kby hastalarinda geÇmİŞten gÜnÜmÜze demİr ......retikuloendotelial makrofaj (600 mg) kemik...

KBY HASTALARINDA GEÇMİŞTEN GÜNÜMÜZE DEMİR TEDAVİSİ:

YENİ YAKLAŞIMLAR

Dr. Aykut SİFİL

Dokuz Eylül Üniversitesi

CHALYBEATE WATERS

These waters youth in age renew

Strength to the weak and sickly add

Give the pale cheek a rosy hue

And cheerful spirits to the sad

1832 Blaud “Chlorosis” tedavisi için

İlk Demir tabletini geliştirmiş– (1.39 g ferrous sulphate ve 0.1 g of potassium carbonate)

Sydenham (1624–89)

DEMİR

• DNA, RNA ve protein sentezi

• Oksijen taşınması

• Elektron transportu

• Hücre solunumu

• Enzimin yapısında yer alır

DEMİR DÖNGÜSÜ

Adapted from Andrews N. N Engl J Med 1999;341:1986–95

Mulozal hücreler,desquamasyon,

menstruasyon, diğer

Karaciğer(1000 mg)

Diyet Fe

Plazmatransferrin (3 mg)

Kas(miyoglobin)

(300 mg)

Kullanım

Duodenum(1–2 mg/gün)

Depo Fe

eritrosit(haemoglobin) (1800 mg)

Retikuloendotelialmakrofaj (600 mg)

Kemik iliği(300 mg)

Kullanım

Fe kaybı1–2 mg/gün

Fe içeren enzimler(100 mg)

25 mg/gün

I.V. Fe

Geçici Fedepolanması

Dalak

Karaciğer

Duodenum

Hepsidin

Fpn

Fpn

Fpn

PlazmaFe-Tf

Hepsidin/Fe

Kemik iliği ve Diğer Fe kullanan bölgeler

Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093.Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

Fpn

Fe

ferritin

Düşük Hepsidin Yüksek Hepsidin

Fe

hepsidin

ferritin

Plazmaya Fe salınımı

Fe veren hücreler (duodenal enterosit, makrofaj, hepatosit)

X

Fpn

Fe alımıFe alımı

Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093.Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

DEMİR EKSİKLİĞİ

• Alım azlığı (iştahsızlık, diyet)

• Emilim bozukluğu (PPI, Fosfor bağlayıcılar)

• GIS kayıpları (ASA, NSAID)

• Sık kan testleri

• EPO tedavisi (Demir döngüsü artışı)

• Enfeksiyon/Enflamasyon

• Transferrin düşüklüğü

DEMİR EKSİKLİĞİ TANISI

• Serum demir düzeyi

• Serum ferritin düzeyi

• Serum transferrin satürasyonu

• Retikulosit Hb içeriği

• Hipokromik eritrosit yüzdesi

• Soluble transferrin resptör

• Eritrosit zink protoporfirin

• Hepsidin

• Kemik iliği, karaciğer biyopsisi

BÖLÜM TEST

FERRİTİN

TSAT

HEMOGLOBİN

EKSRASEL. SIVI

DOKUDAKİ DEPO

ERİTROSİT

DEMİR DAĞILIMI

NORMAL

HGB>11 TSAT> %20FERRİTİN>100

FERRİTİN<100

DEMİR DEPOLARININBOŞALMASI

FERRİTİN

NEGATİF DEMİR DENGESİ

TSAT< %20EPO

DEMİRYOKLUĞUNDA ERİTROPOEZ

HGB<11 EPO

DEMİR EKSİKLİĞİANEMİSİ

DEMİR EKSİKLİĞİNİN EVRELERİ

KDIGO

Tedavi planlanırken anemi semptomlarını düzeltmenin ve transfüzyon/ESA kullanmaktan kaçınmanın yararları ve demir tedavisinin olası riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

ESA veya demir almayan KBH’li hastalarda TSAT≤%30 ve Ferritin 500 ng/mL ise

Parfrey P. ASN Renal Week 2011

KDIGO

• Diyaliz hastalarına damardan

• Diyaliz öncesi hastalara ise 1-3 ay ağızdandemir tedavisi önerilir.


KDIGO Anemi KılavuzuDemir tedavisi

• Diyaliz öncesi KBH’li hastalarda demir tedavisi yolunun seçiminde göz önünde bulundurulması gereken noktalar

• Hastanın belirtileri

• Demir eksikliğinin şiddeti

• Uygun damar yolu varlığı

• Önceki tedaviye yanıtı

• Önceki tedavinin yan etkileri

• Tedaviye uyum

• Maliyet


Diyaliz öncesi KBHDemir veriliş yolu

• Ağızdan demir tedavisinin olumlu tarafları

– Ekonomik

– Uygulama kolaylığı

– Anaflaksi/alerjik yan etki çok az


• Ağızdan demir tedavisinin olumsuzlukları

Gastrointestinal yan etkiler

Hasta uyumunun iyi olmaması

Demir emiliminin yetersizliği

ESA tedavisi sırasında yetersiz kalma

AĞIZDAN DEMİR TEDAVİSİ

• Erişkinlerde günde en azından 200 mg elementel demir şeklinde (2-3 doza bölünmüş olarak)

• Özellikle ESA alan hastalarının çoğunda intravenöz demir tedavisine ihtiyaç duyulur.

DİYALİZ ÖNCESİ KBHCochrane meta-analiz

• Damardan Fe ağızdan Fe’e göre daha etkili

• Hemoglobin: 22 çalışma, 1862 hasta

• Ferritin 18 çalışma, 1457 hasta

• ESA doz değişimi 9 çalışma, 487 hasta

Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD007857. doi: 10.1002/14651858.CD007857.pub2. Review.

HGB > 1 GRAM ARTIŞ


FERRİTİN


ESA DOZ DEĞİŞİMİ



• Yapılan rabdomize kontrollü çalışmalarda damardan tedavi, ağızdan tedaviye üstün (Sükroz, Glukonat, Karboksi maltoz, Ferumoxytol)

• Ağızdan demire yanıtsız olanlar, damardan tedaviye yanıt verebiliyor

• Demir tedavisi ESA başlanmasını geciktirip, önleyebiliyor

• ESA alan demir eksiklikli KBH’lilere damardan demir önerilebilir

MacDougall IC. CMRO 2010

DRIVE ve DRIVE II

• 134 HD hastası

• Hb<11, TSAT<%25, Ferritin 500-1200,

• EPO >225 U/kg/hafta

8x125 mg İV Ferrik glukonat veya plasebo; 6 hafta izlem

Sonrasında serbest tedavi ile 6 haftalık izlem

Coyne DW, et al. JASN 2007Kapoian T, et al. JASN 2008

Coyne DW, et al. JASN 2007Kapoian T, et al. JASN 2008

• Ağızdan Fe kullanımı hastaların çoğunda etkili değil

• Diğer yollar kullanılmalı

DEMİR PREPARATLARI

• Demir sitrat

• Demir dekstran

KAS İÇİ UYGULAMA

• Demir sorbitol/sitrik asit 640 mg: Jectofer®

• Demir dekstran: İmferon ®

– Ağrılı

– Enjeksiyon yapılan tarafın değiştirilmesi

– “Z“şekli enjeksiyon bölgesi

DAMARDAN DEMİR UYGULAMA

• Demir depolarını doldurma

• Hemoglobinde yükselme

• ESA ihtiyacında azalma

• İSTENMEYEN ETKİLER

DAMARDAN DEMİR TEDAVİSİ

• Enfeksiyon sıklığında artış

• Oksidatif stress

• Ateroskleroz

• Hemosiderozis

FERRİTİN/MORTALİTE

“HYDROXYL” RADİKALLER

• Lipid peroksidasyonu

• DNA hasarlanması

• Protein denatürasyonu

BMC Med Genom 2009; 2: 2

DEMİR VE KARDİYOVASKÜLER ETKİ

• Damardan Fe endotel hasarı oluşturur

• Endotelial hücre kültüründe Fe

– apoptozisin uyarılması,

– proliferasyon baskılanması

– monosit adezyonu.

• 100 mg Fe sükroz damar genişlemesini baskılıyor

Circulation 2002; 106: 2212–2217

DEMİR VE ENFEKSİYON

• Demir tedavisi CD4+ T- hücre deplesyonu

• Demir tedavisi

– fagositik aktiviteyi bozuyor

– PNL öldürme kapasitesini azaltıyor

• BMC Nephrol 2010; 11:16

• Am J Nephrol 2012; 36: 50–57

Aktif sistemik enfeksiyon varlığında

damardan Demir tedavisinden kaçının

(Not Graded)

DAMARDAN DEMİR PREPARATLARI

• Demir dekstran

• Demir sükroz

• Demir glukonat


• Demir Dekstran: anaflkasi

• Demir sükroz/glukonat

– Alerjik yan etkiler (serbest Demire bağlı)

– 8-10 bölünmüş doz

– Uygulanabilirlik?ekonomi?hasta yaşam kalitesi?


• Demir karboksimaltoz

• Demir isomaltozid 1000

• Ferumoxytol

DAMARDAN DEMİR MOLEKÜLLERİ

Figure to be redrawn with no tradenames

Fedextran

Fe sucrose

Yüksek

Düşük

İmm

ün

ojen

ite2

An

afla

ksiriski*Yüksek

Demirin toksik etkisi1

Demir kompleksinin moleküler ağırlığı ile ilişkili

Ferric carboxymaltose

Ferric gluconate

Bailie GR. Eur Haematol 2009;2:58–601. Van Wyck DB et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:107–11

2. Hörl W et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl 3):iii2–6

FormülFe

Karboksimaltoz

Fe

dextran

Fe

glukonat

Fe

Sükroz

Kompleks tipiTip I

Dayanıklı ve güçlü

Tip I

Dayanıklı ve

güçlü

Tip IV

Labil ve zayıf

Tip III

Yarı dayanaklı ve

orta güçlü

Moleküler ağırlık

(kDa)2 ~150 >100 38 43

Kompleks stabilite Yüksek Yüksek Düşük Orta

pH 5.0–7.0HMW: 4.5–7.0

LMW: 5.2–6.57.7–9.7 10.5–11.1

Plazma yarı ömür

(saat)7–12 ~72 1 5–6

Doğrudan

Transferrine Fe

verilmesi

1–2 1–2 5–6 4–5

1. Crichton M et al. Fe therapy with special emphasis on intravenous administration. 4th edition. Bremen: UNI-Med; 2008:70–80

2. Geisser and Burckhardt,,Pharmaceutics 2011, 3, 12-33 3. Munoz M et al. World J Gastroenterol 2009;15:4666–74


FKM Fe Dextran Fe Glukonat Fe Sükroz

Max tek sefer

Fe dozu

15 mg/kg

(1000 mg)

20 mg/kg 62.5 mg 200 mg*

İnf. şekli İnfüzyon Total doz

Infüzyon

Bolus

veya infüzyon

Bolus

veya infüzyon*

Zaman 15 dk 4–6 saat İnfüzyon=1 saat İnfüzyon=30 dk

Bolus=10 dk Bolus=10 dk

Doz aralığı Haftada bir

(max. İnfüzyon)

Haftada 2-3 Haftada 3 kez


FCM Farmakolojik Özellikleri

Fe3+

OH-

O2-

H2OGlucoseHydrogen bond

FCM/DEMİR ALINMASI

Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11–6

Macrophage

Fe2+

Fe2+Ferritin

Fe2+ Fe3+ Transferrin

Karboksimaltoz kılıf

FCM

Lizozom

Fe3+

Transferrin

Fe3+

Fe2+

Fe3+

Ceruloplasmin

HepcidinFerroportin

DMT1

Polinükleer Fe (III)-oksihidroksid çekirdek

DMT1, divalent metal transporter

DEMİR ALIMI VE DAĞILIMI St

and

ard

ize

edilm

iş a

lım

40

35

30

25

20

15

050 100 150 200

Kan Kemik iliğiKaraciğer Dalak

10

5

0 250 300 350 400 450 500

Time (min)

100 mg Fe TEK DOZ Demir eksikliği olan hasta

Beshara S et al. Br J Haematol 2003;120:853–9

DEMİR ALIMI VE DAĞILIMI

Liver Spleen Transaxialsection

Bonemarrow

0.5 h 3.5 hSagittal section

8.0 h

100

75

50

25

0


DEMİR KULLANIMIU

tiliz

atio

n (

%)

100

90

80

60

50

40

04 8 12

Hasta 1 (Fe eksik, kansız) Hasta 4 (Fe eksik, kansızlık yok)Hasta 2 (Fe eksik, kansızlık yok) Hasta 5 (renal kansızlık , Fe eksikliği yok )Hasta 3 (Fe eksik, kansız) Hasta 6 (renal kansızlık , Fe eksikliği yok )

30

10

0 16 20 24 28

Zaman (günler))

70

20

Altı bireyde Demir kullanımı


FKM

FKM

GebelikFKM

Uterin kanamada yüksek etkinlik

Van Wyck DB et al. Transfusion.2009;49 (12):2719-28

FKM

FKM

FKM

FKMFS

FKM FS

Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

Avrupa, A.B.D ve Avustralya’yı kapsayan 20 ülke ve 193 merkezde

ESA almayan demir eksikliği anemisi olan 626 hasta

• Başlangıç ferritin<100 ng/mL veya ,

• Ferritin<200 ng/ml, TSAT<%20

• GFH<60ml/dak

FIND-CKD çalışmasıND-KBY hastalarında damardan ve ağızdan demiri karşılaştıran

en büyük ve en uzun çalışma


FIND-CKD çalışmasıND-KBY hastalarında damardan ve ağızdan demiri karşılaştıran

en büyük ve en uzun çalışma

Türkiye’den 10 merkez

1 – Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi- Prof. Dr. Şehsuvar ERTÜRK (Koordinatör)2- Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi- Prof. Dr. Mustafa ARICI3- Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi- Prof. Dr. Saime PAYDAŞ4- İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi- Prof. Dr. Mustafa CİRİT5- Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi- Doç. D. Mehmet KOÇ6- İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi- Prof. Dr. Hülya TAŞKAPAN7- Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi- Prof. Dr. Taner ÇAMSARI8- Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi- Doç. Dr. Soner DUMAN9- Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi- Prof. Dr. Siren SEZER10- Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi- Doç. Dr. Sedat ÜSTÜNDAĞ

ESA almayan demir eksikliği anemisi olan 626 hasta

FIND-CKD çalışması: demir eksikliği anemisi olan diyalize girmeyen kronik böbrek yetmezliği hastalarında ferrik karboksimaltoz ile ağızdan demirin karşılaştırması

FCM 1000 mg.

Daha sonra ferritin düzeylerini 400-600 ng/ml düzeyinde tutmak için ihtiyaç duyulursa her 4 haftada bir

FCM 200 mg.

Daha sonra ferritin düzeylerini 100-200 ng/ml düzeyinde tutmak için ihtiyaç duyulursa her 4 haftada bir

Ağızdan Demir sülfat 200 mg/gün

626hasta

Hb<11 g/dL

56 haftaMacdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

FIND-CKD çalışması: demir eksikliği anemisi olan kronik böbrek yetmezliği hastalarında ferrik karboksimaltoz ile ağızdan demirin

karşılaştırması

Primer değerlendirme kriteri

• Diğer anemi tedavi yöntemleri uygulama başlangıcına kadar geçen süre– (ESA, kan transfüzyonu, demir

tedavisinde değişiklikler)

• Hb değerlerinde herhangi bir değişiklik olmamasına kadar geçen süre– 2 ardışık ölçümde Hb<10 g/dL

Sekonder değerlendirme kriterleri

• Hb artışı ≥ 1 g/dL olan hasta oranı

• Tedavi başlangıcından sonuna kadar hematolojik ve demir parametrelerindeki değişimler

• Diyalize gereksinim duyulan hasta sayısı


Hastalar ilk 8 hafta ESA veya diğer anemi tedavilerini almadı. Daha sonra standart lokal uygulamaya göre gerekirse anemi tedavileri aldılar.

400-600 ng/mL ferritin değerlerini hedefleyen FCM tedavisi ile

1 yıl boyunca hastaların %76,5’i Hb≥10 g/dL değerlerine ulaştı

veya ESA veya diğer anemi tedavilerine gereksinim duymadı.


gün

Hb

değ

eri≥

10

g/d

L o

lan

vey

a d

iğer

an

emi t

edav

ileri

ne

ihti

yaç

du

ymay

an

has

ta (

%)

FCM veya ağızdan demirin Hb üzerine veya ESA veya diğer anemi tedavilerine gereksinim üzerine etkileri

p=0,026FCM 1000mg vs oral demir

400-600 ng/mL ferritin değerlerini hedefleyen FCM 100-200 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM Oral demir

400-600 ng/mL ferritin değerlerini hedefleyen FCM tedavisi ile Hb değerlerinde ≥1 g/dL yükselme olan hasta oranı oral demir alan

gruba göre %77 daha fazlaydı.


p=0,001FCM 1000mg vs oral demir

FCM veya ağızdan demirin Hb üzerine etkisiH

b d

eğer

i ≥1

g/d

L yü

ksel

me

ola

n

has

ta (

%)

gün

%77


1 yıl boyunca Hb <10 g/dL veya ESA veya diğer anemi tedavi

gereksinimini önlemek için ortalama 4 kez 1000 mg FCM

infüzyonu uygulandı.


%77

FCM infüzyon sayısı

FCM

in

füzy

on

un

age

reks

inim

d

uya

n h

asta

(%)

1 yıl içinde hastalara uygulanan FCM infüzyon sayısı


ortalama 11-12 g/dL Hb değerlerine ulaşıldı


hafta

%77

Hb

değ

erle

rin

de

gözl

enen

art

ış

FCM veya ağızdan demirin Hb üzerine etkisi

*p<0,001, oral demire göre**p<0,01, oral demire göre***p<0,05, oral demire göre



tedavinin başından itibaren daha yüksek ferritin değerlerine

ulaşıldı


hafta

%77

*p<0,001, oral demire göre

Ferr

itin

değ

erle

rin

de

gözl

enen

art

ış

FCM veya ağızdan demirin ferritin üzerine etkisi


YAN ETKİ%

has

ta

0

20

40

60

80

100

Any AE Any SAE Any treatment-related AE

Any AE leading to discontinuation

High ferritin FCM

Low ferritin FCM

Oral iron

Yüksek-ferritin FCM

Düşük ferritin FCM

Ağızdan Fe

Adapted from Macdougall IC, et al. Nephrol Dial Transplant 2014;0:1-10

DEMİR KULLANIMI/ESA TASARRUFU

€2366

€9021

ESA tek başınamaliyet

€6655

ESA Demir ile Birlikte

Kullanıldığıdamaliyet

Net kazanç

Tedaviye cevap veren her bir birey tedavi maliyeti

–26%

€23661134 mg

her 1000 mg Fe

€2090 =

Szucs TD et al. Haematologica 2009;94(s2):52

DEMİR PREPARATLARI

1000 mg I.V. Fe

FGL Fe dextran ISC FCM

68.90

123.90137.70

250.00

0

100

200

300

FİYA

T(€

)


TEDAVİ MALİYETİ

389 374 370

270

69124 137

250

320250 233 20

0

100

200

300

400

FGL Fedextran ISC FCM

Top

lam

Mal

iyet

(€)

İlaç Maliyeti

Uygulama Maliyeti

Toplam Maliyet 1000 mg I.V. Fe


FKM-Doz ve Uygulama

> >

FKM

kby hastalarinda geÇmİŞten gÜnÜmÜze demİr ......retikuloendotelial makrofaj (600 mg) kemik...

Documents