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La génétique de l’HI: pour les parents
Khalid Hussain ([email protected])
Department of Endocrinology Great Ormond Street Children’s Hospital and The
Developmental Endocrinology Research Group, Molecular Genetics Unit, Institute of Child
Health, University College London UK.
5th Congenital Hyperinsulinism Family Conference
September 17-18, 2013 NH Milano 2 Hotel Segrate, Italy
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Objectifs • Expliquer dans un jargon non médical la
génétique de l’hyperinsulinisme congénital (HIC)
• Expliquer ce que sont les gènes
• Expliquer le rôle des protéines
• Discuter des différentes formes de transmission de l’HIC
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La cellule
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Les bases de la vie!
ADN
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De l’ADN au chromosome
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Chromosomes normaux chez les humains
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Du gène à la protéine
Les gènes disent à la cellule de produire des protéines. Si une protéine n’est pas bien conçue, alors elle ne fera pas bien son travail.
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Les protéines sont les molécules ouvrières du corps
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Par exemple, l’insuline est une protéine fabriquée dans les cellules
Beta
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Que signifie une mutation?
• Un changement dans la séquence des bases de l’ADN
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Une pomme mutée!
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Sommaire jusqu’à maintenant
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La génétique de l’HIC
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Génétique de l’HIC
• 3 types principaux
• Récessif (hérité des deux parents)
• Dominant (hérité d’un parent)
• Focal est unique (hérité d’un parent, mais autre chose survient aussi à l’INTÉRIEUR de la cellule)
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Génétique de l’HIC Emplacement du
gène Symbol
Titre
[non traduit] OMIM#
11p15.1 ABCC8 ATP-binding cassette, subfamily C,
(member 8 sulfonylurea receptor) 600509
11p15.1 KCNJ11 Potassium inwardly-rectifying
channel 600937
10q23.3 GLUD1 Glutamate dehydrogenase-1 138130
7p15-p13 GCK Glucokinase (hexokinase-4) 138079
4q22-q26 HADH Short Chain L-3-Hydroxyacyl-CoA
Dehydrogenase 601609
20q12-q13.1 HNF4A/HNF1A Hepatocyte Nuclear factor 4/1 600281
1p13.2-p12 SLC16A1 Monocarboxylate transporter 1 600682
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Chromosome 11 in CHI
Gènes sur le
chromosome 11
ABCC8/KCNJ11
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Les gènes sur les chromosomes
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Chromosome 11
ABCC8/KCNJ11
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Papa est
porteur
Maman est
porteuse
L’enfant n’a pas la
maladie et n’est pas
porteur
1 chance sur 4 (25%)
Ceux-ci n’ont pas la maladie,
mais sont porteurs
2 chances sur 4 (50%)
L’enfant a la maladie et
est porteur
1 chance sur 4 (25%)
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ABCC8
Mère Père
Un exemple d’une forme récessive de l’HIC
Chromosome 11
Seul cet enfant sera
affecté
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Transmission héréditaire d’un type dominant
Risque 50%
Mère
non
atteinte
Père atteint
ou
prédisposé
avec gène
autosomique
défectueux
Non atteints Atteints ou
prédisposés
2 chances sur 4
50% 2 chances sur 4
50%
Mère
atteinte Père non
atteint
Atteint
Non atteint
Porteur
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Mère Père
Exemple d’un cas dominant Case: Parent atteint
Chromosome 11
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Mère Père
Exemple d’un cas dominant : Parent non atteint
Chromosome 11
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HIC: De quoi à l’air le pancréas sous le microscope
Type diffus
Type focal
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HIC: sous-types histologiques
HIC diffus
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Génétique de l’HIC diffus
ABCC8/KCNJ11 (autosomal recessif/dominant)
Glutamate dehydrogenase (GLUD 1)
Glucokinase (GCK)
3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase (HADH)
Hépatocyte nucléaire facteur 4 alpha (HNF4A)
Monocarboxylate transporteur 1 (SLC16A1)
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HIC Focal
Peut se retrouver n’importe où dans le
pancréas
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HIC Focal
Peut se retrouver n’importe où dans le
pancréas
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HIC Focal
Peut se retrouver n’importe où dans le
pancréas
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HIC Focal
Peut se retrouver n’importe où dans le
pancréas
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HIC Focal
Peut se retrouver n’importe où dans le
pancréas
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HIC Focal
Peut se retrouver n’importe où dans le
pancréas
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HIC Focal
Peut se retrouver n’importe où dans le
pancréas
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HIC Focal
Peut se retrouver n’importe où dans le
pancréas
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Types de lésions focales
Petite lésion focale
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Une lésion focale avec des tentacules
Types de lésions focales
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Lésion focale géante
Types de lésions focales
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Lésion focale enfouie profondément
Types de lésions focales
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Lésion focale ectopique
Types de lésions focales
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Lésion focale ectopique
Types de lésions focales
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La génétique de l’HIC focal • Transmission héréditaire complexe
• 2 choses doivent survenir pour qu’un patient ait une lésion focale
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Mère Père
Génétique de l’HIC focal: 1ere étape
Chromosome 11
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Une partie du
chromosome 11
maternel est absent à
l’intérieur de la lésion
focale
HIC Focal: 2e étape
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Génétique de l’HIC focal : Sommaire
1.L’enfant acquiert ABCC8/KCNJ11 du père
2.À l’intérieur de la lésion focale, il y a perte du
chromosome 11p maternel
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SUR1
Kir6.2
IGFII
H19
p57KIP2
Provenance
paternelle causant
l’HIC
Débalancement de
l’empreinte
génétique causant
une hyperplasie des
cellules beta.
Génétique de l’HIC focal
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Résumé
• La génétique de l’HIC est complexe
• La majorité des cas sont dus à des problèmes dans les gènes ABCC8/KCNJ11
• Forme récessive ou dominante
• L’HIC focale est transmise d’une façon particulière où deux choses tournent mal
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Merci