(potentiële) belangenverstrengeling Geen

Klinische Dag3 oktober 2013

Disclosure belangen spreker

14:30 - 15:15 dr. Monique Minnema -amyloïdose en andere gevaarlijke kleine klonen:

pathogenese en behandeling anno 2013

Literatuur:Dangerous small B cell clones, Merlini & Stone, Blood 2006Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant, Leung et al, Blood 2012

Doel

• Onderscheid maken tussen asymptomatische MGUS

vs kleine plasmacelkloon met toxisch M proteine

• Kleine kloon ≠ onschuldig

• Behandelingindicatie om verdere orgaanschade

tegen te gaan en mogelijk verbetering te geven

Patient S, ♀♀♀♀, 46 jaar

• 2009; MGUS, M proteine IgG lambda

• 2011; buikklachten, pijn, peritoneaal vocht eci

• 2013; arthralgien, myalgien, pericardvocht, proteinurie eci,

normale nierfunctie, huidafwijkingen gelaat

• Co hematoloog, nefroloog, reumatoloog

• Mei 2013: Nierbiopt, geen afwijkingen, revisie UMC Utrecht

AL amyloïdose

Kliniek AL amyloïdose vs MGUS en MM

• Vele systemische klachten vs geen tot botpijnen

• Polyneuropathie, ook autonoom, lage RR

• Afvallen, diarree, slikstoornissen

• Cardiaal: hartritmestoornissen, cardiomyopathie

• Dikke tong, purpura

• Proteïnurie

Amyloid aggregaten; vele verschillende precursors

Betrokken organen in amyloïdose:

• 7 organen

• Hart

• Nieren

• Lever

• Zenuwstelsel

• Tractus digestivus

• Zacht weefsel

• Longen

• Orgaan respons is < 50%, kan alleen optreden na hem. respons

en pas na maanden/jaren zichtbaar.

• Hart amyloïdose prognostisch, meten met NT pro BNP en

Troponine

Diagnostiek systemische AL amyloïdose

1. Histologie = biopt orgaan met Congo Rood kleuring

2. Systemisch? (vs lokaal)

o Altijd bij abdominaal vet, nieren, lever en milt, zenuw

o Vaak bij beenmerg, hart, darm: biopt + op klinische

gronden ander orgaan

o Overige aantonen in 2 organen

3. Subtype AL = aantonen plasmacel kloon beenmerg

(mediaan 7%) of bloed (vrije lichte keten/M-proteine)

Congo Rood kleuring aanvragen

Pathologie; beperkingen

• Biopt betrokken orgaan hoogste sens, buikvetaspiraat 85% sens

• Congo Rood kleuring toont alleen de amyloïdose aan, niet het

precursor eiwit

• Immuunfluorescentie/chemie

• kan wel precursor aantonen, antistof moet wel gebruikt worden

• Kalium permangaat; na behandeling Congo rood negatief in AA

• Gouden standaard:

• Mass spectometrie;

• GAG + SAP + precursor eiwit

Behandeling

ER IS GEEN ANTI-AMYLOIDOSE THERAPIE WEL

ANTI PLASMACEL THERAPIE (STOP TOEVOER PRECURSOR)

STOP-de-AGGREGATIE THERAPIE (TAFAMIDIS)

Hematologische respons bepalend voor overleving

Lachmann et al, Br J Haematol 2003; 122:78-84 Gertz et al, Haematologica 2007;92:1415-18.

Bepaal hematologische respons: FLC en PEP/IF serum + urine

How to treat

• Melphalan

• hoge dosis bij “betere”, jonge pt

• lage dosis bij “matige”, oudere pt

• Corticosteroiden: dexamethason, prednison

• Nieuwere middelen zoals bij Multipel Myeloom: bortezomib, IMIDS

Figure 1

HOVON 41 AL Amyloidosis Overall survival from registration (OS) and from transplant (OSTx)

Cu

mu

lative

pe

rce

nta

ge

0 12 24 36 48 60

0

25

50

75

100

months

OS

OSTx

At risk:

OS 69 48 40 28 18 8

OSTx 46 42 35 23 16 5

OS 69 28

OSTx 46 8

N d

Lokhorst, NEJM, 2008, 3;358(1):92

studie regime nr pt HR Gr 3+4 tox TRM

Dispenzieri

et al* (2004)

Low-dose

thalidomide

18 Nil 17 NR

Dispenzieri

et al* (2003)

Thalidomide

(full dose)

12 Nil 50 NR

Seldin et al*

(2003)

Thalidomide

(full dose)

16 5 25 NR

Palladini et

al (2005)

Thalidomide/

dexamethaso

ne

31 48 65 NR

Wechalekar

et al (2007)

CTD or CTDa 75 74 32 4

Thalidomide

Cyclofosfamide 500 mg 1/week, Thalidomide 50-200 mg 1dd

Dexamethason 20-40 mg dg 1-4, 15-18

Lenalidomide

Recidief

• Combineer met dexamethason voor effectiviteit

• Ivm toxiciteit: start met lena 15 mg

• HR 67-75%

Eerste Lijn

• Melphalan-dexamethason + lenalidomide dg 1-21

• 26 pt

• MTD dosis 15 mg of lenalidomide , 12 pt

• HR 67%

• Graad 3-4 tox: cardiaal , hematologisch, algemeen, huid

Dispenzieri, Blood 2007 ;109:465-70Moreau , Blood 2010 ;116:4777-82

Bortezomib

HOVON 104

R

N e w ly d ia g n o s e d A L A m y lo id o s is , a g e 1 8 -7 0 y e a rs in c lu s iv e

A rm A A rm B

3 c y c le s q 4 w e e k s

D e x a m e th a s o n e 4 0 m g d a y s 1 -4 , 9 -1 2 a n d 1 7 -2 0

O ff p ro to c o l

tre a tm e n t

S te m c e l l m o b il iz a t io n w ith G -C S F

O ff p ro to c o l

tre a tm e n t

4 c y c le s , q 3 w e e k s

B o r te z o m ib 1 ,3 m g /m 2 , d a y s 1 ,4 ,8 ,1 1D e x a m e th a s o n e 2 0 m g d a y s 1 -2 , 4 -5 , 8 -9 , 1 1 -1 2

In d u c t io n

E lig ib le fo r s te m c e ll m o b iliz a t io n

H ig h D o s e M e lp h a la n w ith a u to lo g o u s S te m C e ll T ra n s p la n ta t io n

n o

y e s

O ff p ro to c o l

tre a tm e n t

E lig ib le fo r

H D M w ith a u to -S C T

n o

y e s

1 : 2 FASE 3 studie

114 pt in 4 jaar

Primaire eindpunt:

• CHR 6 mnd na auto-SCT

• orgaan respons

• veiligheid

Side studie:

• MRD 6 mnd na auto-SCT

• buikvetaspiraat vervolgen

Patient K, 68 jaar, ♂♂♂♂

• Juni 2012; zwelling li ooghoek; biopt kleincellig NHL, wrsch

extranodaal marginale zone NHL, LPL minder waarschijnlijk

• Voorgeschiedenis; plaveiselcel ca in 2002

• CT hals-thorax-abdomen gb

• Geen beenmerg verricht, behandeling radiotherapie

• Lab creat 191, HA gevraagd op te volgen

• Maart 2013: mictie problemen, HA prikt creat: 226

• Elders: nierbiopt, beenmerg biopt en M proteine; IgM kappa 9

g/L en vrije kappa 574 m/L. Urinesediment gb

PA

• Beenmergbiopt;

• 40% infiltratie zowel klonale B cellen als klonale

plasmacellen , IgM kappa positief, passend bij

lymfoplasmacytair lymfoom

• Nierbiopt:

• Sterke lineaire aankleuring tubulaire en glomerulaire

basaalmembraan vaten voor kappa

Light chain deposition disease

Lichte keten depositie ziekte

Lichte keten depositie ziekte

• Systeemziekte: hart (20%) lever (20%) zenuwstelsel

(10%)

• 90% kappa restrictie, precipitaat op mn basaal

membraan

• Glomerulonefritis; snel progessieve NI met proteinurie

• Kan ook met aantasting tubulaire membraan,

interstitium

• Soms M-proteine/FLC niet aantoonbaar in serum

• Relatief zeldzaam maar vaak gemist, moeilijke PA

diagnose

• Prognose; gelijk aan AL amyloidose

Beloop pt K

• Echo cor geen afwijkingen, lever gb

• R-COP kuren met daarbij na 3 kuren

• Gestage daling vrije kappa

• Langzame daling IgM kappa

• Progressieve verslechtering nierfunctie, pre-terminaal

• Switch naar BDR ; bortezomib-dexamethason-Rituximab

• Daling naar IgM kappa NA en normaal waarde van FLC

• Iets herstel nierfunctie naar GFR 25 ml/min

• Beenmergbiopt; ?

Behandeling LCDD

• Behandel de onderliggende klonale ziekte, inclusief autologe

SCT

• Doel is hematologische CR

• Vermijd nefrotoxische medicatie

• Streef naar behoud nierfunctie

• Inc. nier TX

Kleine klonen en de nier

• Vaak target orgaan van een toxisch M proteine (incl FLC)

• Elke patient: RR meten, creat, urine sediment, 24 uurs urine

voor totaal eiwit en 24 uurs urine

• Laagdrempelig nierbiopt

• Let op systeemziekte, blijf internist!

• Meest voorkomende oorzaak NI bij myeloom is castnefropathie

en hyperCa; hoe groter de kloon met lichte keten produktie hoe

meer risico op cast nefropathie

Patient K, 65 jaar, ♂♂♂♂

• jan 2012: vasculitis oren, benen, romp, pijnlijke zweren.

• biopt: vasculitis. In lab pos cryoglubulinemie. Reuma

serologie en syph neg.

• aug 2012: M proteine IgG kappa, normaal C3 en C4, RF neg

verwijzing dermatoloog UMCU

• okt 2012: dermatoloog en reumatoloog UMCU: geen aanw

systemische vasculitis, verwijzing hematoloog.

• 18-10-2012: beenmerg biopt met 15% klonale plasmacellen, M

proteine 6 g/L, sterk pos Cryo, geen CRAB criteria, niefunctie en

urinesed goed

• Diagnose;?

Na 10 maanden puzzelen

• Conclusie: Multipel Myeloom met type I cryoglubulinemie,

vascultis: reden voor start therapie MM

• Spectaculaire verbetering: na 1 MPV kuur ; huid zeer sterk

verbeterd, cryo weg, M proteine daalt weinig

• Recidief vasculitis 4 maanden na laatste kuur

Cryoglobulinemie

• Eiwitten die reversibel precipiteren , temperatuur afhankelijk

bij temp < 37 °C, > 37 °C weer oplosbaar

• Laboratorium test;

afname + centrifugeren op 37°C

• Duidt op aanwezigheid M proteine,

immuuncomplex of beide in serum

• Geeft sterke viscositeits verhoging en

daarmee risico op HVS

Type 1 = Single component M-proteine

• meestal IgG

• Zeer zeldzaam

• Precipitatie is concentratie afhankelijk

• Huid en/of nier problemen door afsluiting capillairen door depositie cryoprotein en complement activatie

• Raynaud, vasculitis, purpura, ulcers, urticaria

• Glomerulonefritis

• Behandeling met anti-Myeloma therapie: verlaag concentratie M protein

Type 2 = Mixed type (idiopathisch/essentieel)

• IgM M-proteine met auto-reactiviteit (= reuma factor activiteit) tegen Fc staart polyclonaal IgG

• Sterke associatie met Hepatitis C ; 90% mixed type is HCV pos = Antigeen voor polyclonaal IgG en monoclonaal IgM?

Behandeling type II, NEJM, sept 2013

• Behandeling infectie cq Hepatitis C meest effectief;

• Ribavirin + peg IFN a

• Voeg Rituximab toe bij onv respons, snel progressief klinisch

beeld

• Onderzoek naar aanwezigheid van aanwezigheid B-cel NHL

Conclusie

• Een toxisch M proteine kan irreversibele schade aan

organen toebrengen door aggregatie/precipitatie

• Tijdig onderkennen kan behoud van orgaan

betekenen

• Hematoloog moet hart/zenuwstelsel/nieren/huid

blijven onderzoeken

• Laagdrempelig biopteren, is vaak enige manier om

diagnose te stellen

INDIEN MOGELIJK

BEHANDEL IN

STUDIEVERBAND

DANK VOOR DE AANDACHT