kapitoly z bioorganické chemie och/kbch · 2017. 4. 26. · 2 5. antivirotika •holý, a....
TRANSCRIPT
![Page 1: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/1.jpg)
1
Kapitoly z bioorganické chemie
OCH/KBCH
RNDr. Lucie Brulíková, Ph.D.
LS 2016/2017
![Page 2: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/2.jpg)
2
5. Antivirotika
• Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004
• Blackburn et al. Nucleic Acids in Chemistry and Biology, RSC Publishing, UK, 3rd edition, 2006
• Alberts et al. Molecular Biology of the Cell, Garland Science, New York, 5th edition, 2008
![Page 3: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/3.jpg)
3
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie, klasifikace virů.
2. Životní cyklus virů, rozmnožování jednotlivých typů virů, jednotlivé fáze
životního cyklu virů, cesty infekce organizmu viry, některé pojmy
související s viry.
3. Viry a nádorová onemocnění.
4. Vakcíny, typy vakcín.
5. Viry způsobující závažná onemocnění a epidemie u lidí.
6. Terapie onemocnění člověka způsobených viry.
7. Virové infekce, které v minulosti způsobily závažné epidemie.
Obsah přednášky
![Page 4: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/4.jpg)
4
➢ virová částice = VIRION
➢ skládá se z:
• nukleová kyselina
• kapsida – glykoproteinová slupka
➢ glykoproteiny jsou uspořádány symetricky a opakovaně v tzv.
podjednotkách a vzniká tzv. nukleokapsida
➢ nukleokapsida je symetrická (helikální nebo ikosohedrální dvacetistěn)
➢ virové částice mohou být obklopeny lipidovou membránou (např. viry
chřipky nebo HIV)
➢ její zbytky mohou zůstat po prostupu virionu membránou na povrchu
buňky jako „markery“
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie
![Page 5: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/5.jpg)
5http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8c/Virus-types3.png
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie
![Page 6: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/6.jpg)
6http://www.bbc.co.uk/science/0/21143412
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie
![Page 7: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/7.jpg)
7
Symetrie virových partikul
Ikosahedrální
symetrie
Helikální symetrie
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie
![Page 8: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/8.jpg)
8
➢ Viry nemohou samostatně existovat, bez hostitelské buňky se
nemohou samy reprodukovat a ani skladovat volnou energii.
➢ Buňka a její replikační, transkripční a translační aparát pak slouží viru
k replikaci a vyrábí molekuly potřebné pro vznik nových virů.
➢ Poté, co se v buňce vytvoří dostatek materiálu na stavbu nových virů,
dochází k jejich uvolnění z buňky (a případně její destrukci).
➢ Nové viry se šíří dál i mimo
napadený organizmus.
➢ Tento proces se nazývá
lytický cyklus.
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie
![Page 9: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/9.jpg)
9
Klasifikace virů:
➢ Podle hostitele
▪ Viry bakterií (bakteriofágy)
▪ Rostlinné viry
▪ Živočišné viry – hmyzí, obratlovců
▪ Viry hub (mykofágy)
➢ Podle morfologie kapsidu a jeho geometrické symetrie
➢ Podle typu genoforu – podle charakteru nukleové kyseliny
▪ DNA viry
▪ RNA viry
▪ Retroviry – DNA i RNA viry nesoucí nebo využívající reverzní
transkriptázu
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie
![Page 10: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/10.jpg)
10
➢ viry, které ve své částici (virionu) obsahují ribonukleovou kyselinu
➢ dělí se na:
(a) dsRNA - viry s dvojšroubovicí RNA
(a) (+)ssRNA viruses – (+) sense RNA, jednovláknové +RNA viry (jejich
RNA má "sense" charakter, takže může být rovnou transkribována)
(a) (-)ssRNA – jednovláknové -RNA viry (jejich RNA má "antisense"
charakter, takže musí být přeložena do mRNA), některé (-)ssRNA
viry mají ambisense genom; mají (+) i (–) řetězec)
➢ v hostitelské buňce se normálně nevyskytuje RNA dependentní RNA
polymeráza, takže si jej musí virové částice kódovat (+RNA viry) či
přímo přinést s sebou (-RNA)
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie
RNA viry
![Page 11: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/11.jpg)
11
➢ replikace začíná z (+)RNA řetězců - pozitivní řetězce slouží jako
mRNA a jako templát pro syntézu (–)RNA
➢ rychlá mutace RNA virů (na rozdíl od DNA virů) je způsobena tím, že
RNA polymerasa nemá schopnost opravovat chyby vzniklé při
transkripci
➢ podle přítomnosti dodatečných lipidových a bílkovinných obalů se
stejně jako DNA viry dělí na:
➢ neobalené viry – např. pikornaviry (viry dětské obrny, virus
slintavky a kulhavky aj.)
➢ obalené viry – např. ortomyxoviry (viry chřipky)
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie
RNA viry
![Page 12: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/12.jpg)
12
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie
RNA viry
Představitelé RNA virů:
➢ virus chřipky
➢ virus klíšťové encefalitidy – onemocnění napadající mozek a
mozkové blány
➢ virus dětské obrny
➢ virus hepatitidy A, C, D a E (naproti tomu virus hepatitidy B je
DNA retrovirus)
➢ virus tabákové mozaiky
➢ virus slintavky a kulhavky
➢ hantavirus - vyvolává onemocnění různého stupně závažnosti,
někdy i smrtelná, obvykle postihují ledviny nebo dýchací systém
➢ koronavirus - u člověka vyvolávají některé formy viru běžná
onemocnění (nachlazení), způsobující mj. SARS
➢ virus Newcastleské nemoci - představuje prototypový kmen
ptačího paramyxoviru sérotypu 1 (APMV-1)
![Page 13: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/13.jpg)
13
➢ dsDNA/ssDNA
➢ k replikaci využívají DNA dependentní DNA polymerasu
➢ podle přítomnosti dodatečných lipidových a bílkovinných obalů se
obdobně jako RNA viry dělí na:
➢ obalené viry – např. Herpes viry (působí infekční opary)
➢ neobalené viry – např. Adenoviry (infekce dýchacích cest)
➢ Představitelé DNA virů:
➢ Herpes viry
➢ Poxiviry – viry pravých neštovic
➢ Lidský papilomavirus
➢ virus hepatitidy B (naproti tomu ostatní typy hepatitidy způsobují
RNA viry)
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie
DNA viry
![Page 14: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/14.jpg)
14
➢ RNA i DNA viry
➢ kódují vlastní reversní transkriptasu (RNA →DNA)
➢ pomocí reverzní transkriptázy jsou schopné přepsat svou genetickou
informaci do DNA, kterou následně mohou včlenit (inzertovat) do
genomu hostitelské buňky
➢ reverzní transkripce byla poprvé objevena právě u těchto virů, dnes je
však známo více virových čeledí s touto schopností
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie
Retroviry
![Page 15: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/15.jpg)
15
➢ Taxonomie: je známo 7 rodů retrovirů, v současnosti ve dvou
podčeledích:
Orthoretrovirinae
➢ Alpharetrovirus - typový druh: virus leukózy drůbeže
➢ Betaretrovirus - typový druh: virus nádoru mléčné žlázy myší
➢ Gammaretrovirus - typový druh: virus leukémie myší
➢ Deltaretrovirus - typový druh: virus enzootické leukózy skotu, HTLV
(virus lidské T-buněčné leukémie)
➢ Epsilonretrovirus - typový druh: virus kožních sarkomů ryb
➢ Lentivirus - typový druh: HIV
Spumaretrovirinae
➢ Spumavirus
1. Principy stavby virů, jejich taxonomie
Retroviry
![Page 16: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/16.jpg)
16
2. Životní cyklus virů
➢ adsorpce na povrch buněk
➢ penetrace
➢ obnažení infekční nukleové kyseliny – rozbalení virionu a uvolnění
virové NK
➢ syntéza virových nukleových kyselin
➢ replikace RNA a DNA
➢ transkripce do mRNA
➢ translace virových proteinů
➢ skládání (maturace, zrání) virionů
➢ uvolnění nových virionů z buňky
https://www.youtube.com/watch?v=uIut0oVWCEg
![Page 17: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/17.jpg)
17
http://nursingcrib.com/microbiology/influenza-virus-life-cycle/
2. Životní cyklus virů
adsorbce
penetrace
obnažení NK
skládání
uvolnění
replikace
transkripce
translace
![Page 18: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/18.jpg)
18
2. Životní cyklus virů
http://www.bbc.co.uk/science/0/21143412
![Page 19: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/19.jpg)
19
2. Životní cyklus virů
Účinnost replikačního cyklu viru
Během jediného replikačního cyklu adenoviru
(32-36 hod.)
se v jediné buňce vytvoří
10 000 VIRIONŮ
![Page 20: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/20.jpg)
20
3. Viry a nádorová onemocnění
HBV (human hepatitis B virus)
• hepatocelulární karcinom
HPV (human papilomavirus)
• cervikální karcinom
EBV (Epstein-Barr virus) - patří mezi herpetické viry (DNA viry) a je
původcem infekční mononukleózy
• Burkittův lymfom - nádor, který řadíme mezi non-Hodgkinovské lymfomy
• nasofaryngeální karcinom - karcinomy nosohltanu
• Hodgkinův lymfom - neboli maligní lymfogranulom patří mezi nádorová
onemocnění lymfatické tkáně
JC (polyoma virus) - John Cunningham virus
• mozkové nádory
![Page 21: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/21.jpg)
21
4. Vakcíny
➢ Vakcína (očkovací látka nebo imunizační agens) je látka, jejíž vpravení
do organismu má zajistit navození jeho imunity proti specifické chorobě.
➢ vakcinace
➢1796 – Edward Jenner - poprvé použil k výrobě prášku strupy z
kravských neštovic, které u člověka způsobují jen relativně lehké
onemocnění
➢ 19. století - Louis Pasteur, zakladatel imunologie a mikrobiologie,
definoval základy teorie imunizace, vypracoval obecné postupy pro
přípravu vakcín a několik jich sám vyvinul. Roku 1870 provedl první
úspěšné očkování proti anthraxu a zároveň uskutečnil pokus, který
dokázal účinnost imunizační metody. Roku 1885 provedl první
úspěšné očkování člověka proti vzteklině.
![Page 22: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/22.jpg)
22
4. Vakcíny
➢ imunoprofylaxe – postupy cíleného zvyšování specifické imunity vůči
infekčnímu agens
➢ existují dva základní typy imunoprofylaxe:
➢ aktivní imunizace – navození specifické imunity aplikací
očkovacích látek-vakcín
➢ pasivní imunizace – podání již vytvořených protilátek (aplikace
hyperimunních sér)
➢ Aplikace vakcín řadíme tedy mezi aktivní imunizaci.
➢ dříve –stopové množství rtuti v přípravku thimerosal - přítomnost
zabraňovala jednak množení bakterií, ale hlavně likvidovala případné
aktivní zbytky virů
![Page 23: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/23.jpg)
23
4. Vakcíny
➢ vyvolání imunity je podmíněno imunitní odpovědí na antigeny na
povrchu virionu
➢ většina vakcín sice zabrání vzniku epidemií, ale nikoli jednotlivým
onemocněním – nutnost vývoje antivirotik i proti chorobám na které
máme účinné vakcíny
➢ vakcína musí být – účinná, neškodná
➢ primárním předpokladem je výběr vhodného antigenu, který navodí
účinnou – protektivní imunitu (tj. zcela ochrání organismus před
vznikem nemoci)
➢ vybraný antigen musí být také dobře imunogenní, tj. navodit
dostatečnou imunitní odpověď
➢ proto k antigenům při výrobě vakcín ještě přidávají tzv. adjuvans (=
chemická látka, která zesiluje imunitní odpověď) nebo imunostimulační
látky
![Page 24: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/24.jpg)
24
➢ kolektivní imunita – stav, kdy je populace proočkována nad určitý
limit, v tom případě je v ní natolik malé množství potenciálně
infikovaných jedinců, že se virus nemůže efektivně šířit, nevzniká
epidemie, i když k ojedinělým nákazám může dojít
➢ např. u viru spalniček je nutná proočkovanost >95%, aby se zabránilo
vzniku epidemie
➢ plošné očkování proti spalničkám je u nás zavedeno od roku 1969
➢ do té doby bylo ročně 60 000 až 80 000 případů, 50-100 úmrtí ročně
➢ 1996 - 10 případů
➢ 1997 - 14 případů
➢ 1998 - 19 případů
➢ 1999 - 1 případ
➢ Holandsko 1999 – epidemie spalniček v oblasti „Bible Belt“ - > 85 %
populace odmítá z náboženských důvodů očkování – 2300 případů, 3
úmrtí, v 53 případech komplikace a vážné následky
➢ 2014 – epidemie spalniček v USA, kde byla tato nemoc v roce 2000
označována za vymýcenou (Dr. Andrew Wakerfield, podvodná studie,
autismus)
4. Vakcíny
![Page 25: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/25.jpg)
25
➢ tradiční typy vakcín:
• živá vakcína (vakcína s živým virem)
• virulentní - už se nepoužívá, (např. variolizace, dnes se z nouze
zkouší u pacientů nakažených ebolou, protože zatím není jiná oficiální
léčba krom podpůrné)
• heterologní - použití kmene, který u člověka nevyvolává
onemocnění, ale má podobnou strukturu antigenu (vakcinace proti
variole)
• atenuovaná - virus kultivovaný v buňkách cizích hostitelů ztrácí
infekčnost (oslabená)
• inaktivovaná - vzniká umrtvením mikroorganismu, takže zcela ztrácí
schopnost vyvolat infekční onemocnění
• celobuněčná – často používaná u bakteriálních infekcí, používají se
celé bakteriální buňky, které jsou ale umrtvené, takže nemohou
způsobit infekci
• toxoidová - část organismu, obvykle toxin zbavený toxického účinku
(toxoid, často se toxicita ztrácí inkubací s formaldehydem).
4. Vakcíny
![Page 26: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/26.jpg)
26
➢ tradiční typy vakcín:
• subjednotková
• s purifikovaným antigenem - antigen je izolován z původce
onemocnění
• se syntetickým antigenem - antigen je uměle připravený
• ribozomální - ribozómy izolované z bakterií působících onemocnění
jsou schopné navodit imunitu proti těmto bakteriím
4. Vakcíny
![Page 27: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/27.jpg)
27
➢ rekombinantní vakcíny
• při tvorbě rekombinantních vakcín se vezme konkrétní gen z viru,
baktérie či parazita, který je kóduje vznik specifického antigenu
• tento gen se inkorporuje do jiného organismu (např. baktérie
Escherichia coli), jež poté produkuje specifický antigen.
• subjednotková
• s deletovaným genem - používá se mikroorganismus, u
něhož byl odstraněn jeden nebo více genů a stal se tak
neinfekční
• vektorová - vektor kódující specifický antigen se vloží do
neškodné bakterie, např. e. coli a na jejím povrchu se vytvoří
tyto antigeny. Lidský organismus si pak proti nim vyvine
imunitní odpověď.
4. Vakcíny
![Page 28: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/28.jpg)
28
➢ DNA vakcíny
➢ Do organizmu se vpraví vektor, úsek DNA (např. plazmid), obsahující
geny pro jeden nebo dva specifické antigeny z původce onemocnění.
➢ Přítomnost těchto antigenů vyvolá imunitní odpověď a vytvoření
protilátek.
➢ Tyto protilátky pak vakcinovaného chrání před případnou infekcí.
➢ Vektory pro antigeny musí být vysoce expresní, obvykle obsahují
silný virový promoter, který zajistí, že je hodně exprimován a vysoká
koncentrace antigenů napomůže vytvořit dostatečné množství
protilátek.
4. Vakcíny
![Page 29: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/29.jpg)
29
Nejdůležitější protivirové vakcíny jsou v současné době proti těmto
nemocem:
➢ variola - ve většině zemí byl tento program ukončen, dnes opět nabývá
na významu – bioterorismus
➢ polio (obrna)
➢ žlutá zimnice - nebezpečné virové krvácivé horečnaté onemocnění
➢ spalničky - provázené charakteristickou vyrážkou, mezi první projevy
patří kašel, zánět spojivek a rýma
➢ zarděnky - projevují se charakteristickou vyrážkou na kůži
(exantémem)
➢ vzteklina - akutní virové onemocnění centrálního nervového systému
➢ hepatitis B
➢ chřipka
➢ klíšťová encefalitida – onemocnění napadající mozek a mozkové
blány
4. Vakcíny
![Page 30: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/30.jpg)
30
5. Viry způsobující nejvážnější choroby a
epidemie
Cesty infekce organismu viry:
➢ infekcí buněk sliznice – dojde k onemocnění horních cest dýchacích
nebo zažívacího traktu (rhinoviry, influenzaviry, coronaviry, rotaviry, RSV)
➢ infekce buněk sliznice a následný přenos nervovými vlákny nebo
krví – dojde k onemocnění v cílových tkáních (herpesviry, picornaviry,
poxviry, spalničky, příušnice)
➢ přímým přenosem krví – dojde k onemocnění v cílových buňkách nebo
tkáních (flaviviry, alfaviry, bunyaviry, HIV, HBV, vzteklina)
![Page 31: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/31.jpg)
31
5. Viry způsobující nejvážnější choroby a
epidemie
Pojmy:
➢ infekčnost – míra schopnosti viru infikovat buňku – kvantitativní
měřítko, vyjadřuje se v infekčních jednotkách, např. PFU, titru viru
➢ střední infekční dávka – ID50 – stačí k infekci poloviny přítomných
jedinců (buněk, zvířat)
➢ latentní infekce – infekce, při níž nelze až do aktivace prokázat
přítomnost infekčních virových částic
➢ viremie – přítomnost virových částic v krvi
➢ virurie – přítomnost virových částí v moči
➢ virulence – schopnost viru vyvolat onemocnění
![Page 32: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/32.jpg)
32http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/16/Viral_infections_and_involved_species.png
![Page 33: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/33.jpg)
33
5. Viry způsobující nejvážnější choroby a
epidemieLidské DNA viry
Čeleď Rod Lidské pathogeny
Parvoviridae Dependovirus adeno-asociovaný virus 2
Papilomaviridae Papillomavirus HPV 1-48 (papilomaviry, 9 kmenů malign.)
Polyomaviridae Polyomavirus SV-40 (progresivní leukoencefalopatie)
Adenoviridae Mastadenoviruslidské adenoviry 1-49 (adenovirové pneum.,
konjunktivitidy)
PoxviridaeChordopoxvirus vaiola, kravské neštovice, vaccinia
Molluscipoxvirus molluscum contagiosum
Herpesviridae
aSimplexvirus HSV-1, HSV-2
Varicellavirus VZV (plané neštovice, pásový opar)
bCytomegalovirus HCMV (HHV-5)
Roseolovirus HHV-6, HHV-7
c Lymphocryptovirus EBV (mononukleosa, Burkittův lymfom), HHV-8
![Page 34: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/34.jpg)
34
Lidské RNA viry
ČELEĎ ROD LIDSKÉ PATHOGENY
Paramyxoviridae
Paramyxovirus parainfluenza 1-4
Morbilliviru spalničky
Rubulavirus příušnice
Pneumovirus RSV
Rhabdoviridae Lyssavirus vzteklina
Filoviridae Ebolavirus Marburg, Ebola
Orthomyxoviridae Influenzavirus chřipka A,B,C
Bunyaviridae
Bunyavirus viry Bunyamwera, kalifornská encefalitida, Tahyna
Phlebovirus horečka papatači (sandfly fever), horečka Rift Valley
Nairovirus krymská hemoragická horečka
Hantavirus Hantaan virus
ArenaviridaeArenavirus viry hemoragických horeček Lassa, Machupo, Junin
Deltavirus Virus hepatitidy delta
Picornaviridae
Enterovirus poliovirus 1-3 (obrna), coxsackie A1-A22, B1-B6
Rhinovirus rhinovirus 1-113 (rýma)
Hepatovirus hepatitis A virus
Cardiovirus virus encefalomyokarditidy
Parechovirus echovirus
Caliciviridae Cardiovirus hepatitis E virus
Astroviridae Astrovirus lidský astrovirus (gastroenteritidy)
Coronaviridae Coronavirus virus infekční bronchitidy
TogaviridaeAlfavirus viry encefalitid koní
Rubivirus zarděnky
FlaviviridaeFlavivirus
virus žluté zimnice, dengue, klíšťové, japonské a
západonilské encefalitidy
Hepacivirus hepatitis C virus
Reoviridae
Rotavirus rotavirus A
Coltivirus virus koloradské klíšťové horečky
Orbivirus virus horečky Orungo, Kemerovo
![Page 35: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/35.jpg)
35
5. Viry způsobující nejvážnější choroby a
epidemie
Lidské DNA/RNA viry, nesoucí nebo využívající reverzní transkriptázu
Čeleď Rod Lidské pathogeny
Hepadnaviridae Orthohepadnavirus hepatitis B virus
Retroviridae
Oncovirus HTLV-I, HTLV-II
Spumavirus lidský spumavirus
Lentivirus HIV, Maedi/Visna, FIV, SIV
![Page 36: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/36.jpg)
36
Vakcina
dostupná
Účinná chemoterapie Žádná
terapiedostupná ve vývoji
Polioviry - obrna
Rýma - rhinoviry
Enterovirové průjmy
Hepatitis A
Hepatitis C
Zarděnky
Žlutá zimnice
Dengue
Klíšťová encefalitida
Vzteklina
Exotické viry (Lassa,Sandfly,West Nile…)
Ebola
Hemoragické horečky
Příušnice
Spalničky
Subakutní sklerotizující panencefalitida
Respirační syncitiální virus - pneumonie
Chřipka
Parainfluenza
AIDS – HIV-1, HIV-2
Terapie onemocnění člověka způsobených RNA viry
6. Terapie onemocnění člověka způsobených
viry
![Page 37: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/37.jpg)
37
Vakcina
dostupná
Účinná chemoterapie Žádná
terapiedostupná ve vývoji
Hepatitis B
Papillomaviry
Progresivní leukoencefalopatie
Adenovirové pneumonie, konjunktivitidy
Herpes simplex typ 1 a 2
Varicella zoster
Cytomegalovirové infekce
Mononukleosa, Burkittův lymfom
Variola
Monkeypox
Molluscum contagiosum
Terapie onemocnění člověka způsobených DNA viry
6. Terapie onemocnění člověka způsobených
viry
![Page 38: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/38.jpg)
38
• HEPATITIS A
• HEPATITIS C
• ENTEROVIRY
• VIRUS ŽLUTÉ ZIMNICE
• VIRY HEMORAGICKÝCH
HOREČEK
• HANTAVIRY
• DENGUE VIRUS
• EBOLA VIRUS
• INFLUENZAVIRY
• HEPATITIS B
• HERPES SIMPLEX VIRY
• CYTOMEGALOVIRY
• HERPES ZOSTER VIRUS
• VIRUS EPSTEINA-BARROVÉ
• MONKEYPOX VIRUS
• VARIOLA VIRUS
• PAPILOMAVIRY
6. Terapie onemocnění člověka způsobených
viry
![Page 39: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/39.jpg)
39
AIDS
• ZLEPŠENÍ SOUČASNÉ TERAPIE, SNÍŽENÍ ZÁTĚŽE
• LÉKY PROTI RESISTENTNÍM MUTANTŮM HIV
• ZVÝŠENÍ DOSTUPNOSTI LÉKŮ
• PROFYLAXE
• POSÍLENÍ IMUNITNÍHO SYSTÉMU, VAKCINA
• TERAPIE OPORTUNNÍCH INFEKCÍ
• HERPES GENITALIS
• ANNOGENITÁLNÍ PAPIL.
• KAPOSIHO SARCOM
• HEPATITIS B
6. Terapie onemocnění člověka způsobených
viry
![Page 40: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/40.jpg)
40
Rhabdoviry
• viry členovců, obratlovců
• VSV – vesicular stamatitis virus – prasata, dobytek
• Lyssavirus – vzteklina
Filoviry
• přirozenými hostiteli pravděpodobně hlodavci
• u člověka způsobují hemorhagickou horečku – smrtelná
• Ebola, Marburg
Paramyxoviry
• infekce respiračního traktu
• RSV – respirační syncytiální virus, infekce dolního dýchacího traktu
u dětí
• příušnice, spalničky, psinka
Orthomyxoviry
• chřipka
(-)ssRNA VIRY
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
![Page 41: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/41.jpg)
41
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(-)ssRNA VIRY - Chřipka
➢ Chřipka je jedno z nejběžnějších virových onemocnění, které způsobuje
stovky tisíc úmrtí ročně, obvykle u starších nebo imunosuprimovaných
pacientů, pro většinu populace však není chřipková infekce fatální.
➢ Existuje více kmenů virů chřipky a čas od času, když se různé kmeny
těchto (-) ssRNA virů potkají v jednom hostiteli, zkombinují segmenty
genomu do agresivní formy (genetický shift), která je schopná vyvolat
pandemie s milióny mrtvými.
➢ Viry chřipky mají 11 vlastních proteinů. Ty jsou kódované ve formě
sedmi nebo osmi krátkých samostatných úseků RNA.
➢ U chřipkových virů dochází k častým mutacím, protože virová RNA
polymerasa, která je nutná pro replikaci viru, nemá opravnou funkci a
sama o sobě pracuje s průměrnou chybovostí 1 mutace na 1000
inkorporovaných nukleotidů.
![Page 42: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/42.jpg)
42
➢ patří mezi Orthomyxoviry – afinita k mukopolysacharidům (myxa = sliz)
zakončených kyselinou sialovou (fungují jako receptory)
➢ tři kmeny: A (u savců a člověka, mohou se vzájemně infikovat)
B (pouze u člověka)
C (u člověka a prasat)
➢ průměrná morbidita (nemocnost): 10% u dospělé populace, 30% u dětí
➢ vysoká morbidita a mortalita: v kategorii >65 LET (např. v USA 10–40 tisíc
úmrtí ročně, společenské náklady cca 12 miliard US $ ročně)
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(-)ssRNA VIRY - Chřipka
![Page 43: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/43.jpg)
43
➢ pandemie chřipky: opakují se po 10- 40 letech, postihují až 50% světové
populace
➢ Ruská chřipka (1889) – cca 1 mil. mrtvých (typ H2N2)
➢ Španělská chřipka (1918) - cca 20 mil. obětí (typ H1N1)
➢ Asijská chřipka (1957) – cca 1 – 1.5 mil obětí (typ H2N2)
➢ Hongkongská chřipka (1968) – cca ¾ mil – 1 mil. obětí (typ H3N2)
➢ Mexická chřipka (2009) - (typ H1N1)
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(-)ssRNA VIRY - Chřipka
![Page 44: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/44.jpg)
44
Virion chřipky má dva hlavní povrchové proteiny:
• HEMAGLUTININ - zprostředkuje vazby mezi virionem a receptory na
povrchu buněk respiračního traktu obsahujících vazby kyseliny sialové (H1-
H13)
• NEURAMINIDASA - umožňuje uvolnění nových virionů z povrchu buňky
a zabraňuje jejich agregaci - štěpí terminální vazby sialové kyseliny host.
buňky (H1-H9)
Inhibitory neuraminidasy nesnižují infekčnost viru, ale omezují jeho šíření
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(-)ssRNA VIRY - Chřipka
https://www.youtube.com/watch?v=YSgkoldBNkI&t=2s
![Page 45: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/45.jpg)
45
OCOOH
OH
HO
HO
CH3CONH
HO
HO
O COOH
HO
HN
CH3CONH
HO
HO
HN NH2
GANA [13 mM]SIALIC ACID
COOH
NHCOCH3
NH
NH
NH2
O
COOH
NHCOCH3
NH
NH
NH2
OH
OH
HO
COOH
HNCH3CO
O
CHC2H5 C2H5
H2N
[1 nM][0.1 nM][2 mM]
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(-)ssRNA VIRY - Chřipka
![Page 46: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/46.jpg)
46
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(-)ssRNA VIRY - Chřipka
![Page 47: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/47.jpg)
47
➢ Vakcíny proti chřipce mají nízkou účinnost, cca 70 – 90 %, a
vzhledem k častým mutacím virů je nutné každoročně vyvíjet vakcíny
nové a opakovat očkování.
➢ Mutace obvykle způsobují drobné změny ve struktuře neuraminidasy i
hemaglutininu, dochází k tzv. antigenovému driftu a postupně se
vyvine kmen, který je více či méně rezistentní proti existujícím
protilátkám, a tím protilátky částečně ztrácí účinnost.
➢ Dalším problémem je, že viry mají několik přirozených rezervoárů
(ptáci, prasata), čas od času se v jednom hostiteli sejde několik
odlišných kmenů virů, které si navzájem vymění geny kódující pro ně
vhodné proteiny a vznikne tak kmen s novou kombinací genů
(antigenový shift).
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(-)ssRNA VIRY - Chřipka
https://www.youtube.com/watch?v=ug-M1nIhfIA
https://www.youtube.com/watch?v=c-36EiSejFU
![Page 48: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/48.jpg)
48http://en.wikipedia.org/wiki/File:Influenza_geneticshift.jpg
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(-)ssRNA VIRY - Chřipka
![Page 49: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/49.jpg)
49
Dostupné léky:
➢ AMANTADIN, RIMANTADIN – účinné pouze proti kmenu A, blok
adsorpce, rychle vznikají rezistentní mutanty
➢ Inhibitory neuroamidinasy:
▪ ZANAMIVIR – účinný proti A i B, ale pouze v aerosolu (Relenza)
▪ OSELTAMIVIR - účinný proti A i B, orální preparát (Tamiflu)
amantadin
Symmetrel,
Amantan
rimantadin
Flumadine zanamivir
Relenza,
aerosol
oseltamivir
Tamiflu,
perorální
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(-)ssRNA VIRY - Chřipka
![Page 50: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/50.jpg)
50
Komerční název Generický název Výrobce
Symmetrel Mantadix
Amantan
amantadin Novartis
Aliance/Valeant
Roche Pharmaceuticals
Flumadine rimantidin Forest Laboratories
Relenza zanamavir GlaxoSmithKline
Tamiflu oseltamivir Roche Pharmaceuticals
Virazole, Virazid,
Viramid
ribavirin Valeant Pharmaceuticals
Přehled protichřipkových látek.
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(-)ssRNA VIRY - Chřipka
![Page 51: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/51.jpg)
51
Bunyaviry
• způsobují hemorhagické horečky a encefalitidy
• vektory jsou krev sající členovci – komáři a klíšťata u nichž probíhá
bezpříznaková infekce (Bunyav. a Phleboviry – komáři; Nairoviry,
Uukuviry – klíšťata)
• u holodavců bezpříznaková infekce, možnost přenosu na člověka
aerosolem z exkrementů infikovaných zvířat
Arenaviry
• přirozenými hostiteli jsou hlodavci
• infikace člověka z exkrementů
• horečka Lassa, jihoamer. hemorhagická horečka Junin, Machupo
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik(-)ssRNA VIRY
![Page 52: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/52.jpg)
52
(-)ssRNA VIRY - Ebola
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
➢ též krvácivá horečka ebola je virové onemocnění ze skupiny
krvácivých (hemoragických) horeček, které napadá lidi a některé další
primáty
➢ původcem je filovirus ebola
➢ dosud největší epidemie této nemoci s největším počtem úmrtí
propukla na přelomu let 2013 a 2014 v západní Africe
➢ symptomy se obvykle začínají projevovat dva až tři týdny po nákaze
virem, a to horečkou, bolestí v krku, bolestmi svalů a bolestí hlavy, dále
typicky následuje nevolnost, zvracení a průjem, společně se zhoršeným
fungováním jater a ledvin, v této fázi začínají mít někteří lidé problémy s
krvácením
![Page 53: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/53.jpg)
53
(-)ssRNA VIRY - Ebola
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
➢ 1976 – první objevení viru v blízkosti řeky Ebola
➢ v srpnu 2014 počet nakažených přesáhl 7 000 lidí a počet mrtvých 3 500
lidí
➢ v současnosti je známo 5 kmenů viru ebola
➢ tři z nich (ebola-Zair, -Súdán a -Bundibugyo) napadají člověka
![Page 54: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/54.jpg)
54
➢ ve vztahu k tomuto onemocnění neexistuje žádná specifická léčba
➢ ve vývoji jsou tři léčiva
➢ vzhledem k rozsáhlé epidemii v roce 2014 FDA povolil použití dvou z
těchto léků u nemocných, konkrétně pak léčiv ZMapp (nedosáhlo ani první
fáze klinických testů) a TKM-Ebola (staženo z první fáze klinických testů
kvůli vedlejším účinkům)
➢ několik vakcín se zatím vyskytuje jen ve stádiu pokusů.
➢ první testy jedné z nich na lidech se uskutečnily 18. listopadu 2003.
Vědci z Výzkumného vakcinačního Centra (VRC) při Národním institutu
Alergií a Infekčních onemocnění (NIAID) a z Národního zdravotního
institutu (NIH) vytvořili vakcínu, která byla podávána dobrovolníkovi na
Klinickém centru při NIH v Bethesdě v Marylandu.
➢vakcína neobsahuje žádný infekční materiál z viru Ebola
➢ zdá se, že testy na opicích vykazují pozitivní výsledky
(-)ssRNA VIRY - Ebola
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
https://youtu.be/sRv19gkZ4E0
![Page 55: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/55.jpg)
55
(-)ssRNA VIRY - Ebola
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
![Page 56: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/56.jpg)
56
• Enteroviry – polio (dětská obrna), coxsackie
• Rhinoviry – viry rýmy
• Aphtovirus – FMD – virus kulhavky a slintavky
• Cardiovirus
• Hepatovirus – virus žloutenky typu A
➢ Replikují se na membráně ER, lyzují buňky (kromě hepatitidy A), mají
ikosahedrální kapsidu
➢ Poliovirus – nejdříve se množí na sliznici nosohltanu, v tenkém střevě
(horečnaté onemocnění) a lymfatickém systému, pokud nejsou v těle
protilátky dojde k pomnožení v CNS (paralytická fáze, ca u 1% pacientů)
(+)ssRNA VIRY - Picornaviry
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
![Page 57: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/57.jpg)
57
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(+)ssRNA VIRY - Picornaviry
![Page 58: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/58.jpg)
58
Enteroviry
➢ Statistické údaje z USA:
➢ 10-15 milionů případů ročně
➢ nejčastěji CNS
➢ Hlavní původci virových meningitid (600 tisíc ročně v USA)
➢ respirační onemocnění
➢Záněty plic
➢ Chemoterapie: žádná (výhledově pleconarit)
O
H3C
H3C
N O
N CF3
N O
H3C
Pleconarit
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(+)ssRNA VIRY - Picornaviry
![Page 59: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/59.jpg)
59
Rhinoviry
➢ nejběžnějšími a nejinfekčnějšími nositeli nachlazení v lidské populaci
➢ Statistické údaje z USA:
➢ 1miliarda případů ročně (z toho 66 milionů vyžaduje lékařskou péči)
➢ rozpoznáno 99 typů lidských Rhinovirů, které se liší v závislosti na
velikosti povrchových proteinů
➢ Chemoterapie: žádná (výhledově pleconarit)
Hepatitis A
➢ V Evropě první zmínka v 8. století
➢ „nemoc špinavých rukou“
➢ „infekční žloutenka“
➢ výskyt ~ 9 případů/100 000 obyvatel (USA)
➢ Chemoterapie: žádná, vakcinace
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(+)ssRNA VIRY - Picornaviry
![Page 60: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/60.jpg)
60
Flaviviry
• těžká onemocnění lidí a zvířat
• přenášejí členovci sající krev – komáři, klíšťata
• klíšťová encefalitida (neurotropní)
• horečka Dengue, žlutá zimnice (neurotropní,vpoškozuje játra a ledviny)
• Hepacivirus – hepatitida C
Togaviry
• obalené (toga = plášť)
• Rubivirus – zarděnky
• Alfaviry – přenášejí krev sající členovci – bezpříznaková infekce
Coronaviry
• respirační onemocnění – SARS
(+)ssRNA VIRY
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
![Page 61: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/61.jpg)
61
Dříve „NON-A, NON-B“
Čeleď: Flaviviridae
Rod: Hepacivirus
➢ Nejčastější původce chronických virových hepatitid
➢ V USA má 1,8% populace protilátky, 74% má prokázanou chronickou
infekci s virémií (číselně: 3,9 milionů nakaženo, 2.7 milionu trpí
chronickým onemocněním)
➢ Během 10-30 let působí cirhózu jater a hepatocelulární karcinom
(každoročně 2-5%)
➢ V USA ročně 8 000 -10 000 úmrtí, prognóza pro rok 2010 je 38 000
úmrtí ročně
➢ Hepatitida C je nejčastější příčina transplantací jater
➢ Chemoterapie: ve vývoji (ribavirin s interferonem + další)
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(+)ssRNA VIRY - Hepatitis C
![Page 62: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/62.jpg)
62
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(+)ssRNA VIRY - Hepatitis C
![Page 63: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/63.jpg)
63
➢ u infikovaného jedince vznikne cca trilion virových partikulí denně
➢ Virální RNA polymeráza nemá opravnou funkci a dochází k rychlým
mutacím. Virální proteiny jsou syntetizovány jako polyprotein, který je
následně štěpen na jednotlivé strukturní a nestrukturní proteiny virální
proteázou.
➢ Standardní léčba hepatitidy C s příznaky zánětu jater zahrnuje použití
kombinace pegylovaného interferonu alfa s léčivem ribavirin.
➢ V posledních letech se však objevily nové látky a nové kombinace
léčiv, např. kombinace bocepreviru nebo telapreviru s ribavirinem nebo
sofosbuvir s ribavirinem.
➢ Konkrétní léčba HCV bude zmíněna v další přednášce.
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(+)ssRNA VIRY - Hepatitis C
https://www.youtube.com/watch?v=ZJ0wQ4sTAwQ
![Page 64: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/64.jpg)
64
➢ Zika virus (zkráceně ZIKV) je virus patřící do čeledi Flaviviridae
➢ přenášen komáry egyptskými
➢ způsobuje horečku zika, která se kromě vysokých teplot projevuje také
vyrážkou a bolestí hlavy i kloubů
➢ vysoké riziko představuje pro těhotné ženy, jejichž dětem může
způsobit těžkou vývojovou poruchu mikrocefalii
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
(+)ssRNA VIRY – virus Zika
![Page 65: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/65.jpg)
65
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
➢ nejdříve se uvádělo, že virus Zika není mezi lidmi nakažlivý, ale v
únoru 2016 bylo uvedeno, že ZIKV může být mezi lidmi přenášen
pohlavním stykem
➢ brazilští zdravotníci potvrdili také přenos viru prostřednictvím krevní
transfúze
➢ aktivní virus byl objeven také ve vzorcích moči a slin
➢ proti onemocnění zatím neexistuje lék, brazilská vláda však usiluje o
urychlený vývoj vakcíny
➢ jedinou prevencí je ochrana před komářím bodnutím
➢ inkubační doba u viru zika činí 3–12 dní, přičemž 60–80 %
postižených nevykazuje žádné symptomy
(+)ssRNA VIRY – virus Zika
![Page 66: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/66.jpg)
66
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
➢ 1947 – virus poprvé objeven u opic v pralese Zika v Ugandě
➢ 1954 - první případy nákazy člověka byly hlášeny v Nigérii (po roce
1945 virus pravděpodobně migroval do Jihovýchodní Asie)
➢ 2006 - rozluštěn genetický kód viru
➢ 2007 - první velká epidemie způsobená virem Zika v Mikronésii
(nakaženo 185 lidí, žádná úmrtí)
➢ Ještě na počátku roku 2014 bylo hlášeno okolo 250 nových případů
nákazy, zejména v Africe a v Asii.
➢ Ovšem podle odborníků mohlo být toto nízké číslo způsobeno tím, že u
většiny ostatních případů došlo k záměně s horečkou Dengue a dalšími
virovými nákazami, které mají podobné příznaky.
➢ 2015 – šíření viru po jiho- a středoamerických státech.
➢ 2016 - zjištěn ve více než dvaceti zemích, např. Brazílie, Kolumbie,
Ekvádor, Paraguay, Panama, Mexiko
➢ Přední američtí lékaři se obávají, že má virus pandemický explozivní
potenciál a WHO odhaduje, že v následujících několika letech bude
nakaženo 3 až 4 miliony lidí.
(+)ssRNA VIRY – virus Zika
![Page 67: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/67.jpg)
67
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
V
Výskyt viru Zika ve světě k roku 2016
https://cs.wikipedia.org/wiki/Zika_virus
(+)ssRNA VIRY – virus Zika
![Page 68: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/68.jpg)
68
Reoviry
• reoviry – respiratory and enteritic orphan virus (často bezpříznaková
infekce)
• rotaviry – těžká průjmová onemocnění
dsRNA viry
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
![Page 69: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/69.jpg)
69
➢ významné pathogeny – gastroenteritida u kojenců a malých dětí
➢ celkem 150 milionů případů ročně
➢ 3 miliony mrtvých ročně v rozvojových zemích
➢ účinnost vakcíny je pochybná
➢ ve vazebných místech pro rotaviry v buňkách střevní sliznice jsou
patrně glykokonjugáty s N-acetylneuraminovou kyselinou
➢ syntetické sialylfosfolipidy vytvoří liposomovou dvojvrstvu s Neu-Ac
na povrchu buňky, která pak reaguje s virem místo buněčného
receptoru
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
dsRNA viry - Rotaviry
![Page 70: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/70.jpg)
70
Polyomaviry
• JC virus, BK virus
• mohou způsobit vážná onemocnění u pacientů se sníženou imunitou
(progresivní multifokální leukoencefalopatie, hemorhagická cystitda)
• terapie žádná (cidofovir)
Lidské papillomaviry (HPV)
• bradavice
• některé kmeny malignizující – rakovina děložního čípku
• kožní léze u pacientů se sníženou imunitou (AIDS)
• terapie žádná (cidofovir)
Poxviry
• variola – pravé neštovice, vaccinia, cowpox, monkeypox, orf
• terapie žádná (cidofovir)
DNA viry
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
![Page 71: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/71.jpg)
71
HSV-1
• herpes labialis, keratitis (oční), neonatální herpes
HSV-2
• genitální herpes
VZV
• varicela – chicken pox
• inf. CNS – pásový opar
• může způsobit pneumonii
• u pacientů s imunitní nedostatečností těžké infekce
CMV
• retinitida
• kongenitální infekce plodu – malformace
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikDNA viry - Herpesviry
![Page 72: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/72.jpg)
72
EBV
• mononukleosa – “kissing“ “honeymoon“ disease
• napadá B-lymfocyty (horečka, zduřelé uzliny)
• Burkittův lymfom (Afrika)
• nasofaryngeální karcinom (jižní Asie)
terapie – inhibtory herpesvirové DNA polymerasy (acyklické
nukleosidy), např. cidofovir (CMV)
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikDNA viry - Herpesviry
![Page 73: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/73.jpg)
73
Subfamily Herpesvirus HHV family designation
Alpha herpesviruses
Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) HHV-1
Herpes simplex virus type 2 (HSV-2) HHV-2
Varicella zoster virus (VZV) HHV-3
Beta herpesviruses
Cytomegalovirus (CMV) HHV-5
Human herpesvirus type 6 HHV-6
Human herpesvirus type 7 HHV-7
Gamma herpesviruses
Epstein-Barr virus (EBV) HHV-4
Human herpesvirus type 8 HHV-8
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikDNA viry - Herpesviry
![Page 74: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/74.jpg)
74
H2N
HN
O
N
NN
O
OH
OH
ganciclovir
Cytovene
N N
N
O
HN
H2N
OOH
aciclovir
Zovirax
N N
N
O
HN
H2N
OO
O
H3C CH3
NH2
valaciclovir
Valtrex, Zelitrex
N N
N
O
HN
H2N
OO
O
ONH2
H3C CH3
O
H2NCH3
CH3
N N
NN
H2N
O
O
O
O
CH3
CH3
famciclovir
Famvir
valganciclovir
N N
NHN
H2N
OH
OH
O
penciclovir
Denavir, Vectavir
HOOC-P(O)(OH)2
foscarnet
➢ Acyklické nukleosidy s účinkem proti herpesvirům
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikDNA viry - Herpesviry
![Page 75: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/75.jpg)
75
Varicella zoster (VZV)
➢ Plané neštovice – horečka, vyrážka
➢ Pásový opar
• 500 tisíc případů ročně jen v USA
• bolestivé onemocnění, často s těžkými komplikacemi, zejména v
orofaciální oblasti
• častý výskyt u imunosuprimovaných pacientů, např. nemocných
AIDS, po transtraplantacích tkání nebo chirurgickém léčení nádorových
onemocnění
Současná chemoterapie:
➢ vakcína je v pokročilém stupni vývoje - inhibitory virové DNA
polymerasy
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikDNA viry - Herpesviry
![Page 76: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/76.jpg)
76
HN
N N
N
O
H2N
Valaciclovir
OO
NH2
O
N
N N
N
H2N
Famciclovir
O
O
O
O
BROVUDIN NESMÍ BÝT POUŽÍVÁN SOUČASNĚ S 5-
FLUORURACILEM
(jeho metabolit – 5-(2-bromvinyl)uracil – inhibuje DHU reduktasu a
zvyšuje tak toxicitu FU) !
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikDNA viry - Herpesviry
![Page 77: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/77.jpg)
77
H2N
HN
O
N
NN
O
OH
OH
N
N
NH2
O
OH
O P(O)(OH)2
ganciclovir
Cytovene®
cidofovir
Vistide®
O
HO
P
OOH
OH
foscarnet
Foscavir®
N
NCl
Cl
HN
OOH
OHOH
Maribavir, phase III
N N
N
O
HN
H2N
OO
O
ONH2
H3C CH3
O
H2NCH3
CH3
valganciclovir
➢ Pneumonie, Retinitida, Kolitida – u pacientů s imunitní nedostatečností
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikDNA viry – Herpesviry - Lidské cytomegaloviry
![Page 78: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/78.jpg)
78
Komerční název Generický název Výrobce
Inhibitory HSV a VZV
Zovirax aciclovir GlaxoSmithKline
Zelitrex, Valtrex valaciclovir GlaxoSmithKline
Denavir, Vectavir penciclovir Novartis
Famvir famciclovir Novartis
Herpid, Stoxil, Idoxene, Virudox idoxuridin Yamanouchi, Astellas
Viroptic trifluridin Glaxo Wellcome
Zostex, Brivirac, Zerpex brivudin Berlin Chemie, Menarini
Inhibitory CMV
Cymevene, Cytovene ganciclovir Roche Pharmaceuticals
Valcyte valganciclovir Roche Pharmaceuticals
Foscavir foscarnet Astra Zeneca
Vistide cidofovir Pfizer
Vitravene fomivirsen Isis
Přehled antiherpetických látek
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikDNA viry - Herpesviry
![Page 79: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/79.jpg)
79
MORTALITA 20-30%
Historie:
- 700 n.l. – Indie → Čína, Japonsko, Evropa
- 1520 – Mexiko
- 1524 – Peru
- 1555 – Brazílie
- 1617 – Severní Amerika
- 1713 – Jižní Afrika
- 1789 – Austrálie
První „vakcinace“ :
- 1798 – Jenner, Anglie
Smallpox Eradication Unit (WHO) - 1967-1977
1979 – úplná eradikace (poslední případy Ethiopie a Somálsko
Monekypox
Podobný klinický obraz, mortalita 1-2%, omezený výskyt
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
DNA viry – variola
![Page 80: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/80.jpg)
80
N
N
NH2
O
OH
OH
O
CH2OH
PO
N
N
NH2
O
OH
OPO
O
(S)-HPMPC, cidofovir,
Vistide®
(S)-cHPMPC,
“cyclic cidofovir”
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
DNA viry – variola
![Page 81: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/81.jpg)
81
➢ Hepatitida B způsobuje chronickou hepatitidu
➢ dle WHO bylo v roce 2004 nakaženo necelých 5 % populace na Zemi,
tedy asi 350 milionů lidí a 600 tisíc nemocných zemřelo
➢ risk při krevní transfuzi je odhadován na 1: 63 000
➢ proti nemoci existuje účinná vakcína s efektivitou < 88 %
➢ onemocnění zasahuje játra (chronická hepatitida, cirhóza jater,
hepatocelulární karcinom)
➢ kromě lidského HBV viru se vyskytují příbuzné kmeny i u zvířat, např.
WHW (woodchuck hepatitis virus, 70% homologie), DHBV (duck hepatitis B
virus, 40% homologie), GSHV (ground squirrel hepatitis virus).
Retroviry - Human hepatitis B virus
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
![Page 82: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/82.jpg)
82
➢ U 65 % nakažených dojde k bezpříznakové infekci s úplným vyléčením
postiženého.
➢ U 25 % dochází k akutní hepatitidě, z těchto pacientů se 99 % postupně
úplně vyléčí, u 1 % dojde k úmrtí.
➢ U 10 % nakažených se vyvine chronická hepatitida a z nich cca 70 % se
stane nosičem viru bez jakýchkoliv závažných problémů a u zhruba 30 %
dochází k cirhóze jater a případně k hepatocelulárnímu karcinomu.
➢ Proti hepatitidě B je účinná vakcína a řada chemoterapeutik, většina
z nich je založená na inhibici reversní transkriptasy a je jim věnována část
přednášky Inhibitory jednotlivých stupňů multiplikace virů.
➢ V klinickém testování je potom celá řada přístupů založených na RNAi,
které jsou v tomto případě vhodné díky dobré dostupnosti siRNA v jaterních
buňkách na rozdíl od jiných tkání.
Retroviry - Human hepatitis B virus
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik
![Page 83: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/83.jpg)
83
HBV infekce
10%
chronická hepatitida
hepatocelulární karcinom
cirrhosa jater
10 – 30%
70 – 90% „zdravý nosič“
přechodně bezpříznaková infekce
uzdravení
akutní hepatitidasmrt
65%25%
99%
1%
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikRetroviry - Human hepatitis B virus
![Page 84: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/84.jpg)
84
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikRetroviry - Human hepatitis B virus
![Page 85: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/85.jpg)
85
➢ Současná terapie HBV
• Baraclude (entecavir)
• Epivir-HBV (lamivudine, 3TC)
• Intron A (interferon alfa-2b)
• Hepsera (adefovir dipivoxil)
• Tenofovir (viread)
• Pegasys (peginterferon alfa-2a)
• Tyzeka (telbivudine)
Entecavir
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikRetroviry - Human hepatitis B virus
![Page 86: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/86.jpg)
86
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikRetroviry - Human hepatitis B virus
![Page 87: Kapitoly z bioorganické chemie OCH/KBCH · 2017. 4. 26. · 2 5. Antivirotika •Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP Olomouc, 2004 •Blackburn](https://reader035.vdocuments.us/reader035/viewer/2022070212/610685480eaf325a84692fb6/html5/thumbnails/87.jpg)
87
➢ Replikace retroviru HIV
..\Videa\YouTube - HIV Replication 3D Medical Animation.flv
7. Hlavní cíle současného vývoje antivirotikRetroviry – HIV