kuliah antivirus akhir 2008

7/16/2019 Kuliah Antivirus Akhir 2008

http://slidepdf.com/reader/full/kuliah-antivirus-akhir-2008 1/65

VIRUS

&

TERAPI ANTIVIRUS

azalia arif - fkui



2

Viruses

• Obligate intracellular parasites

• Consist of a core genome in a protein shell and some

are surrounded by a lipoprotein

• lack a cell wall and cell membrane

• do not carry out metabolic processes

• Replication depends on the host cell machinery



3



4

Siklus hidup virus pada selhost

• adsorpsi virus ke sel (pengikatan,attachment )& penetrasi virus ke sel

• uncoating (dekapsidasi)• transkripsi tahap awal, translasi tahap

awal

• replikasi genom virus

• transkripsi tahap akhir

• assembly virus dan

• pelepasan virus



5

Sites of Drug Action



6

Adsorpsivirus

penetrasi uncoating

Sintesis protein tahap awal

Sintesis asam nukleat

Sintesis protein tahap akhir

Assembly

Pelepasan virus

Dihambat oleh γ-globulin (nonspesifik)

Dihambat olehamantadin (influenza A)

Dihambat olehfomivirsen (CMV)

Dihambat oleh

metimazol (variola);protease inhibitor

Dihambat oleh rifampin(vaccinia)

Analog

purin/pirimidin; Reverse

transcriptaseinhibitor

Gambar Siklus hidup & Tempat kerja utama obat pada replikasi virus.



7

VIRUS DNA

Virus DNA

Sintesis

DNA viral

Sintesis

mRNA viral

Sintesis protein

Enzim dan

protein viral

Assembly virion

Pelepasan virus baru

DNA polimerase

Diblok oleh

asiklovir,dll



8

VIRUS DNA

• DNA polimerase virus di hambat olehasiklovir, vidarabin, foskarnet, gansiklovir

• Virus DNA : virus herpes (herpes, chickenpox), adenovirus (konjungtivitis,sariawan), hepadnavirus (hepatitits B), etc



9

VIRUS RNA

Virus RNA

Uncoating

RNA viral

RNA viral mRNA viral

Sintesis enzim dan protein viral

Assembly virion

Pelepasan virus baru

Diblok oleh amantadin

RNA polimerase Diblok oleh ribavirin

Diblok oleh oseltamivir dan

zanamivir



10

VIRUS RNA

• Proses uncoating di hambat oleh Amantadin• Konversi dari RNA viral menjadi mRNA

(oleh RNA polimerase viral) dihambat

oleh Ribavirin• Pelepasan virus baru di hambat oleh

oseltamivir dan zanamivir

• Virus RNA adalah : retrovirus (HIV),orthomyxovirus (influenza), picorna virus(poliomielitis, meningitis), dll



11

Klasifikasi antivirus

1. Antinonretrovirus :

- Antivirus untuk herpes

- Antivirus untuk influenza

- Antivirus untuk HBV dan HCV

2. Antiretrovirus :

- Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)

- Nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NtRTI)

- Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)

- Protease inhibitor (PI)- Viral entry inhibitor



12

Antivirus

Anti-nonretrovirus Antiretrovirus

Asiklovir

Gansiklovir

Foscarnet

AmantadinOseltamivir

Antivirus

untukherpes

LamivudinInterferon

Antivirus

untukinfluenza

Antivirus

untuk HBV& HCV

NRTI NtRTI NNRTI PI

Zidovudin,Didanosin

NevirapinEfavirenz

Tenofovir Saquinavir Ritonavir

Viral entry inhibitor

Enfuvirtid

Bisiklam

Klasifikasi Antivirus



13

Klasifikasi antivirus

• Untuk infeksi sal.pernafasan :

amantadin, ribavirin, oseltamivir, zanamivir

• Untuk virus herpes dan cytomegalovirus(CMV) : asiklovir, sidovir, famsiklovir,

gansiklovir, foskarnet, vidarabin

• Untuk hepatitis B & C

• Untuk infeksi HIV



14

Antivirus untuk infeksi trakt.respiratorius (1)

Amantadin & Rimantadin

- mek. kerja : menghambat proses uncoating virus

- indikasi : terbatas untuk virus influenza A - terapi harus diberikan sedini mungkin

(< 28 jam setelah onset infeksi)

- ES : gastrointestinal ringan, SSP gelisah, sulit

konsentrasi, insomnia, hilang nafsu makan



15

Amantadin & Rimantadin

- Efek neurotoksik amantadin, jika diberikan bersamadgn antihistamin & obat antikoliner /psikotropik,terutama pada usia lanjut.

- Dosis : Amantadin : 200 mg/hari (2 x 100 mg kapsul).

Rimantadin : 300 mg/hari (2 x 150 mg tablet).

Insufisiensi renal: Dosis amantadin di

Rimantadin, klirens kreatinin ≤ 10 ml/menit

- sediaan : kapsul & tablet 100 mg, sirup 50mg/5 mL



16

Antivirus untuk infeksi traktusrespiratorius (2)

Ribavirin

♣ MK : menghambat sintesis mRNA viral

♣ Indikasi :

- infeksi RSV (Respiratory Syncytial Virus )

berat pada anak

- hepatitis B & C (kombinasi dengan interferon)

♣ KI : kehamilan



17

Ribavirin

♣ Dosis :

Peroral 800 –

1200 mg/hari : terapi infeksiHCV (kapsul 200mg);

Aerosol (larutan 20 mg/ml) : terapi infeksi RSV.

♣ ES Ribavirin : Aerosol: iritasi konjungtiva yang ringan, ruam,

mengi (wheezing ) yang bersifatsementara.

Sistemik : transien anemia (reversibel),hiperbilirubinemia



18

Antivirus untuk infeksi traktusRespiratorius (3)

Oseltamivir dan Zanamivir

♦ MK : menghambat neuraminidase viral, yang

berguna untuk penglepasan virus baru

♦ Indikasi : terapi dan pencegahan infeksi

virus influenza A dan B

♦ ES : oseltamivir: mual, muntah, nyeriabdomen (hilang dlm wkt 1-2 hr), sakitkepala; zanamivir: umumnya dapatditoleransi dengan baik.



19

Oseltamivir dan Zanamivir

♦ Dosis :Zanamivir per inhalasi: 20 mg/hari (2x5 mg,setiap 12 jam) selama 5 hari.

Oseltamivir per oral: 150 mg/hari (2x75 mgkapsul, setiap 12 jam) selama 15 hari.

Terapi dengan zanamivir atau oseltamivirdiberikan seawal mungkin, dalam waktu 48

jam, setelah onset gejala.



20

Antivirus untuk herpes dan CMV

• merupakan antimetabolit (analog purin & pirimidin) yangmengalami bioaktivasi melalui enzim kinase sel hospes atau

virus untuk membentuk senyawa yang dapat menghambat DNA polimerase virus.

Asiklovir

Enzim kinase virus

Idoksuridin,

Sitarabin,VidarabinZidovudin

Analognukleotida

Hambatan terhadap DNApolimerase virus

Enzim kinase sel hospes



21

Antivirus untuk herpes dan CMV Asiklovir

• MK : merupakan analog 2’-deoksiguanosin, memiliki

efek antivirus setelah dimetabolisme menjadiasiklovir trifosfat.

Asiklovir

Timidin kinase virus

Asiklovir monofosfat

Kinase selular

Asiklovir difosfat

Kinase selular

Asiklovir trifosfat

DNA polimerasevirus



22

Asiklovir

♣ Mek. kerja : menghambat DNA polimerase viral

♣ Indikasi : Herpes simplex virus (HSV)-1, HSV-2(herpes genital), virus Varicella-zoster

♣ ES : iritasi GIT, iritasi kulit (topikal)

♣ Dosis :

• Peroral (tablet 400mg, 800mg, kapsul 200mg,suspensi 200mg/5mL):

Herpes genital 1000 mg/hari (5x200 mg/hari)

Herpes zoster 4000 mg/hari (5x800 mg/hari)

• Topikal: krim ophthalmic 3% utk keratitis herpetik krim 5% untuk herpes labialis

• Intravena: 30 mg/kgBB/hari Untuk herpes

ensefalitis, HSV berat lainnya dan infeksi VZV



23


Valasiklovir

• dikonversi menjadi asiklovir

• Indikasi : HSV, virus varicella-zoster, profilaksis

penyakit yang disebabkan CMV

• Dosis :

- herpes genitalia 1000mg/hari(2x500mg tablet)

- herpes zoster: s/d 3000 mg/hari (3 kali sehari 2tablet @500 mg)

• ES : = asiklovir



24


Gansiklovir• Mek. kerja : hambat DNA polimerase, tahap akhir• Indikasi :retinitis CMV (ps AIDS:terapi&prevens)

• Dosis : terapi induksi: IV 10mg/kgBB/hari (tiap 12j)maintenance & prevensi : p.o 3000 mg/hari (3x/hr)terapi lokal CMV retinitis: Implantasi intraokular

(intravitreal) 4,5 mg• sediaan : kapsul 250, 500mg, 500mg/vial,

4,5mg/implant

• ES : mielosupresi, pada hewan: karsiniogenik,embriotoksik



25


Famsiklovir- dikonversi menjadi pensiklovir (btk aktif)

- Indikasi :herpes genital berulang, VZV

- Dosis :P.o 750mg –

1500mg/hari (3x/hari)- Sediaan : tablet 125mg, 250mg, 500mg

- ES : umumnya dapat ditoleransi dengan baik,dapat juga menyebabkan sakit kepala,diare dan mual.

Urtikaria, ruam sering terjadi pada pasien usialanjut. Pernah juga terdapat laporanhalusinasi dan confusional state

(kebingungan).



26


Foscarnet

- Mek. kerja : menghambat DNA dan RNA polimerase

- Indikasi : retinitis CMV resisten Gansiklovir

- Dosis :Induksi : IV 180 mg/kgBB/hari (3x/hari).

maintenance : IV 120mg/kgBB/hari (3x/hari).

- Sediaan : hanya IV, 24mg/mL

- ES : Nefrotoksisitas dan hipokalsemia, simtomatik SSP (sakit kepala, tremor, iritabilitas, kejangdan halusinasi)



27


Vidarabin

- Mek kerja : menghambat DNA polimerase

virus- Indikasi : keratokonjungtivitis oleh HSV,ensefalitis HSV

- Cara pemberian : hanya IV dan topikal

- penggunaanya saat ini telah digantikanoleh asiklovir



28


Trifluridin- Mek. kerja : analog pirimidin, menghambat sintesis

DNA virus

- Indikasi : keratokonjungtivitis oleh HSV

- Sediaan : tetes mata topikal (1%) atau krimophthalmic

- ES: Rasa tidak nyaman saat penetesan obat danedema palpebra. Jarang terjadi reaksihipersensitivitas, iritasi, punctata superfisialdan keratopati epitel.



29


Sidofovir

- Mek. kerja : analog nukleotida,

- Indikasi : retinitis CMV ps AIDS, infeksi HSV yang

resisten asiklovir, herpes genitalia rekuren- Dosis dan sediaan : IV 5 mg/kgBB/minggu selama 2

minggu pertama, kmdn 5mg/kgBB/

2 minggu, + hidrasi cukup + probenecid

(cegah nefrotoksisitas)Topikal dalam bentuk gel atau krim 1%.

- ES : Nefrotoksisik

- KI : kehamilan (teratogenik pd studi hewan)



30


FOMIVIRSEN

- Indikasi : retinitis CMV pada pasien AIDS.

- intraokular (intravitreal)

- ES : Iritis terjadi pada 25% pasien, yg dpt

diatasi dgn kortikoster topikal. - ESOlain : vitritis, katarak danpeningkatan tekanan intraokularterjadi pada 15 – 20% pasien.



31

Antivirus untuk hepatitis

Entekavir

- Mek. Kerja : menghambat HBV polimerase

- Indikasi : hepatitis B kronik

- Dosis :po 0.5 mg/hari (perut kosong).Pada pasien yang gagal terapi dgn lamivudin,

dosis entekavir ditingkatkan 1,0 mg/hari

- ES : sakit kepala, infeksi saluran nafas atas,

batuk, nasofaringitis, fatigue , pusing, nyeri

abdomen atas dan mual.



32


Ribavirin- MK : menghambat sintesis mRNA viral- Indikasi :

* infeksi RSV (Respiratory Syncytial Virus ) berat pada anak

* hepatitis B & C (kombinasi denganinterferon)

- KI : kehamilan



33


Lamivudin- Indikasi : Infeksi HBV

- Dosis :

dewasa : po 100 mg/hari;anak : 1 mg/kgBB meningkat s/d 100 mg/hari

Lama terapi : pasien HBeAg (-) 1 thn

pasien HBeAg (+) > 1 thn

- ES : umumnya dapat ditoleransi dengan baik.Efek samping yang terjadi sepertifatigue , sakit kepala dan mual.



34


Interferon- merupakan sitokin yang memiliki efek antivirus,

imunomodulator dan antiproliferatif, yangdiproduksi tubuh sbg respon berbagai stimulus

- Ada 3 tipe utama interferon: alfa, beta, gamma

Sediaan natural dan rekombinan yang palingbanyak digunakan dalam klinis : interferon alfa



35

Interferons

• Interferon Alfa

1. Endogenous proteins

2. induce host cell enzymes that inhibit viral RNA

translation and cause degradation of viral mRNA andtRNA

3. Bind to membrane receptors on cell surface

4. May also inhibit viral penetration, uncoating, mRNA

synthesis, translation, virion assembly and release



36

Interferons

• Pegylated interferon Alfa

• A linear or branced polyethylene gylcol (PEG)moiety is attached to covalently to interferon

• Increased half-life and steady drugconcentrations

• Less frequent dosing

• Tx chronic hepatitis C in combination withribavirin



37

Interferon

- Mek. kerja : menghambat penetrasi virus,

sintesis mRNA virus, translasiprotein virus, maturasi viral danpelepasan virus

- Indikasi : infeksi kronik HBV & HCV

(kombinasi dengan ribavirin),sarkoma kaposi pada pasien AIDS

- ES : influenza-like syndrome , mielosupresi,fatigue , leukopenia dan depresi,anoreksia, rambut rontok, gangguanmood , iritabilitas.



38

Interferon

- Dosis :

• Infeksi HBV. dewasa : SK/IM, 5juta U/hari (1x/hr)atau 10juta U (3x/minggu); anak : 6juta U/m2,3x/minggu selama 4 – 6 bulan.

• Infeksi HCV.

* Interferon α-2b monoth/ (3juta U SK/IM,3x/minggu)

* Pegylated -interferon alfa-2a 180 μg SK

1x/minggu,selama 48 minggu

* Kombinasi Peg-interferon + ribavirin lebih efektif

• Pasien HIV: Interferon-α 3juta U3x/minggu efektif terapi trombositopenia pada ps HIV yang

resistensi thd zidovudin.

Antivirus untuk infeksi HIV



39


Klasifikasi : Transcryptase Inhibitors

- Nucleoside reverse transcryptase inhibitors

(NRTI), al : zidovudin, lamivudin, zalsitabin,stavudin

- Non-nucleoside reverse transcryptase

inhibitors (NNRTI), al : nevirapin, efavirens

Protease inhibitors (PI)

al : saquinavir, ritonavir, indinavir, nelvinavir,amprenavir



40



41



42




43

Antivirus untuk infeksi HIVNucleoside RTI

• Reverse transcriptase (RT) mengubah RNA virusmenjadi DNA proviral

• Bekerja pd tahap awal replikasi HIV, shgmenghambat tjd infeksi akut sel yang rentan, tphanya sedikit berefek pada sel yang telah terinfeksi

HIV.• Indikasi : infeksi HIV (HIV-1 dan HIV-2)

• Untuk menjadi aktif, harus mengalami fosforilasi olehenz. sel hospes di sitoplasma.

• Monoterapi atau kombinasi 2 macam obat, namunlebih berguna jika NRTI merupakan komponen dariregimen 3 atau 4 macam obat



44

Antivirus untuk infeksi HIVNucleoside RTI (1)

Zidovudin- Mek. kerja : inhibisi reverse transcryptase

viral, sehingga menghentikanpembentukan rantai DNA viral

- Indikasi : infeksi HIV

- Dosis dan sediaan : p.o 600 mg/hari.

Kaps 100mg, tab 300mg, syr 50mg/mL.

- ES : anemia, neutropenia, sakit kepala,mual.




45


Lamivudin- MK : menghentikan pbtk rantai DNA viral

- Indikasi : infeksi HIV dan Hepatitis B Virus

- Dosis: p.o 300 mg/hari. Untuk terapi HIV, lamivudin

dpt dikombinasikan dgn zidovudin. Atau zidovudin danabacavir.

- Sediaan: tablet 150,300mg,larutan 10 mg/mL

Tab kombinasi : 150mg lamivudin + 300mg zidovudin

- ES : Pernah dilaporkan asidosis laktat & hepatomegalidgn steatosis. ESO lain adalah sakit kepala dan mual.




46


Zalcitabin

- Mek. kerja : menghentikan pbtk rantai DNA virus

- Indikasi: Infeksi HIV, t.u yg tdk respons thdzidovudin, dlm kombinasi + anti-HIVlainnya (bukan didanosin).

- Dosis: p.o 2.25 mg/hari (3X1tab 0,75mg)

- ES : Neuropati perifer, stomatitis, ruam

dan pankreatitis




47


Stavudin- MK : menghentikan pbtk rantai DNA virus

- Indikasi: Infeksi HIV, tu HIV tingkat lanjut,kombinasi dengan anti-HIV lainnya

- Dosis : p.o 80mg/hari (2x1 kaps 40mg)

- ES: Neuropati perifer.Pernah dilaporkan asidosis laktat, pe enz. transaminasesementara. ESO lain: yg sering adalahsakit kepala, mual dan ruam.




48


Didanosin- Mek kerja : menghentikan pbtk rantai DNA

virus

- Indikasi : Infeksi HIV, tu HIV tingkat lanjut,kombinasi dgn anti-HIV lain.

- Dosis : p.o 400 mg/hari (dosis tunggal /terbagi) tablet dan kapsul salut

enterik - ES : Diare, pankreatitis, neuropati perifer.



49




50

Antivirus untuk infeksi HIVNon-Nucleoside RTI (1)

- Mek. kerja: menghambat aktivitas enzim reversetranskriptase dgn berikatan ditempat

yang dekat tempat aktif enzim.

- NNRTI tidak melalui fosforilasi untuk menjadi

bentuk aktif - NNRTI hanya aktif terhadap HIV-1

- Semua senyawa NNRTI dimetabolisme olehsitokrom P450 sehingga cenderung berinteraksi

dengan obat lain




51


Nevirapin- Indikasi : Infeksi HIV-1, kombinasi anti-HIV

lainnya, terutama NRTI.

- Dosis : po 200 mg/hari selama 14 hari Ikemudian 400 mg/hari (2x/hari)

- Sediaan : tablet 200 mg, suspensi 50mg/5mL

- ES: Ruam, demam, fatigue , sakit kepala,somnolens, mual & pe enz. hati.




52


Efavirens

- Indikasi : = Nevirapin

- Dosis : po 600 mg/hari, 1x/hari (sebelum

tidur utk memperbaiki ES SSP)- Sediaan : tablet 600 mg

- ES : Sakit kepala, pusing, mimpi buruk,sulit berkonsentrasi dan ruam.




53


Delavirdin- Dosis : po 1200 mg/hari

(2 tablet 200 mg 3 X sehari).

- ES : Ruam, peningkatan tes fungsi hati.Pernah dilaporkan menyebabkan

neutropenia.



54




55

Antivirus untuk infeksi HIVProtease inhibitor (1)

Saquinavir- Mek. kerja : menghambat HIV protease

- Indikasi : infeksi HIV (tipe 1 dan 2)

- Dosis : po 3600mg/hari (6 soft gel capsule

200mg, 3x/hari) atau 1800mg/hari (3hard gel capsules 200mg, 3x/hari),diberikan bersama dengan makanan.

Kombinasi dengan RTI efek

sinergistik - ES : Diare, mual, nyeri abdomen.




56

Antivirus untuk infeksi HIVProtease inhibitor (2)

Indinavir

- Dosis : po 2400 mg/hari (2 kapsul 400 mgsetiap 8 jam, dimakan dalamkeadaan perut kosong, + hidrasi

(min 1.5 L air/hari).- ES : Mual, pe bilirubin, batu ginjal.

Ritonavir

- Dosis : po 1200 mg/hari (6 kapsul 100 mg,2X/hari bersama dengan makanan).

- ES : Mual, muntah, diare.



57



58



59



60



61

Antivirus untuk Avian



62

Antivirus untuk AvianInfluenza

• Etiologi : AI H5N1 genotipe z

• Penularan : hewan manusia

manusia manusia ?

• Penanganan :

- Prevensi : vaksinasi ? Antivirus profilaktik?

- Terapi Antivirus : oseltamivir (tamiflu)

- Koordinasi antar instansi



63

Tabel Beberapa contoh antivirus : mekanisme kerja dan spektrum antivirusnya



64

Senyawa Mekanisme kerja Spektrum antivirus

Yang telah disetujui1 Kemungkinan2

Asiklovir Dimetabolisme menjadi asiklovirtrifosfat, yang menghambat DNApolimerase virus.

Herpes simplex,varicella-zoster,sitomegalovirus

Epstein-Barr, herpesB (herpes simiac)

Valasiklovir Sama dengan asiklovir Herpes simplex,varicella-zoster,sitomegalovirus

Gansiklovir Dimetabolisme menjadi

gansiklovir trifosfat, yangmenghambat DNA polimerasevirus

Sitomegalovirus Herpes simplex,

varicella zoster,Epstein-Barr, humanherpesvirus 8, herpesB

Pensiklovir Dimetabolisme menjadipensiklovir trifosfat yangmenghambat DNA polimerasevirus

Herpes simpleks

Famsiklovir Sama dengan pensiklovir Herpes simpleks,varicella zoster

Hepatitis B

Foscarnet Menghambat DNA polimerasevirus dan reverse transcriptasepada tempat ikatan pirofosfat

Sitomegalovirus,herpes simpleks danvaricella zoster yangresisten terhadapasiklovir

Human herpesvirus 8,HIV-1

Ribavirin Mengganggu mRNA virus Demam Lassa, hantavirus,Respiratory Synctytial Virus

Parainfluenza,influenza A



p y y y(RSV), hepatitis C (padakasus kronik dalam kombinasidengan interferon alfa)

dan B, cacarair,hantavirus

Lamivudin Hambatan DNA polimerase danreverse transcriptase virus

Hepatitis B (kronik), HIV-1

Amantadin Hambatan kanal ion protein M2 danmodulasi pH intrasel

Influenza A

Rimantadin Hambatan kanal ion protein M2 danmodulasi pH intrasel

Influenza A

Interferonalfa

Induksi enzim seluler yangmengganggu sintesis protein virus

Hepatitis B dan C, humanherpesvirus 8, papillomavirus

Hepatitis D

NRTI Menghentikan perpanjangan rantaiDNA virus, dengan cara bergabungpada ujung 3’ rantai DNA virus

HIV (dan retrovirus lain)

NNRTI Menghambat HIV-1 reversetransriptase melalui interaksi denganallosteric pocket site

HIV-1

kuliah antivirus akhir 2008

Documents