kongenitalne i stecene imunodeficijencije

Kongenitalne i stečene imunodeficijencije

Kongenitalne (primarne) imunodeficijencije Poremećaji u sazrijevanju limfocita Poremećaji aktivacije i funkcije limfocita Poremećaji urođene imunosti Druge bolesti udružene sa poremećajima limfocitaStečene (sekundarne) imunodeficijencijeSindrom stečene imunodeficijencije Virus humane imunodeficijencije Patogeneza AIDS-a Kliničke karakteristike HIV infekcije i AIDS Strategije za razvoj terapije i vakcina


Poremećaji u razvoju i funkcionisanju imunog sistema dovode do povećane osjetljivosti na infekcije i povećane incidence nekih vrsta malignih tumora

Ovakve posljedice poremećaja imunosti su predvidive, jer je normalna funkcija imunog sistema, odbrana organizma od infekcija i nekih malignih tumora


Bolesti koje nastaju usljed poremećaja imunosti nazivaju se imunodeficijencijama

Neke od ovih bolesti nastaju usljed genskih poremećaja koji zahvataju jednu ili veći broj komponenti imunog sistema i nazivaju se kongenitalne (ili primarne) imunodeficijencije


Drugi poremećaji nastali usljed infekcija, pothranjenosti ili liječenja, koji dovode do neadekvatne funkcije raznih komponenti imunog sistema, nazivaju se stečene (ili sekundarne) imunodeficijencije


Centralno mjesto među stečenim imunodeficijencijama, zauzima sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), bolest koja nastaje usljed infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) i koja predstavlja jedan od najtežih zdravstvenih problema širom svijeta

Kongenitalne (primarne) imunodeficijencije

Kongenitalne imunodeficijencije su prouzrokovane genskim poremećajima koji dovode do prekida u sazrijevanju ili funkcionisanju različitih komponenti imunog sistema

Procijenjeno je da 1 od 500 osoba u Sjedinjenim Američkim Državama i Evropi pati od kongenitalnih imunodeficijencija različite težine


Sve kongenitalne imunodeficijencije imaju neke zajedničke karakteristike, a njihovo glavno obilježje su infekcije sa komplikacijama

Međutim, razne kongenitalne imunodeficijencije mogu se značajno razlikovati po svojim kliničkim i patološkim manifestacijama


Neka od ovih oboljenja dovode do izraženog povećanja osjetljivosti na razne infekcije, koje se može manifestovati rano po rođenju i biti fatalno ukoliko se imuni poremećaj ne koriguje

Druge kongenitalne imunodeficijencije dovode do blagih infekcija, pa se mogu otkriti tek kod odraslih

Poremećaji u sazrijevanju Iimfocita

Mnoge kongenitalne imunodeficijencije prouzrokovane su genskim poremećajima koji dovode do prekida u sazrijevanju B-limfocita, T-limfocita ili obje populacije

Oboljenja koja nastaju usljed oštećenog odgovora kako B, tako T-limfocita u okviru stečene imunosti, svrstana su u grupu teških kombinovanih imunodeficijencija (SCID)


Veći broj genskih poremećaja dovodi do teških kombinovanih imunodeficijencija

Otprilike polovina ovih slučajeva vezana je za X hromozom i zahvata samo mušku djecu


Oko 50% SCID čije je nasljeđivanje vezano za X-hromozom prouzrokovano je mutacijama gena za signalnu podjedinicu citokinskih receptora

Ova podjedinica naziva se zajednički γ lanac (eng. common γ chain, γc), jer ulazi u sastav receptora za brojne citokine uključujući interleukin (IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, i lL-15

Pošto je γc prvo otkriven kao jedan od tri lanca receptora za IL- 2, često se naziva i IL- 2Rγ lanac

Kada γ lanac ne funkcioniše normalno, nezreli limfociti u stadijumu pro-T i pro-B-ćelija ne mogu da proliferišu pod uticajem najvažnijeg faktora rasta ovih ćelija, koji se naziva IL-7

Poremećaj u odgovoru na IL-7 smanjuje preživljavanje i sazrijevanje limfocitnih prekursora

Kod ljudi, ovaj poremećaj uglavnom utiče na sazrijevanje T-limfocita



Posljedica ovog prekida u sazrijevanju je:

izrazito smanjenje broja zrelih T-limfocita deficijencija celularne imunosti deficijencija humoralne imunosti usljed izostanka

pomoći koju pružaju T-ćelije (iako B-limfociti mogu da sazrijevaju skoro potpuno normalno)


Mutacije gena za adenozin deaminazu (ADA), enzim koji je uključen u razgradnju purina, uzrok su oko polovine slučajeva autozomnih oblika SCID

Deficijencija ADA dovodi do nakupljanja toksicnih purinskih metabolita u ćelijama koje aktivno sintetišu DNK, odnosno u ćelijama koje proliferišu


Limfociti koji aktivno proliferišu tokom sazrijevanja, bivaju oštećeni usljed nakupljanja ovih toksičnih metabolita

Deficijencija ADA dovodi do značajnijeg poremećaja u sazrevanju T nego B-limfocita, pa je poremećaj humoralne imunosti posljedica izostanka funkcije pomoćničkih T-ćelija


Drugi značajan uzrok autozomnih oblika SCID su mutacije gena koji kodira jedan od enzima uključen u signalizaciju preko γ lanca citokinskih receptora

Ove mutacije dovode do istih poremećaja koji se javljaju u SCID čije je nasljedivanje vezano za X-hromozom, a koje nastaju usljed prethodno opisanih mutacija gena za γc


Rijetki slučajevi autozomnih oblika SCID izazvani su mutacijama RAG 1 ili RAG 2 genima koji kodiraju limfocitne komponente VDJ rekombinaze, neophodne za rekombinaciju gena za imunoglobulinski i T ćelijski receptor i sazrijevanje limfocita

Uzrok oko 50% SCID čije je nasljedivanje vezano za X-hromozom i autozomnih oblika SCID nije poznat


Najčešći klinički sindrom koji je izazvan prekidom u sazrijevanju B-ćelija je agamaglobulinemija čije je nasljeđivanje vezano za X-hromozom

U ovom poremećaju, B-ćelije ne sazrijevaju dalje od stadijuma pre-B ćelije,što dovodi do značajnog smanjenja ili potpunog odsustva zrelih B-ćelija i imunoglobulina u serumu


Ova bolest izazvana je mutacijama gena koji kodira tirozin kinazu B-ćelija (Btk)

Tačna uloga Btk u sazrijevanju B-ćelija nije poznata

Gen koji kodira ovaj enzim smješten je na X-hromozomu


Prema tome, žene nosioci mutiranog alela Btk gena na jednom od svojih X-hromozoma su prenosioci bolesti, a njihovo muško potomstvo koje naslijedi X-hromozom sa mutiranim alelom obolijeva

Oko četvrtine pacijenata sa agamaglobulinemijom čije je nasljeđivanje vezano za X-hromozom razvija autoimunu bolest, najčešće artritis


Selektivni poremećaji sazrijevanja T ćelija prilicno su rijetki

Najčešći je DiGeorgeov sindrom, koji nastaje usljed nekompletnog razvoja timusa i paratiroidnih žljezda i nemogućnosti sazrijevanja T ćelija


Stanje oboljelih najčešće se popravlja vremenom, vjerovatno zbog toga što mala količina tkiva timusa koja se razvije može podržati sazrijevanje određenog broja T ćelija

SCID je fatalna još u ranom detinjstvu, ukoliko se pacijentu ne rekonstituiše imuni sistem


Najčešći vid liječenja je transplantacija koštane srži uz pažljivo ispitivanje slaganja između davaoca i primaoca kako bi se izbjegla opasna bolest graft-protiv-domaćina

Kod selektivnih poremećaja B-limfocita, pacijenti se mogu liječiti i antitijelima dobijenim od zdravih osoba koja obezbjeđuju pasivnu imunost


Nadoknada imunoglobulina je veoma korisna i kod agamaglobulinemije vezane za X-hromozom

Genska terapija je idealan vid liječenja svih liječenja svih kongenitalnih imunodeficijencija

Međutim, ovakvo liječenje ostaje udaljeni cilj u najvećem broju bolesti


Najimpresivniji rezultati genske terapije postignuti su kod pacijenata sa SCID čije je nasljeđivanje vezano za X-hromozom, ali je do sada liječen samo mali broj pacijenata i ne zna se kakva je efikasnost ove terapije na duži rok

Kod svih pacijenata koji boluju od ovih bolesti

infekcije se liječe potrebnim antibioticima


Kongenitalne imunodeficijencije izazvane poremećajima u sazrijevanju limfocita

Poremećaji aktivacije i funkcije Iimfocita

Za slijedeće poremećaje karakteristično je da je sazrijevanje limfocita normalno, ali su

poremećeni njihova aktivacija i efektorske funkcije


Hiper-lgM sindrom čije je nasljeđivanje vezano za X-hromozom karakteriše se poremećajem u promjeni klase teškog lanca

To dovodi do toga da je IgM najzastupljenije

antitijelo u serumu i do teške deficijencije ćelijske imunosti na infekcije izazvane intracelularnim mikroorganizmima


Bolest je izazvana mutacijama gena za CD40 ligand (CD40L), protein pomoćničkih T-limfocita koji se veže za CD40 na B-limfocitima i makrofagima i posreduje u T zavisnoj aktivaciji makrofaga i B-limfocita

Izostanak ekspresije CD40 liganda dovodi do poremećaja humoralne imunosti, npr. promjene klase, odnosno T zavisnog B-ćelijskog odgovora, i poremećaja T zavisne aktivacije makrofaga u celularnoj imunosti


Genski poremećaji koji dovode do deficijencije u sintezi određenih izotipova imunoglobulina relativno su česti

Smatra se da deficijencija IgA pogađa čak jednu od 700 osoba, ali kod najvećeg broja ovih ljudi nije klinički manifestna


U najvećem broju slučajeva nije poznat poremećaj koji dovodi do ovih deficijencija

Rijetko, ove deficijencije mogu biti izazvane mutacijama u genima za konstantne regione teških lanaca


Hipogamaglobulinemije sa varijabiInim početkom čine heterogenu grupu poremećaja koji su najcešći vid primarnih imunodeficijencija

Ove poremećaje karakteriše slab humoralni

imuni odgovor na infekcije i snižene vrednosti nivoa IgG i IgA, a često i IgM antitijela u serumu


Uzroci koji dovode do hipogamaglobulinemije sa varijabilnim početkom nisu jasni, ali uključuju poremećaje sazrijevanja i aktivacije B-ćelija i poremećaje funkcije pomoćničkih T ćelija

Pacijenti pate od rekurentnih infekcija, autoimunih bolesti i limfoma


Poremećaj aktivacije T limfocita može nastati usljed smanjenog ispoljavanja produkata glavnog kompleksa gena tkivne podudarnosti (MHC)

Sindrom golih Iimfocita je bolest koja je izazvana izostankom ekspresije MHC molekula II klase, usljed mutacija gena za transkripcione faktore koji je normalno indukuju


Ova bolest se manifestuje izrazitim smanjenjem

broja CD4+ T ćelija, usljed defekta u sazrijevanju ovih ćelija u timusu, kao i poremećaja aktivacije u perifernim limfnim organima

Opisani su i pojedini slučajevi imunodeficijencija izazvanih mutacijama gena za citokine, molekule koji vrše provođenje signala, i razne receptore

Poremećaji urođene imunosti

Poremećaji dvije komponente urođene imunosti:

fagocita i sistema komplementa

značajni su uzroci imunodeficijencija


Hronična granulomatozna bolest izazvana je mutacijama gena za enzim fagocitnu oksidazu, koja katalizuje nastanak mikrobicidnih reaktivnih medijatora kiseonika u lizozomima

Usled toga, neutrofili i makrofagi koji fagocituju mikroorganizme nisu u stanju da ih ubiju


Imuni sistem pokušava da kompenzuje poremećaj u ubijanju mikroorganizama nagomilavanjem sve više makrofaga, kao i aktivacijom T ćelija koje stimulišu mobilizaciju i aktivaciju još veceg broja fagocita

Usljed toga, oko infekcija intracelularnim mikrooganizmima stvaraju se kolekcije fagocita, ali to ne dovodi do njihovog uništenja

Ove kolekcije podsjećaju na granulome, po čemu je bolest dobila ime


Deficijencija adhezivnih molekula izazvana je mutacijama gena koji kodiraju integrine, ili enzime neophodne za ekspresiju liganda za selektine

Ligandi integrina i selektina uključeni su u adheziju leukocita za druge ćelije

Usljed ovih mutacija leukociti krvi nedovoljno čvrsto vežu za endotel krvnih sudova i ne stižu normalno na mjesto infekcije


Deficijencija C3 komponente komplementa dovodi do teških infekcija i najčešće je fatalna

Nedostatak komponenti C2 i C4 klasičnog puta aktivacije komplementa ne dovodi do imunodeficijencije, već do bolesti posredovanih imunokompleksima koje podsjećaju na sistemski eritemski lupus


Vjerovatno objašnjenje udruženosti ove deficijencije komplementa i bolesti slične sistemskom eritemskom lupusu leži u uključenosti klasičnog puta aktivacije komplementa u uklanjanje imunokompleksa koji se neprekidno stvaraju tokom humoralnog imunog odgovora

Izostanak uklanjanja imunokompleksa dovodi do

njihovog taloženja u tkivima i bolesti imunokompleksa


Zapažanje da deficijencije C2 i C4 ne ćine jedinku osjetljivijom na infekcije, sugeriše da aktivacija sistema komplementa alternativnim putem može biti dovoljna za odbranu organizma

Deficijencije regulatornih proteina komplementa

dovode do pojačane aktivacije komplementa, a ne do imunodeficijencije


Chediak-Higashi sindrom je imunodeficijencija u kojoj lizozomske granule u leukocitima ne funkcionišu normalno

Smatra se da imuni poremecaj zahvata fagocite i

urodenoubilačke ćelije, a manifestuje se povecanom osjetljivošću na bakterijske infekcije

Druge bolesti udružene sa poremećajima Iimfocita

Imunodeficijencija

može biti jedna od komponenti nekih sistemskih bolesti koje zahvataju veći broj sistema organa i

čije glavne manifestacije nisu imune prirode


Wiskott-Aldrichov sindrom karakterišu ekcem, smanjen broj trombocita i imunodeficijencija

Nasljeđivanje ove bolesti vezano je za X-hromozom, a izaziva je mutacija gena za protein koji se veže za adapterske molekule i komponente citoskeleta u hematopoetskim ćelijama

Smatra se da su usljed nedostatka ovog proteina trombociti i leukociti mali, da se ne razvijaju normalno, i da nemaju sposobnost normalne migracije


Ataksija-teIangiektazija je bolest koju karakterišu poremećaji hoda (ataksija), malformacije krvnih sudova (telangiektazije) i imunodeficijencija

Bolest je izazvana mutacijama gena čiji je produkt možda uključen u popravku DNK

Oštećenja ovog proteina mogu dovesti do poremećaja u popravci DNK i nenormalnog sazrijevanja limfocita

Stečene (sekundarne) imunodeficijencije

Deficijencije imunog sistema često nastaju usljed poremećaja koji nisu vezani sa nasljednu osnovu već su stečeni tokom života

Najznačajniji od tih poremećaja je

infekcija HIV-om


Proteinsko-kalorijska malnutricija dovodi do deficijencije svih komponenti imunog sistema i čest je uzrok imunodeficijencije u nerazvijenim zemljama

Zračenje i hemoterapija koji se koriste u liječenju malignih tumora mogu da oštete ćelije koje proliferišu, uključujući zrele limfocite i njihove prekursore u koštanoj srži, i tako dovedu do imunodeficijencije


Neki terapijski protokoli (npr. za spriječavanje odbacivanja grafta) osmišljeni su tako da suprimiraju imuni odgovor

Prema tome, imunodeficijencija je česta

komplikacija takve terapije

Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS)

lako je AIDS kao posebno oboljenje prepoznat tek osamdesetih godina prošlog vijeka, u kratkom periodu je postao jedan od najvećih problema sa kojim se ikada susreo ljudski rod

AIDS izaziva infekcija virusom humane imunodeficijencije

Procjenjuje se da u svijetu ima više od 42 miliona ljudi koji su inficirani HIV-om

Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS)

Ovom oboljenju pripisana je smrt više od 21 miliona ljudi u svijetu, a godišnja smrtnost sada dostiže broj od oko 3 miliona

Infekcija se i dalje širi, narocito u Africi i Aziji, a u nekim zemljama Afrike HIV-om je inficirano više 30% populacije

Virus humane imunodeficijencije (HIV)

HIV je retrovirus koji inficira ćelije imunog sistema, naročito CD4 + T-limfocite i dovodi do progresivnog propadanja ovih ćelija

Infektivna virusna česticaHIV-a sastoji se od dva lanca RNK unutar proteinskog jezgra oko koga je lipidni omotač porijeklom od inficirane ćelije, ali koji sadrži i proteine virusa

Virusna RNK kodira strukturne proteine, razne enzime i proteine koji regulišu transkripciju virusnih gena i životni ciklus virusa


Životni ciklus HIV-a sastoji se od faza koje se nižu

sljedećim redoslijedom:

Infekcija ćelije Stvaranje virusne DNK Njena integracija u genom domaćina Ekspresija virusnih gena Stvaranje virusnih čestica


HIV inficira ćelije tako što se glavni glikoprotein njegovog omotača, nazvan gp120 (pošto je glikoprotein mase 120 kD), veže za CD4 i određene hemokinske receptore na ćelijama ljudi

Prema tome, virus može da inficira samo ćelije koje eksprimiraju CD4 i ove hemokinske receptore

HIV uglavnom inficira CD4 + T-limfocite, ali i makrofagi i dendritske ćelije takođe mogu biti zaraženi virusom


Sojevi virusa koji se međusobno vrlo malo razlikuju mogu inficirati različite ćelije vežući se za različite hemokinske receptore

Nakon vezanja za ćelijske receptore, membrana virusne čestice se stapa sa membranom ćelije domaćina i virus ulazi u citoplazmu


U citoplazmi virusna proteaza vrši dekapsidaciju i dolazi do oslobađanja virusne RNK

Nakon toga, enzim reverzna transkriptaza

sintetiše DNK po matrici virusne RNK, (proces je karakteristican zasve retroviruse) , a zatim enzim integraza vrši integraciju virusne DNK u DNK ćelije domaćina


Integrisana virusna DNK naziva se provirus Ako dođe do aktivacije inficirane T-ćelije,

makrofaga ili dendritske ćelije nekim spoljašnjim stimulansom, kao što je infekcija nekim drugim mikroorganizmom, celija odgovara transkripcijom veceg broja sopstvenih gena, a cesto i produkcijom citokina


Nepovoljna posljedica ovakvog normalnog odgovora je da citokini, a i aktivacija ćelije sama po sebi, mogu da aktiviraju i provirus, što dovodi do stvaranja virusnih RNK, a zatim i protein

Tada se formira struktura jezgra virusa koje migrira do ćelijske membrane, zadobija lipidni omotač i na kraju otpada kao infektivna virusna čestica sposobna da inficira drugu ćeliju


Inregrisani HIV provirus može da ostane latentan mjesecima ili godinama skriven od imunog sistema pacijenta (pa i od anti virus ne terapije)

HIV-1 izaziva najveći broj slučajeva AIDS-a

Srodni virus, HIV-2 je izazivač nekih slučajeva bolesti


Struktura i geni virusa humane imunodeficijencije (HIV)

HIV GENI

LTR- terminalne repetitivne sekvence- omogućavaju integraciju provirusne DNA u genom domaćina-mjesto za koje se veže transkripcioni faktor.

Gag- kodira protein od 55 kDa – ulazak virusne DNA u jezgro

Pol-virusni enzimi Vif- p23 – sprečava inhibiciju od strane ćelijskih

komponenti Vpr – overlaping gen sa vif, ali se kompletno trasnkribuju

oba gena Tat- p14-aktivator transkripcije

HIV GENI

Rev - P19- reguliše ekspresiju virusnih gena

postranskripcijska modifikacija- Vpu – U protein – degradacija CD4 limfocita, pospješuje

oslobađanje viriona- Env – gp160-od njega nastaju gp120 i gp41- vezivanje

za CD4 i hemokinski receptor T limfocita. Uloha gp41 je u fuziji membrana viriona i ćelije.

- Nef- enzim- katalizira smanjenje ekspresije klase CD4+ i MHCklase I. Blokira apoptozu. Pojačava infektivnost virusa.

HIV – infektivni ciklus

Adsorpcija-gp 120 HIV-a veže se za CD4 receptore i hemokinske receptore.Hemokini su strukturno homologi citokini male molekulske mase- stimulišu pokretljivost leukocita i regulišu njihov prelazak iz krvi u tkiva.

HIV inficira CD4+ T limfocite, makrofage i dendritske ćelije.

Gp41 pomaže stapanje membrana virusa i ćelije domaćina. Virus ulazi u citoplazmu.Proteaza vrši dekapsidaciju virusne RNA. RT-reverzna transkripcija-integraza vrši ugrađivanje provirusne DNA u genom ćelije domaćina.

Patogeneza AIDS-a

HIV dovodi do latentne infekcije ćelija imunog sistema, a njegovom reaktivacijom započinje stvaranje infektivnih virusnih čestica

Ovo umnožavanje virusa izaziva smrt inficiranih

ćelija, ali i smrt neinficiranih limfocita, iz čega slijedi imunodeficijencija i klinički manifestan AIDS

Patogeneza AIDS-a

Infekcija HIV-om prenosi se seksualnim odnosom, kontaminiranim iglama koje koriste intravenski narkomani, transplacentno ili transfuzijom inficirane krvi ili krvnih produkata

Nakon infekcije može doći do kratkotrajne akutne viremije kada se virus detektuje u krvi i kada domaćin može da reaguje kao u slučaju bilo koje blage virusne infekcije

Patogeneza AIDS-a

Virus inficira CD4 + T ćelije, dendritske ćelije i makrofage u krvi, na mjestima ulaska kroz epitel i najvažnije, u perifernim limfnim organima kao što su limfni čvorovi

Dendritske ćelije mogu hvatati virus koji ulazi kroz epitel i da ga transportuju u periferne limfne organe gde on inficira T ćelije

Patogeneza AIDS-a

Integrisani provirus može biti aktiviran u inficiranim ćelijama i dovesti do stvaranja virusnih čestica i širenja infekcije

Tokom infekcije, najznačajniji izvor infektivnih čestica HIV-a su aktivirani CD4+ T limfociti- dendritske ćelije i makrofagi predstavljaju rezervoar infekcije

Patogeneza AIDS-a

Smanjenje broja CD4 + T-limfocita nakon infekcije HIV-om posljedica je citopatogenog efekta virusa nastalog usljed produkcije virusnih čestica, ali i umiranja neinficiranih ćelija

Aktivna ekspresija virusnih gena i produkcija

virusnih proteina ometaju sintetski aparat T limfocita

Patogeneza AIDS-a

Prema tome, inficirane T ćelije u kojima se virus replikuje umiru tokom ovog procesa

Medutim, gubitak T-ćelija tokom progresije

AIDS-a je mnogo veći od broja inficiranih ćelija

Patogeneza AIDS-a

Mehanizmi koji su odgovorni za ovakav gubitak T ćelija nisu razjašnjeni

Jedna od mogućnosti je da česte infekcije kod

ovih pacijenata dovode do hronične aktivacije T limfocita koja kulminira njihovom apoptozom u procesu koji se naziva ćelijska smrt indukovana aktivacijom

Patogeneza AIDS-a

Ostale inficirane ćelije, kao što su dendritske ćelije i makrofagi, takođe umiru, a to dovodi do poremećaja arhitekture limfnih organa

Veći broj studija ukazuje na to da, pored uništavanja T limfocita i drugih ćelija imunog sistema, različiti funkcionalni poremećaji ovih ćelija dovode do imunodeficijencije

Međutim, značaj ovih funkcionalnih defekata nije sa sigurnošću određen i gubitak T ćelija predstavlja najpouzdaniji indikator progresije bolesti

Kliničke karakteristike HIV infekcije i AIDS-a

Klinički tok HlV infekcije karakteriše nekoliko faza, koje kulminiraju imunodeficijencijom

Ubrzo nakon infekcije HIV-om, kod pacijenata se

može razviti klinička slika blagog akutnog oboljenja sa groznicom i opštom slabošću što predstavlja inicijalnu viremiju


Ovo oboljenje prolazi u toku nekoliko dana i bolest ulazi u period kliničke latencije

Tokom perioda latencije obično postoji neprekidan gubitak CD4 + T ćelija u limfnim tkivima i narušavanje arhitekture limfnih tkiva

Na kraju, počinje da opada broj CD4 + T ćelija i u krvi, a kada broj ovih ćelija padne na manje od 200 u mm3 (normalno iznosi oko 1.500 ćelija u mm3) pacijenti postaju osjetljivi na infekcije


Kliničke i patološke manifestacije potpuno razvijenog AIDS-a primarno nastaju usljed povećane osjetljivosti na infekciju i neke maligne tumore što je posljedica imunodeficijencije

Pacijenti su često inficirani intracelularnim mikroorganizmima kao što su virusi, Pneumocystis carinii i atipične mikobakterije, koje u normalnoj situaciji savladava imuni odgovor posredovan T ćelijama


Veliki broj ovih mikroorganizama prisutan je u spoljnoj sredini, ali ne inficira osobe sa očuvanim imunim sistemom

Pošto se ove infekcije mogu vidjeti kod

imunodeficijentnih osoba koje ovakvi mikroorganizmi jedino mogu (imaju mogućnost, eng/. opportunity) zaraziti, nazvane su oportunističkim infekcijama


Veliki broj oportunističkih infekcija izazvan je virusima kao što je citomegalovirus

Kod pacijenata sa AlDS-om poremećen je odgovor citotoksičnih T-limfocita (CTL) na viruse, iako HlV ne inficira CD8+ T ćelije


Smatra se da poremećaj odgovora CTL nastaje jer su pomoćnički CD4 + T limfociti (koji su glavna meta HlV-a) neophodni za potpun imuni odgovor CD8+ CTL na veliki broj virusnih antigena

Pacijenti sa AIDS-om su pod povećanim rizikom

od infekcija ekstracelularnim bakterijama, vjerovatno usljed poremećaja humoralnog imunog odgovora zavisnog od pomoćničkih T ćelija na bakterijske antigene


Pacijenti takođe postaju podložni razvoju malignih tumora izazvanih onkogenim virusima

Dvije najučestalije vrste tumora su limfom B-

ćelija koji izaziva Epstein-Barr virus i tumor malih krvnih sudova koji se naziva Kapošijev sarkom koji izaziva jedan od herpes virusa


Pacijenti u uznapredovalom stadijumu AIDS-a mogu patiti od sindroma slabljenja (eng. wasting syndrome) koji karakteriše značajno smanjenje tjelesne mase usljed poremećaja metabolizma i smanjenja unosa kalorija

Kod nekih pacijenata sa AIDS-om se razvija

demencija za koju se smatra da je izazvana infekcijom makrofaga (mikroglije) u mozgu


Imuni odgovor na HIV je nedovoljno efikasan u kontroli širenja virusa i njegovog patogenog dejstva

Inficirane osobe produkuju antitijela i razvijaju CTL odgovor na virusne antigene, a to pomaže u ograničavanju ranog akutnog HIV sindroma


Ali ovakav imuni odgovor najčešće ne spriječava progresiju u hroničnu bolest

Antitijela protiv glikoproteina omotača,kao što

je gp 120, mogu biti neefikasna usljed brzog mutiranja dijela virusnog genoma koji kodira gp 120


Ubijanje inficiranih ćelija od strane CTL je neefikasno, jer virus inhibira ekspresiju MHC molekula I klase na ovim ćelijama

Imuni odgovor protiv HIV-a može, paradoksalno, stimulisati širenje infekcije


Virusne čestice obložene antitijelima mogu se vezati za makrofage i folikularne dendritske ćelije u limfnim organima ubrzavajući ulazak virusa u ove ćelije i stvarajući dodatne rezervoare infekcije

Ako CTL liziraju inficirane ćelije, dolazi do

oslobađanja virusnih čestica i infekcije još veceg broja ćelija


I naravno, inficirajući ćelije imunog sistema i ometajući njihovu funkciju, virus uspješno

spriječava sopstvenu eliminaciju

Strategije za razvoj terapije i vakcina

Savremeni pristup u liječenju AIDS-a ima za cilj kontrolu replikacije HIV-a i infektivnih komplikacija oboljenja

Sada se vrlo rano nakon infekcije započinje

liječenje kombinacijom lijekova koji blokiraju aktivnost enzima reverzne transkriptaze, proteaze i integraze, što značajno koristi pacijentima


Ovaj vid liječenja, koji se naziva visoko aktivna antiretrovirusna terapija (eng/.highly active antiretroviral therapy, HAART), je skup, a njegova dugoročna efikasnost nije utvrđena

Virus je sposoban da mutira i postane rezistentan na ove lijekove a tretman lijekovima ne može da eliminiše rezervoare latentnog virusa


Za globalnu kontrolu HIV-a neophodan je razvoj efikasne vakcine

Uspješna vakcina verovatno će morati da

indukuje urođeni imuni odgovor, visoke titre neutrališućih antitijela, snažan T ćelijski odgovor, kao i mukoznu imunost

Dodatni izazov predstavlja potreba da štiti od svih podtipova HlV-a


Prvi pokušaji usmjereni na gp120 kao imunogen nisu bili uspješni

Noviji pristupi uključuju kombinaciju DNK imunizacije i rekombinantnih poksvirusa koji kodiraju nekoliko različitih protein HIV-a

Biće potrebne godine da se u kliničkim ispitivanjima ocijeni efikasnost novih vakcina

kongenitalne i stecene imunodeficijencije

Documents

poreme aj u odgovoru

vakcina kongenitalne

broj genskih poreme

koji se naziva il

esto se naziva

interleukin il

tri lanca receptora

ovih oboljenja dovode