to alter the concentrations of the KP

metabolites the use of KYNA prodrug the development of

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804

KYNA analogues or the application of enzyme inhibitors

These opportunities provide new therapeutic strategies with

which to influence the outcome of certain disorders

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by grants OTKA (T046687)

GVOP-321-2004-04-035730 ETT 2152006 and RET-

0804