jurnal tenri
TRANSCRIPT
Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Children
in Latin America
Efikasi Vaksin Dengue Tetravalent Pada Anak-anak
di Amerika Latin
Luis Villar, M.D., Gustavo Horacio Dayan, M.D., José Luis Arredondo-García, M.D., Doris Maribel Rivera, M.D., Rivaldo Cunha, M.D., Carmen Deseda, M.D., Humberto Reynales, M.D., Maria Selma Costa, M.D., Javier Osvaldo Morales-Ramírez, M.D., Gabriel Carrasquilla, M.D., Luis Carlos Rey, M.D., Reynaldo Dietze, M.D., Kleber Luz, M.D., Enrique Rivas, M.D., Maria Consuelo Miranda Montoya, M.D., Margarita Cortés Supelano, M.D., Betzana Zambrano, M.D., Edith Langevin, M.Sc., Mark Boaz, Ph.D., Nadia Tornieporth, M.D., Melanie Saville, M.B., B.S.,
and Fernando Noriega, M.D., for the CYD15 Study Group*
The New England Journal of Medicine. N Engl J Med 372;2 NEJM.org january 8, 2015Downloaded from nejm.org on February 3, 2015.
N Engl J Med 2015;372:113-23.DOI: 10.1056/NEJMoa1411037
ABSTRAK
Latar Belakang
Menyoroti peningkatan laju infeksi dengue di seluruh dunia meskipun
telah dilakukan upaya kontrol vektor, beberapa kandidat vaksin dengue tengah
dikembangkan.
Metode
Dalam fase 3 penelitian efikasi dari sebuah vaksin dengue tetravalent di
lima Negara amerika latin dimana dengue menjadi endemi, kami secara random
memberi perlakuan pada anak sehat antara usia 9 dan 16 tahun dengan
perbandingan 2 : 1 untuk menerima tiga kali injeksi live attenuated vaksin dengue
tetravalent rekombinan (CYD – TDV) atau placebo pada bulan 0,6 dan 12 dengan
kondisi blinded. Anak-anak tersebut kemudian diikuti perkembangannya selama
25 bulan. Hasil utama yang didapatkan adalah efikasi vaksin melawan gejala
simptomatis virologycally confirmed dengue (VCD) disamping terhadap
keparahan penyakit atau menurut serotype, yang terjadi lebih dari 28 hari setelah
injeksi ketiga.1
Hasil
Terdapat total sebanyak 20,869 anak sehat yang telah menerima baik
vaksin maupun placebo. Pada dasarnya dari subkelompok imunogenisitas terdapat
79.4% dari 1944 anak memiliki status seropositive untuk satu atau lebih serotype
dengue. Pada populasi per-protokol, terdapat 176 kasus VCD (dengan 11,793
orang-tahun yang berisiko) pada kelompok vaksin dan sebanyak 221 kasus VCD
(dengan 5809 orang – tahun yang berisiko) di kelompok kontrol, untuk efikasi
vaksin 60.8% ( 95% confidence interval [CI], 52.0-68.0). Pada populasi perlakuan
(mereka yang menerima sedikitnya satu kali injeksi) efikasi vaksin sebesar 64.7%
(95% CI, 58.7-69.8). Efikasi vaksin serotype spesifik adalah sebesar 50.3% untuk
serotype 1, 42.3% untuk serotype 2, 74.0% untuk serotype 3 dan 77.7% untuk
serotype 4. Diantara kasus-kasus VCD berat, 1 dari 12 diantaraya berasal dari
kelompok vaksin, untuk efikasi vaksin kelompok perlakuan sebesar 95.5%..
Efikasi vaksin melawan hospitalisasi karena dengue sebesar 80.3%. Profil
keamanan vaksin CYD-TDV serupa dengan placebo, dengan tidak nampak tanda
perbedaan pada laju timbulnya efek samping yang tidak diinginkan.
Simpulan
Vaksin dengue CYD-TDV terbukti memiliki efikasi melawan VCD dan
VCD berat merujuk pada hospitalisasi yang lebih rendah di lima negara amerika
latin dimana dengue menjadi endemi.
(didanai oleh Sanovi Pasteur ; ClinicalTrial.gov nomor, NCT01374516.)
2
Dengue adalah penyakit yang disebarkan oleh nyamuk yang dijumpai di
banyak belahan dunia. Sejak tahun 2003 hingga 2013, jumlah kasus dengue yang
dilaporkan kepada Pan American Health Organization (PAHO) meningkat
sebanyak 5 kali lipat.1-3 Penyakit tersebut disebabkan oleh 1 dari 4 serotype virus
yang saling berhubungan erat, dari genus flavivirus. Nyamuk-nyamuk yang
menyebarkan virus tersebut dijumpai didaerah tropis dan subtropis di seluruh
dunia dan beberapa area yang hangat di United State, Eropa, Afrika dan Timur
Tengah.4 Dengue adalah masalah kesehatan masyarakat yang terus meningkat
meskipun telah dilakukan upaya untuk memanajemen epidemi melalui kontrol
vector. 5
Beberapa kandidat vaksin dengue tengah dikembangkan.6,7 Sebagai bagian
dari pembangunan klinis dari live attenuated vaksin dengue tetravalent
rekombinan (CYD-TDV), penelitian klinis fase 3 kembar telah dimulai di Asia
dan Amerika Latin untuk menguji efikasi dari 3 dosis terjadwal (bulan 0, 6 dan
12) terhadap virologically confirmed dengue (VCD) simptomatis. Penelitian di
Asia melibatkan anak-anak antara umur 2 hingga 14 tahun menunjukkan efikasi
vaksin secara keseluruhan sebesar 56.5% setelah 3 kali injeksi, dengan penigkatan
sebesar 80.8 % untuk efikasi melawan dengue berat, sebagaimana didefinisikan
oleh komite monitoring data independen.8 Laporan penelitian klinis sejauh ini,
termasuk 25 bulan surveilans aktif pada peneliian efikasi di Asia, telah
membuktikan tidak adanya fokus keamanan yang substansial sehubungan denga
vaksin ini.8-15 Di sini kami melaporkan hasil primer dari penelitian efikasi
randomized, blinded, placebo-controled melibatkan anak-anak sehat antara usia 9
hingga 16 tahun di lima negara Amerika Latin dimana dengue menjadi endemi.
3
METODE
Perserta Penelitian dan Selayang Pandang
Metode yang kami lakukan pada penelitian ini serupa dengan penelitian
yang dilakukan di Asia.8 Perbedaan utamanya terletak pada rentang umur dan
jumlah peserta penelitian.
Sejak bulan Juni 2011 hingga Maret 2012, kami melibatkan anak-anak
yang sehat antara usia 9 dan 16 tahun di total 22 center di Colombia (9 center),
Brazil (5 center), Mexico (5 center), Puerto Rico (2 center), dan Honduras (1
center). Kami memilih lima negara tersebut dengan dasar insidensi kasus dengue.
Penelitian ini dilaksanakan sesuai dengan Deklarasi Helsinki, Good
Clinical Practice guidelines, dan peraturan local yang relevan. Komite etik telah
menyertuji protokolnya, amandemennya, lembar izin dan persetujuannya dan
masih terus mereview penelitian yang sedang berjalan. Sesuai dengan peraturan
lokal yang berlaku, orang tua atau wali dimintai informed consent/ persetujuan
tertulis, dan tanda tangan peserta penelitian pada lembar perizinan sebelum
jalannya penelitian. Rincian mengenai penelitian yang dilakukan dan analisanya
telah tertulis di protokol, tersedia versi full text dari artikel ini di NEJM.org.
Sponsor penelitian ini, Sanofi Pasteur, mendesain penelitian,
melaksanakan uji sampel, dan menganalisa data. Sponsor dan peneliti
bertanggung jawab dalam pengumpulan data. Penulis yang dipekerjakan oleh
Sanofi Pasteur memiliki akses penuh pada data tersebut. Penulis-penulis ini
menjamin kelengkapan, akurasi data dan analisanya. Sedangkan penulis lainnya
mempunyai akses pada analisa data secara statistic namun tidak di level data
peserta sebab fase rumah sakit dengan kondisi blinded dari penelitian ini sedang
berlangsung. Rancangan pertama dari naskah ini ditulis oleh seorang penulis
medis yang dipekerjakan oleh MediCom Consult dengan pendanaan dari sponsor,
dan semua penulis memberikan input yang kritis untuk suksesi draft ini dan
akhirnya memvalidasi vesi yang terdaftar.
4
Randomisasi dan Blinding
Kami melibatkan anak-anak dengan rasio 2:1 untuk menerima tiga dosis
vaksin atau placebo pada bulan ke 0, 6, dan 12, menggunakan sistem interactive
voice-response atau web-response. Randomisasi dilakukan dengan permutasi 6
blok berbasis komputer, diacak bertingkat menurut lokasi penelitian dan
kelompok umurnya (9-11 tahun atau 12 -16 tahun). Di masing-masing negara,
sebelum persetujuan kelompok penelitian dibuat, anak-anak yang telah masuk
dalam penelitian selama 2 hingga 4 bulan pertama secara acak dibagi dalam
perbandingan 1:1 pada subkelompok anak (mewakili 10% peserta penelitian dari
negara tersebut) untuk diuji reaktogenisitas dan imunogenisitasnya (untuk lebih
detail, lihat seksi Metode di Supplementary Appendix, tersedia di NEJM.org).
Peneliti, peserta penelitian, orang tua, dan sponsor tidak menyadari adanya
pembagian kelompok penelitian. Injeksi vaksin atau placebo disiapkan dan
dilaksanakan oleh anggota staf yang mengetahui pembagian kelompok tersebut
namun tidak terlibat dalam assessment penelitian ini.
Intervensi Penelitian
Vaksin penelitian terdiri atas empat vaksin virus dengue rekombinan
(CYD 1 hingga 4), masing-masing dibuat dengan mensubstitusi gen yang
mengkode premembran dan protein envelope dari vaksin virus Yellow Fever 17D
dengan virus dengue tipe liar (wild-type). 15-16 Formulasi ini dikombinasikan
menjadi preparat tunggal berisi 5.0 log10 median cell culture infectious doses
(CCID50) per serotype dan diformulasikan sebagai serbuk dan pelarut (0.9%
Sodium Chlorida) sebagai suspensi. Vaksin tersebut kemudian disimpan dengan
suhu antara 2°C hingga 8°C dan direkonstitusi tepat sebelum digunakan. Sebagai
placebo digunakan larutan NaCl 0.9%. Dosis vaksin maupun placebo diberikan
secara subkutan pada deltoid.
Prosedur
Semua anak telah dijadwalkan untuk kunjungan pada bulan 0, 6, dan 12
untuk vaksinasi dan bulan 13 untuk follow-up dan pengambilan sampel darah.
5
Sebagai tambahan, anak-anak tersebut dihubungi melalui telepon atau kunjungan
rumah pada bulan 18 dan 25 untuk follow-up (Fig. S1 pada Supplementary
Appendix). Anak-anak di subkelompok reaktogenisitas dan imunogenisitas telah
dijadwalkan kunjungan pada bulan 1, 7, dan 13 untuk pemeriksaan. Sampel darah
dari anak-anak ini dikumpulkan pada bulan 0, 7, 13, dan 25 dan diuji untuk
antibodi dengue spesifik-serotype (dengue serotype-specific antibodies).
Pemeriksaan ini dilakukan di laboratorium pusat dengan rerata dari plaque-
reduction neutralization test dan reduksi 50% dari perhitungan plak sebagai end
point netralisasinya. (PRNT50), sesuai standar operational prosedur. 17
Surveilans secara aktif dimulai sejak hari pertama injeksi dan dilanjutkan
hingga bulan ke-25 (Fig. S1 pada Supplementary Appendix). Selama kontak
mingguan, anak-anak atau orang tuanya atau pengasuhnya diingatkan ulang untuk
mengunjungi pusat penelitian ini atau pusat kesehatan bila terjai sakit demam akut
(temperature ≥ 38°C pada ≥2 hari berturutan) dan dibekali termometer dan kartu
memori (memory card) untuk mengukur dan merekam temperature. Kartu tersebut
juga disertai instruksi tentang bagaimana mengukur dan merekam suhu pada saat
demam.
Kami mengambil dua sampel darah dari anak-anak yang mengalami
demam akut untuk mengkonfirmasi adanya dengue; satu sampel diambil dalam
kurun 5 hari setelah onset demam (sampel akut) dan sampel kedua diambil 7
hingga 14 hari kemudian (sampel konvalesen). Pada sampel akut, kami
menggunakan baik cara kuantitatif menggunakan reverse-transcriptase-
polymerase-chain-reaction (RT-PCR) untuk menguji adanya VCD dan enzyme-
linked immunosorbent assay untuk menguji adanya antigen dengue nonstructural
protein 1, sesuai dengan panduan dari World Health Organization (WHO)
sebagaimana telah dijelaskan sebelumnya8,18,19 (untuk lebih detail lihat
Supplementary Appendix). Episode sakit tersebut digolongkan ke dalam VCD bila
didapatkan hasil positif pada tes manapun.
Untuk masing-masing demam akut, kami mencatat gejala klinis, hasil
laboratorium, dan hasil foto rontgen menggunakan lembar pelaporan kasus
elektronik yang telah terstandar. Kami mendapatkan informasi pasien rumah sakit
6
(dengan izin) dari rekam medis dan memperbaharui informasi tersebut dari
database hingga kepulangan dari rumah sakit. Komite monitoring data
independen melakukan blinded review dari masing-masing kasus di pusat
database dan menguji tingkat keparahan infeksi menggunakan kriteria yang telah
dijelaskan sebelumnya (lihat Supplementary Appendix). 8,12 Komite tersebut dapat
meminta tambahan informasi dari peneliti. Kasus-kasus tersebut digolongkan
sebagai dengue hemorrhagic fever menurut kriteria WHO 1997 dengan
menggunakan program yang ditulis oleh departemen biostatistik di Sanofi
Pasteur.20
Review dari Komite Monitoring
Komite monitoring data secara rutin me-review kasus dengue dan data
keamanan, termasuk semua kasus timbulnya efek samping yang serius dan
kematian. Untuk tiap-tiap pertemuan, seorang ahli statistik eksternal independen
yang tidak termasuk anggota komite diberi tanggung jawab untuk melakukan
unblinded analysis dan mempresentasikan temuannya secara semiblinded,
sebagaimana permintaan komite, dengan tujuan deteksi penanda (sebagaimana
dideskripsikan di sesi Metode pada Supplementary Appendix). Selama penelitian,
ahli statistik eksternal tersebut menggunakan kode yang salah untuk meng-
unblind data tersebut. Kesalahan ini terdeteksi di akhir penelitian, disaat komite
mereview analisa unblinded yang benar dan mengkonfirmasi kesimpulan
keamanan yang dialporkan di sini. (Rincian proses ini lihat seksi Metode di
Supplementary Appendix).
Hasil Penelitian
Hasil primer penelitian ini adalah efikasi vaksin melawan VCD
simptomatik, serta keparahan penyakit dan serotype yang menginfeksi, yang
terjadi antara bulan 13 dan 25 pada anak-anak yang telah menerima tiga kali
injeksi sesuai protokol dan yang tidak mengalami penyimpangan protokol pada
precified list (per-protocol analysis) (lihat Supplementary Appendix).19-20
Hasil sekunder termasuk efikasi vaksin melawan VCD yang disebabkan
masing-masing serotype yang terjadi kapanpun sejak bulan ke 0 hingga bulan 25 7
di populasi perlakuan (yaitu peserta penelitian yang telah menerima ≥ 1 kali
suntikan) dan efikasi melawan masing-masing serotype untuk episode yang terjadi
dari bulan 13 hingga bulan 25 di populasi per-protokol yang dimodifikasi (yaitu
peserta penelitian yang yang telah menerima keseuruhan tiga dosis, meskipun
mengalami penyimpangan protokol). Efikasinya juga dinilai bedasarkan
kelompok umur, serostatus dengue awal, dan efikasi di tiap negara pada kelompok
perlakuan. Sebagai tambahan, kami memperkirakan efikasi vaksin melawan
dengue berat (menurut kriteria komite monitoring data) dan melawan dengue
hemorrhagic fever derajat manapun (dasar kriteria WHO 1997), sebagaimana
jumlah perawatan di rumah sakit karena VCD. Kami juga menganalisa efikasi
vaksin antara dosis pertama dan dosis kedua, serta antara dosis kedua dan dosis
ketiga. Eksplorasi analisa survival Kaplan-Meier telah dilakukan. Semua kejadian
efek samping serius yang timbul di waktu manapun telah didokumentasikan,
dinilai, dan dilaporkan secara langsung pada komite etik dan pemegang kebijakan.
Pada subkelompok reaktogenisitas dan imunogenisitas, terdapat tujuan
tambahan yaitu untuk menjelaskan imunogenisitas vaksin (berdasar hasil PRNT50)
dan reaktogenisitasnya, termasuk lokasi injeksi dan reaksi sistemik dan efek
samping setelah masing-masing dosis. Semua analisisnya prespecified.
Analisis Statistik
Kami memperkirakan bahwa 20,875 anak, dengan rasio perbandingan 2:1
antara kelompok vaksin dan kelompok placebo, menghasilkan indentifikasi 57
kasus VCD dan menghasilkan power sebesar 90% atau lebih untuk menunjukkan
efikasi vaksin lebih dari 25%, mengasumsikan bahwa vaksin yang sesungguhnya
memberikan efikasi 70% setelah tiga injeksi, one-sided alpha level sebesar 2.5%,
dan batas bawah 95% Confidence interval lebih dari 25%. Pada perhitungan ini,
kami mengasumsikan laju dropout sebesar 20% insiden penyakit sebebsar 0.64%.
Asumsi insiden berdasar pada rerata laju insiden dengue 4 atau 5 tahun sebelum
jalannya penelitian, menurut data surveilans pasif yang didapat oleh aparat
pemerintahan dimana penelitian dilakukan.
Kami menggunakan jumlah kasus (misalnya anak-anak dengan satu atau
lebih episode VCD) untuk menghitung efikasi vaksin melawan VCD dan 8
kumulasi orang-waktu yang berisiko untuk menghitung kepadatan insiden (jumlah
kasus per 100 orang-tahun yang berisiko) pada masing-masing kelompok.12 Kami
menggunakan metode tersebut di atas untuk menghitung efikasi vaksin melawan
VCD berat atau melawan dengue hemorrhagic fever semua derajat. Kami
menghitung risiko relatif hospitalisasi VCD sebagai rasio insidens saat ini di
kelompok vaksin terhadap kelompok kotrol, yang disebut di sini sebagai vaksin
efikasi (1 minus risiko relatif). Kami menghitung dua sisi 95% confidence
intervals untuk efikasi vaksin dan risiko relatif menggunakan test yang tepat peris
seperti yang telah dijabarkan Breslow and Day.21 Pada subkelompok
reaktigenisitas dan imunogenisitas, probabilitas dijumpainya efek samping yag
tidak diinginkan di kelompok vaksin dengan insiden nyata sebesar 0.23% adalah
95%. 22
HASIL
Populasi Penelitian
Sebanyak total 20,869 anak-anak antara umur 9 dan 16 tahun dimintai
peretujian untuk menerima vaksin atau (13,920) atau placebo (6949). Sebanyak
total 2000 dari anak-anak ini dibagi lagi menjadi subkelompok reaktogenisitas dan
imunogenisitas: 1334 dari kelompok vaksin dan 666 dari kelompok kontrol (Fig 2
di Supplementary Appendix). Jumlah peserta penelitian dari masing-masing
negara berturut-turut sebagai berikut: Colombia 9743 (921 masuk ke dalam
subkelompok); Mexico 3464 (327 masuk ke dalam subkelompok); Honduras,
2799 (300 masuk ke dalam subkelompok); Puerto Rico 1315 (152 masuk ke
dalam subkelompok). Lebih dari 95% peserta penelitian dari masing-masing
kelompok menerima keseluruhan 3 injeksi, dan 90% di masing-masing kelompok
termasuk ke dalam analisis efikasi per-protokol.
Pada dasarnya, kedua kelompok penelitan serupa dalam hal rasio umur
dan jenis kelamin (Tabel 1). Pada subkelompok reaktogenisitas dan
imunogenisitas, 79.4% anak-anak memiliki preexisting response melawan satu
atau lebih serotype VCD di uji PNRT50: 724 dari 967 anak (74.9%) di rentang
9
umur 9 hingga 11 tahun dan 819 dari 977 anak (83.8%) dalam rentang umur 12
hingga 16 tahun.
Insidensi VCD
Dilaporkan sebanyak total 10,053 episode demam, dengan pengumpulan
sampel darah 99.9% dari episode tersebut, termasuk 8965 sampel (89.2%) yang
dikumpulkan dalam 5 hari pertama sejak onset demam. VCD didiagnosis di 668
episode diantara 662 anak (3 anak pada masing-masing kelompok mengalami dua
episode). Di kelompok kontrol, keseluruhan insiden VCD sebanyak 3.8 kasus per
orang-tahun yang berisiko antara bulan 13 dan 25 serta 2.9 kasus per 100 oran-
tahun selama keseluruhan periode 25 bulan, dengan variasi pada insiden dan
serotype antar negara (Tabel S1 pada Supplementary Appendix).
Efikasi Vaksin
Pada analisa per-protokol, efikasi vaksin adalah sebesar 60.8% (95%
confidence interval [CI], 52.0 – 68.0), pada dasarnya 176 kasus VCD pada
kelompok vaksin dan 221 pada kelompok kontrol yang telah didiagnosis lebih
dari 28 hari setelah pemberian dosis ketiga (hasil primer) (Tabel 2). Pada analisa
kelompok perlakuan, yang termasuk semua anak yang menerima setidaknya satu
kali injeksi dari bulan 0 hingga bulan 25, efikasi vaksin sebesar 64.7% (95% CI,
58.7- 69.8) (Tabel 2). Sebagai tambahan, efikasinya diobservasi antara dosis
pertama dan dosis kedua, dan antara dosis kedua dan dosis ketiga (Tabel S2 pada
Supplementary Appendix) selama periode 25 bulan (Fig.1).
Didapatkan efikasi tertinggi untuk serotype 4 dan terendah untuk serotype
2. Pada semua serotype, batas bawah 95% confidence interval untuk efikasi
vaksin didapatkan lebih dari 0 baik pada analisa per-protokol dan kelompok
perlakuan (Tabel 3). Didapatkan angka efikasi serupa pada dua kelompok umur
yaitu sebesar 83.7% (95% CI, 62.2 -93.7) diantara anak-anak yang memiliki
antibodi melawan dengue, dibandingkan dengan 43.2% (95% CI, -61.5 -8.0) pada
mereka yang tidak (Tabel S2 pada Supplementary Appendix). Efikasi vaksin
bervariasi setiap negara (Tabel S1 pada Supplementary Appendix).
10
Terdapat 17 kejadian hospitalisasi karena VCD setelah minimal satu kali
injeksi pada kelompok vaksin, dibandingkan dengan 43 hospitalisasi di kelompok
kontrol, dengan efikasi vaksin sebesar 80.3% (95% CI, 64.7-89.5). Diantara anak-
anak yang dimondokkan di rumah sakit, terdeteksi keempat serotype, dan lebih
sedikit anak pada kelompok vaksin dibandingkan control yang mengalami
hemorrhagi tipe apapun, manifestasi visceral, atau kebocoran plasma dengan
tanda klinis (Tabel S3 pada Supplementary Appendix). Median lama perawatan di
rumah sakit adalah 6 hari pada kelompok vaksin dan 4 hari pada kelompok
kontrol, perbedaan yang tidak signifikan (Tabel S3 pada Supplementary
Appendix).
Terdapat 12 kasus dengue berat: 1 pada kelompok vaksin (serotype 1) dan
11 pada kelompok control (3 kasus serotype 1, 4 kasus serotype 2, 3 kasus
serotype 3 dan 1 kasus serotype 4). Efikasi melawan dengue berat sebesar 95.5%
(95% CI, 68.8-99.9) setelah injeksi pertama dan 91.7% (95% CI, 31.4-99.8)
setelah injeksi ketiga. Sebelas dari pasien dengan VCD berat mengalami dengue
hemorrhagic fever (berdasarkan definisi WHO): 1 pasien di kelompok vaksin
(grade 2) dan 10 pasien di kelompok kontrol (2 pasien dengan grade 1 dan 8
pasien dengan grade 2). Efikasi melawan dengue hemorrhagic fever sebesar
95.0% (95% CI, 64.9-99.9) setelah injeksi pertama dan sebesar 90.0% (95% CI,
10.7- 99.8) setelah injeksi ketiga. Episode tunggal dengue hemorrhagic fever
pada kelompok vaksin diklasifikasikan sebagai dengue berat berdasarkan hasil
laboratoriumnya saja; anak tersebut tidak dimondokkan.
Keamanan, Reaktogenisitas dan Imunogenisitas
Efek samping yang serius yang terjadi dalam kurun waktu 28 hari setelah
tiap injeksi dilaporkan terjadi pada 121 anak: 81 dari 13,915 anak (0.6%) dari
kelompok vaksin dan 40 dari 6939 (0.6%) pada kelompok vaksin dan 40 dari
6939 (0.6%) pada kelompok kontrol (Tabel 4). Tidak ada kematian yang terjadi
selama periode ini. Selama keseluruhan masa penelitian, laju efek samping yang
serius serupa diantara kedua kelompok , dengan kejadian paling sering berupa
infeksi dan cedera tidak dianggap berhubungan dengan vaksinasi (Tabel S4 pada
11
Supplementary Appendix). Terdapat dua belas kematian (enam pada masing-
masing kelompok) yang mana kesemuanya digolongkan tidak berhubungan
dengan vaksinasi telah dilaporkan. Pada kelompok vaksin, empat kematian terjadi
karena kecelakaan, satu karena gagal nafas sembilan bulan setelah injeksi ketiga,
satu orang karena vaskulitisis sistemik dengan gagal ginjal sepuluh bulan setelah
injeksi ketiga.
Terdapat empat kejadian efek samping yang serius dikategorikan
berhubungan dengan vaksinasi oleh peneliti: 3 pada kelompok vaksin ( serangan
asma sedang 16 jam setelah injeksi sedang, urtikaria alergika 4 jam setelah injeksi
kedua, dan polineuropati perifer akut berhubungan dengan meningitis viral
berhubungan dengan injeksi pertama tanpa adanya virus vaksin yang terdeteksi di
sampel) dan satu di kelompok kontrol (transient visual disturbance 1 hari setelah
injeksi pertama). Efek samping serius yang kelima terjadi di kelompok vaksin
(kejang tidak spesifik 18 jam setelah injeksi pertama tanpa adanya vaksin virus
terdeteksi pada sampel) dikategorikan berhubungan dengan vaksinasi oleh
sponsor. Kelima anak tersebut sembuh sempurna tanpa gejala sisa. Tidak
didapatkan kasus penyakit viscerotropic atau neurotropic (efek samping khusus,
sebab vaksin ini berbahan dasar virus vaksin Yellow Fever) atau adanya reaksi
anafilaktik berat berhubungan dengan vaksinasi. Pada subkelompok
reaktogenisitas dan imunogenisitas laju dan profil reaksi dan efek samping serupa
pada kelompok vaksin dan placebo (Tabel 4; Tabel S5, S6 dan S7 pada
Supplementary Appendix). Rata-rata geometric titer antibodi melawan masing
masing serotype meningkat setelah vaksinasi pada kelompok vaksin namun tidak
pada kelompok kontrol (Tabel S8 pada Supplementary Appendix). Diantara anak-
anak dengan status seronegative pada awalnya, rerata geometric titer antibodi
meningkat setelah dosis vaksin ke 2 dan 3 namun peningkatannya lebih rendah
pada anak yang memiliki status seropositive pada awalnya.
DISKUSI
12
Pada penelitian ini kami menemukan bahwa vaksin CYD-TDV memiliki
efikasi sebesar 60.8 % melawan VCD simptomatik setelah 3 dosis vaksinasi pada
anak antara usia 9 dan 16 tahun (hasil primer) kami juga menemukan efikasi
spesifik serotype melawan seluruh 4 serotipe, termasuk serotype 2. Lebih jauh
lagi didapatkan efikasi sebesar 80.3 % melawan hospitalisasi untuk dengue dan
95.5 % melawan dengue berat telah diamati selama periode 25 bulan. Kami
mengidentifikasi tidak ada yang perlu dikhawatirkan soal keamanan atau bukti
adanya penyakit yang lebih besar pada kasus yang timbul pada kelompok vaksin
setelah periode pengamatan 25 bulan. Efikasi yang lebih tinggi didapatkan pada
anak-anak dengan status seropositive pada awalnya dibandingkan mereka yang
punya status seronegative (83.7% versus 43.2%). Adanya perbedaan efikasi
menurut negara mungkin dapat dijelaskan oleh adanya perbedaan level antibodi
basal dan serotype yang ada di sirkulasi.23
Hasil efikasi yang dilaporkan di laporan ini konsisten dengan penelitian
serupa yang didesain di Asia.8 Pada dua penelitian tersebut didapatkan efikasi
yang lebih tinggi melawan serotype 3 dan 4 dibandingkan dengan melawan
serotype 1 dan 2. Di Asia efikasi melawan serotype 2 sebasar 35% setelah injeksi
ketiga, yang mana tidak signifikan dibandingkan dengan placebo, sedangkan pada
penelitian kami perkiraan poin efikasi sebesar 42.3 dan signifikan. Didua
penelitian tersebut, estimasi poin efikasi serupa pada analisa kelompok per-
protokol dan perlakuan (60.8 % dan 64.7 % di penelitian kami dibandingkan
dengan 56.5% dan 54.8% di Asia).
Perbedaan estimasi efikasi diantara anak dengan status seropositive dan
mereka dengan status seronegative pada awalnya juga diamati pada dua penelitian
tersebut sebagaimana yang dilaporkan sebelumnya, rerata geometric titer antibodi
post-vaksinasi berbeda secara bermakna menurut serostatus, sebuah faktor yang
mungkin berkontribusi pada perbedaan efikasi.14 Efikasi pada subkelompok kecil
anak yang memiliki status seronegative pada awalnya adalah sebesar 43.2%, yang
mana tidak signifikan jika dibandingkan dengan placebo namun serupa pada
penelitian diasia ( 35.5%). Lebih jauh lagi, profil keamanan vaksin menunjukkan
bahwa secara klinis tidak ada perbedaan yang signifikan menurut serostatus
13
selama periode observasi, meskipun power untuk mendeteksi penyakit yang berat
diantara anak-anak dengan status seronegative terbatas. Konsistensi nilai efikasi
pada dua penelitian ini adalah penting, walaupun adanya perbedaan epidemiologis
dan wilayah.
Pada penelitian ini estimasi efikasi antara injeksi mensugestikan bahwa
proteksi mungkin telah diberikan setelah injeksi pertama. Meskipun demikian
vaksinasi kedua dan ketiga meningkatkan respon antibodi pada anak-anak tanpa
paparan dengue sebelumnya, yang mana mungkin juga dapat meningkatkan
kualitas respon antibodi (misalkan afiditasnya) dan durasi perlindungannya.
Investigasi terencana dari mekanisme proteksi CYD-TDV dimana penyakit ini
menjadi endemi dapat meningkatkan pemahaman kita tentang kontribusi masing
masing dosis terhadap perlindungannya.
Sebuah penelitian single-center fase 2 di Thailand memberikan pandangan
pertama yang sangat berguna tentang performa vaksin. Secara khusus, penelitian
ini memberikan bukti pertama bahwa efikasi bervariasi menurut serotype
walaupun didapatkan level antibodi yang serupa. Hal yang perlu digaris bawahi
ini membutuhkan penelitian fase 3 yang lebih besar dan multicenter untuk
menguji vaksin dengue pada setting epidemiologi yang heterogen dan untuk
mendapatkan data konfirmasi tentang efikasi spesifik serotype.
Penurunan laju hospitalisasi dan dengue berat yang disebabkan oleh
serotype manapun diamati selama fase aktif pada kedua penelitian fase 3 ini.
Penemuan ini penting dari sudut pandang kesehatan masyarakat mengingat beban
perawatan dengue di rumah sakit yang luar biasa selama transmisi endemi dan
outbreak epidemic.24,27
Profil keamanan dan reaktogenisitas selama 25 bulan surveilans aktif
konsisten dengan laporan-laporan sebelumnya yang menunjukkan tidak ada fokus
utama yang penting 8,10-15,28,29. Tidak ada tanda timbulnya efek samping yang serius
yang teridentifikasi.
Imunogenisitas vaksin konsisten dengan data data yang sebelumnya ditiap
negara 10,14,15,30. Rerata geometric titer antibodi spesifik serotype pada kelompok
vaksin tidak mencerminkan hasil pengamatan efikasi serotype spesifik. Meskipun
14
penemuan ini menyoroti tantangan untuk menghubungkan respon antibodi
fungsional dengan efikasi, hal ini tidak termasuk identifikasi proteksi yang
berhubungan melalui analisa yang lebih jauh dari level data pasien.31
Satu keterbatasan dari penelitian kami adalah bahwa serostatus dengue
dinilai pada subkelompok dari 10 % anak-anak, yang mana diantara mereka
sekitar 20%-nya seronegative. Oleh sebab itu estimasi efikasi dan keamanan
untuk anak-anak dengan status seronegative hanya berdasar pada sekitar 2% dari
populasi penelitian. Lebih jauh lagi subkelompok ini telah diputuskan selama
bulan pertama dari seluruh pelaksanaan. Uji PRNT50 digunakan untuk menguji
cross-reaktifitas antar serotype, yang membuat hal ini sulit untuk menentukan
seropositivitas serotype spesifik dengue pada peserta dengan episode infeksi
multiple. Demikian juga kita tidak dapat menentukan efek dari efikasi vaksin dari
preexisting imunitas pada Yellow Fever karena adanya cross-reaktifias dengan
dengue pada hasil uji PRNT50 dari Yellow Fever, sesuai protokol (data tidak
ditampilkan). Keterbatasan lain adalah bahwa profil kemanan diajabarkan untuk
periode observasi 25 bulan meskipun follow-up keamanan untuk 4 tahun
berikutnya sedang dilakukan.
Efikasi yang diamati baik pada penelitian kami dan penelitian di Asia
mencerminkan sifat-sifat epidemiologi spesifik di tiap negara, tentang sirkulasi
virus, insidensi, dan faktor paparan yang lain. Post-licensure studies dan robust
surveillance system mungkin dibutuhkan untuk mengevaluasi efikasi vaksin dan
efek sifat klinis dan epidemiologis dari penyakit dengue.
Secara keseluruhan, hasil penelitian kami dan penelitian di Asia
memberikan gambaran yang konsisten dari efikasi dan keamanan vaksin dengue
ini setelah 25 bulan surveilans aktif di 10 negara melintasi populasi yang berbeda
(termasuk variasi umur dan latar belakang etnik) melampaui musim yang berbeda
dengan sirkulasi serotype dan level endemisitas yang berbeda pula.
15
16
17
18
Supported by Sanofi Pasteur.Dr. Miranda Montoya reports being an employee of Sanofi Pasteur; Drs. Dayan, Rivas, Cortés Supelano, Zambrano, Langevin, Tornieporth, Saville, and Noriega, being employees of and having an equity interest in Sanofi Pasteur; Dr. Boaz, being a former employee of and having an equity interest in Sanofi Pasteur; and Dr. Reynales, receiving grant support from Novartis, GlaxoSmithKline, Sanofi Pasteur, and Merck Sharp & Dohme.
19
No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.
AppendixThe authors’ affiliations are as follows: the Clinical Epidemiology Unit, School of Medicine, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga (L.V.), and Centro de Atención e Investigación Médica (H.R.), Centro de Estudios e Investigación en Salud, Fundación Santa Fe de Bogotá (G.C.), and Sanofi Pasteur (M.C.M.M., M.C.S.), Bogota — all in Colombia; Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA (G.H.D., M.B., F.N.); Instituto Nacional de Pediatria (J.L.A.-G.) and Sanofi Pasteur (E.R.), Mexico City; Organización para el Desarrollo y la Investigación Salud en Honduras (ODISH), Tegucigalpa, Honduras (D.M.R.); Federal University of the State of Mato Grosso do Sul (UFMS), Campo Grande (R.C.), Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás, S. Leste Universitário, Goiania, Goiás (M.S.C.),Instituto de Biomedicina–Federal University of Ceara, Fortaleza (L.C.R.), Núcleo de Doen.as Infecciosas–Centro de Ciencias da Saúde, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória (R.D.), and Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Candelária, Natal (K.L.) — all in Brazil; Caribbean Travel Medicine Clinic (C.D.) and Clinical Research Puerto Rico (J.O.M.-R.), San Juan, Puerto Rico; Sanofi Pasteur, Montevideo, Uruguay (B.Z.); and Sanofi Pasteur, Marcy-l’étoile (E.L., N.T.) and Sanofi Pasteur, Lyon (M.S.) — both in France.
Referensi
1. Brathwaite Dick O, San Martín JL, Montoya RH, del Diego J, Zambrano B, Dayan GH. The history of dengue outbreaks in the Americas. Am J Trop Med Hyg 2012;87:584-93.
2. San Martín JL, Brathwaite O, Zambrano B, et al. The epidemiology of dengue in the Americas over the last three decades: a worrisome reality. Am J Trop Med Hyg 2010;82:128-35.
3. Zambrano B, San Martin JL. Epidemiology of dengue in Latin America. J Pediatric Infect Dis Soc 2014;3:181-2.
4. Guzman A, Istúriz RE. Update on the global spread of dengue. Int J Antimicrob Agents 2010;36:Suppl 1:S40-S42.
5. Guzman MG, Halstead SB, Artsob H, et al. Dengue: a continuing global threat. Nat Rev Microbiol 2010;8:Suppl:S7-S16.
6. Lam SK. Challenges in reducing dengue burden; diagnostics, control measures and vaccines. Expert Rev Vaccines 2013;12:995-1010.
7. McArthur MA, Sztein MB, Edelman R. Dengue vaccines: recent developments, ongoing challenges and current candidates. Expert Rev Vaccines 2013;12:933-53.
8. Capeding MR, Tran NH, Hadinegoro SR, et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 2014;384:1358-65.
9. Dayan GH, Thakur M, Boaz M, Johnson C. Safety and immunogenicity of three tetravalent dengue vaccine formulations in healthy adults in the USA. Vaccine 2013;31:5047-54.
20
10. Lanata CF, Andrade T, Gil AI, et al. Immunogenicity and safety of tetravalent dengue vaccine in 2-11 year-olds previously vaccinated against yellow fever: randomized, controlled, phase II study in Piura, Peru. Vaccine 2012;30:5935-41.
11. Leo YS, Wilder-Smith A, Archuleta S, et al. Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2-45 y: Phase II randomized controlled trial in Singapore. Hum Vaccin Immunother 2012; 8:1259-71.
12. Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, et al. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial. Lancet 2012;380:1559-67.
13. Tran NH, Luong CQ, Vu TQH, et al. Safety and immunogenicity of recombinant, live attenuated tetravalent dengue vaccine (CYD-TDV) in healthy Vietnamese adults and children. J Vaccines Vaccin 2012;3:1-7.
14. Villar LA, Rivera-Medina DM, Arredondo-García JL, et al. Safety and immunogenicity of a recombinant tetravalent dengue vaccine in 9-16 year olds: a randomized, controlled, phase II trial in Latin America. Pediatr Infect Dis J 2013; 32:1102-9.
15. Dayan GH, Garbes P, Noriega F, et al. Immunogenicity and safety of a recombinant tetravalent dengue vaccine in children and adolescents ages 9-16 years in Brazil. Am J Trop Med Hyg 2013;89:1058-65.
16. Guy B, Barrere B, Malinowski C, Saville M, Teyssou R, Lang J. From research to phase III: preclinical, industrial and clinical development of the Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine 2011;29:7229-41.
17. Timiryasova TM, Bonaparte MI, Luo P, Zedar R, Hu BT, Hildreth SW. Optimization and validation of a plaque reduction neutralization test for the detection of neutralizing antibodies to four serotypes of dengue virus used in support of dengue vaccine development. Am J Trop Med Hyg 2013;88:962-70.
18. Boaz M, Janosczyk H, Garg S, et al. Virological confirmation of suspected dengue in a Phase 2 Latin American vaccine trial: implications for vaccine efficacy evaluation. Trials Vaccinol 2014;3:127-33.
19. Hombach J. Guidelines for clinical trials of dengue vaccine in endemic areas. J Clin Virol 2009;46:Suppl 2:S7-S9.
20. Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control. 2nd
ed. Geneva: World Health Organization, 1997
21
(http://www.who.int/csr/resources/publications/dengue/Denguepublication/en/).
21. Breslow NE, Day NE. Statistical methods in cancer research. Vol. II. The design and analysis of cohort studies. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1987:94-5.
22. Hanley JA, Lippman-Hand A. If nothing goes wrong, is everything all right? Interpreting zero numerators. JAMA 1983;249:1743-5.
23. Rothman AL. Immunity to dengue virus: a tale of original antigenic sin and tropical cytokine storms. Nat Rev Immunol 2011;11:532-43.
24. Cafferata ML, Bardach A, Rey-Ares L, et al. Dengue epidemiology and burden of disease in Latin America and the Caribbean: a systematic review of the literature and meta-analysis. Value Health Reg Iss 2013;2:347-56.
25. Shepard DS, Coudeville L, Halasa YA, Zambrano B, Dayan GH. Economic impact of dengue illness in the Americas. Am J Trop Med Hyg 2011;84:200-7.
26. Suaya JA, Shepard DS, Siqueira JB, et al. Cost of dengue cases in eight countries in the Americas and Asia: a prospective study. Am J Trop Med Hyg 2009;80:846-55.
27. Vieira Machado AA, Estevan AO, Sales A, Brabes KC, Croda J, Negr.o FJ. Direct costs of dengue hospitalization in Brazil: public and private health care systems and use of WHO guidelines. PLoS Negl Trop Dis 2014;8(9):e3104.
28. Van der Vliet D, Skipetrova A, Dayan G, et al. Safety of the CYD dengue vaccine: insights from an integrated analysis of 5,344 individuals vaccinated in nine clinical trials. In: Proceedings of the American Society of Tropical Medicine and Hygiene 62nd Annual Meeting, Washington, DC, November 13–17, 2013.
29. da Costa VG, Marques-Silva AC, Floriano VG, Moreli ML. Safety, immunogenicity and efficacy of a recombinant tetravalent dengue vaccine: a meta-analysis of randomized trials. Vaccine 2014;32:4885-92.
30. Poo J, Galan F, Forrat R, Zambrano B, Lang J, Dayan GH. Live-attenuated tetravalent dengue vaccine in dengue-naïve children, adolescents, and adults in Mexico City: randomized controlled phase 1 trial of safety and immunogenicity. Pediatr Infect Dis J 2010 October 29 (Epub ahead of print).
31. Plotkin SA, Gilbert PB. Nomenclature for immune correlates of protection after vaccination. Clin Infect Dis 2012;54:1615-7.
22