italian health policy brief speciale giugno 2012

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Italian Health Policy Brief

SPECIALE gIUgnO 2012

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PRIMA PARTE

Osteoporosi: definizione e impatto socialeL’osteoporosi rende le ossa deboli e conuna alta probabilità di rompersi. Chiunquepuò sviluppare l’osteoporosi, ma è comunenelle donne più anziane. L’osteoporosi è una malattia silente e, con-seguentemente, si potrebbe non sapere diaverla fino a quando si rompe un osso. Untest di densità minerale ossea è il modomigliore per controllare la salute delle ossa.Per mantenere le ossa forti è consigliabileseguire una dieta ricca di calcio e vitaminaD, effettuare esercizio fisico e non fumare. I principali fattori di rischio includono: – invecchiamento, – avere una struttura piccola e sottile, – avere una storia familiare di osteoporosi, – avere assunto determinati farmaci – essere affetti da osteopenia (bassa densità

ossea). Le principali conseguenze cliniche dell’osteo-porosi sono l’aumento del tasso d’incidenzadelle fratture ed il conseguente incrementodella morbilità e della mortalità. Oltre alnotevole impatto sulla qualità della vita(QoL) degli individui colpiti da questa pa-tologia, va considerato anche un rilevantepeso economico della malattia stessa. Si èstimato che il numero di fratture nel 1990in Europa fosse di 2,7 milioni con un costo

diretto sanitario stimato intorno ai 36 mi-liardi di euro di cui ben 24,3 imputabilialla frattura dell’anca [Borgstrom F. et al,2010]. Inoltre, gli stessi autori hanno stimatoche considerando l’evoluzione demograficain Europa questo costo possa salire ad oltre76,8 miliardi di euro nel 2050 [BorgstromF. et al, 2010].In Italia l’osteoporosi è un fenomeno di ri-levante importanza per due motivi princi-pali: il nostro paese è considerato ad “altorischio” di incidenza di fratture dell’anca[Elffors I. et al, 1994] e le previsioni demo-grafiche stimano un notevole invecchia-mento ed allungamento della vita mediadella sua popolazione. Questi due aspettirendono la stima dei costi dell’osteoporosie l’efficiente allocazione delle risorse in sa-nità per questa malattia due obiettivi fon-damentali nel prossimo futuro.La frequenza di distribuzione dell’osteopo-rosi in Italia è illustrata dallo studio ESOPO[Maggi S. et al, 2006], che ha dimostratocome l’osteoporosi sia una patologia ad altaprevalenza nel nostro Paese, soprattutto trale donne. In particolare, emerge un dato di prevalenzadi osteoporosi nelle donne pari al 23%. Pergli uomini, con un’età compresa tra i 60 edi 79 anni, il tasso di prevalenza risulta parial 14,5%. Si stima che circa 4 milioni didonne e circa un milione di uomini sianocolpiti da osteoporosi. Le principali conseguenze cliniche del-

Terapia dell’osteoporosi: aspetti economici, organizzativi e sociali

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policy osteoporosi23-7:Layout 1 25/07/12 08:32 Pagina 1

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rief l’osteoporosi sono l’aumento del tasso d’in-

cidenza delle fratture ed il conseguente in-cremento della morbilità e della mortalità.Oltre al notevole impatto sulla qualità dellavita di questi individui va considerato ancheun rilevante peso economico di questa ma-lattia, soprattutto in termini di costi sociali. La spesa sanitaria e assistenziale (costi direttie costi sociali) sostenuta per il trattamentodelle complicanze da fratture dell’osteopo-rosi non è ancora stata calcolata se non at-traverso stime, comunque attendibili [cfr.Piscitelli et al, 2010; De Waure e Ricciardi,2011; Mennini et al, 2012]. In particolare, lo studio del 2010, riferitosolo ai costi di ricovero, intervento e riabi-litazione ascrivibili alle fratture di femoredegli anziani, valuta in 1 mld di Euro al-l’anno il totale dei costi diretti. Lo studiodel 2012 stima, utilizzando dati SDO al2009 un valore della produzione pari a 1,3mld di Euro. A questi si dovrebbero ag-giungere anche i costi sociali, che l’analisidel 2012 stima in circa 1,1 mld di Euro inmedia ogni anno.

Osteoporosi: Aspetti economici, epidemiologici e farmacoeconomiciL’osteoporosi oggi è uno dei principaliobiettivi di salute dell’Unione Europea. Dai risultati dello studio ESOPO, per l’Ita-lia, si calcola che circa il 23% delle donnedi oltre 40 anni e circa il 15% degli uominicon più di 60 anni è affetto da osteoporosi.Si può, conseguentemente, intuire come icosti sociali ed economici di questa patolo-gia, con conseguenze legate alle fratturedel femore, rappresentano valori importanti.La mortalità è pari a circa il 15-25%, la di-sabilità motoria colpisce più della metà deipazienti nell’anno successivo alla fratturae solo il 30-40% di queste persone riprendeautonomamente le attività quotidiane. Le fratture, come da premessa, determinanoun importante impatto in termini di QoLcon evidenti ricadute, con riferimento alladisabilità, in termini di costi diretti, sanitarie non sanitari, nonché costi indiretti. L’im-patto sociale e così rilevante che il rischiodi andare incontro a frattura del femorenel restante arco della vita per una donnadi 50 anni e piu elevato rispetto a quello disviluppare un carcinoma della mammella

o dell’endometrio [Johnell O e Kanis J,2005].La frattura del femore e la complicanza piùimportante dell’osteoporosi. Infatti, questatipologia di frattura determina, nella mag-gior parte dei casi, il ricorso all’ospedaliz-zazione [cfr. nuti R e Minisola S, 2010].L’incidenza di questa frattura aumenta inmodo esponenziale con l’eta in entrambi isessi e nella maggior parte delle regioni delmondo [Walker-Bone K et al, 2002].Un problema simile è costituito dalle frat-ture vertebrali, la cui incidenza è parago-nabile a quelle del femore. Si stima che nelfuturo prossimo queste fratture aumente-ranno di oltre la metà. Conseguentemente,da tutti dati sino ad ora illustrati appareevidente e necessario implementare ancheattività di prevenzione. Consideriamo, in-fatti, che, sempre dallo studio ESOPO, siprevede, per il 2025, un numero di donnecon osteoporosi pari a più di 4,5 milioni.

Tabella 1. Prevalenza di Osteopenia ed Osteoporosi (popolazione femminile) - valori %

Classi di età Normale Osteopenia Osteoporosi

40-49 52,8 37,8 9,4

50-59 40 44,2 15,8

60-69 23 44,8 32,1

70-79 14 40,3 45,7

Tutti 34,9 42,3 22,8

Fonte: Studio E.S.O.P.O.

Tabella 2 - Prevalenza di Osteopenia ed Osteoporosi (popolazione maschile)- valori %

Classi di età Normale Osteopenia Osteoporosi

60-64 53,9 34,3 11,8

65-69 50,8 35,1 14,1

70-74 47,9 34,3 17,9

75-79 48,7 33 18,3

Tutti 51,2 34,3 14,5

Fonte: Studio E.S.O.P.O.

Applicando, con alcune estrapolazioni, allapopolazione italiana [ISTAT] per classi dietà i tassi specifici di prevalenza dell’osteo-porosi riscontrati nello Studio ESOPO, sigiunge ad una stima di ca. 4,6 milioni di


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donne e ca. 1 milione di uomini affetti .Il 67,5% di tutte le fratture femorali deglianziani si verificano oltre gli 80 anni di età(il 16,5% riguarda i > 90 anni di età). Di-versi studi hanno dimostrato che la disabi-lità legata a fratture osteoporotiche incidesui pazienti, in termini di giorni di immo-bilizzazione a letto, più delle broncopneu-mopatie croniche ostruttive (BPCO), degliictus cerebrali, degli infarti del miocardio,delle neoplasie mammarie [Prometeo] e,secondo la WHO (World Health Organi-zation), l’osteoporosi rappresenta un pro-blema sanitario secondo soltanto alle pato-logie cardio vascolari.Solo una minima percentuale delle defor-mità vertebrali (circa il 20 30%) dannoluogo a manifeste sintomatologie cliniche(le cosiddette “fratture vertebrali cliniche”)[Tarantino et al. 2010].Ancora, nella popolazione > 45 anni di etàsi verificano circa 155.000 nuove deformitàvertebrali (incluse quelle asintomatiche), esolo 15.936 esitano in ricovero ospedaliero[Tarantino, 2010]. É stato, poi, dimostratocome il verificarsi di un primo evento frat-turativo a livello vertebrale predica un au-mento del rischio del 25% di una nuovafrattura vertebrale e si quadruplica il rischiodi frattura femorale entro un anno [Lindsay,2001]. Con riferimento alle deformità vertebralirisulta utile ed interessante confrontare ildato italiano con quelli provenienti da al-cuni studi Europei. In particolare, dallostudio EPOS si evidenzia come in Europa1 donna su 3, > 65 anni di età, sarebbeportatrice di una deformità vertebrale, conun forte impatto negativo sulla qualità divita (dolore) accompagnato da un aumentoin termini di mortalità. Il rischio di mortedelle donne portatrici di una deformità ver-tebrale è circa 10 volte superiore a quellodi persone che non hanno mai avuto unafrattura [Center, 1999a; Center, 1999b;Kado, 1999; Cauley, 2000; EPOS, 2002].Le fratture osteoporotiche che si verificanoin altra sede (le cosiddette fratture minori)sono soprattutto quelle che si verificano alivello di piede/caviglia o costole. Anchequeste fratture “minori” hanno dimostratodi raddoppiare il rischio di frattura femorale,di portare a 1,9 volte il rischio di frattura

vertebrale, di 1,8 volte il rischio di nuovafrattura di avambraccio e di 1,9 volte il ri-schio di frattura in altra sede scheletrica. Secondo stime effettuate negli USA i costitotali delle fratture dell’anca associati al-l’osteoporosi sono complessivamente com-presi fra US$ 12,8 -17,8 mld. [Barefield,1996; Burge, et al., 2007]. Per l’ 80% deipazienti che sopravvivono, le fratture del-l’anca dovute all’osteoporosi comportanouna perdita di produttività valorizzata tra iUS$ 75 mln. e i 104 mln . [Barefield E,1996] Il dato di Barefield, essendo riferito alla re-altà statunitense, da una parte ci aiuta an-cora di più a comprendere l’ammontaredei costi legati all’osteoporosi, ma, ovvia-mente, dall’altra parte non ci fornisce l’im-mediatezza della trasferibilità del dato allarealtà Italiana, a causa, soprattutto delladifferente tipologia organizzativa del sistemasanitario nonché della differente pratica cli-nica. Un dato importante per l’Italia provieneda uno studio del 2006 [Maggi, 2006] dove,con riferimento alle fratture, si stima che il57% dei costi per il trattamento delle frat-ture è relativo all’assistenza ospedaliera (ladurata media del ricovero ospedaliero è trale più lunghe nel panorama nazionale), il13% alle cure ambulatoriali e il 30% al-l’assistenza a lungo termine. Per l’ammontare complessivo, è possibilefornire una stima di larga massima dei costidiretti, a partire dalle SDO [elaborazionidell’autore, dati 2009]. Il numero di ricoveri (e non di pazienti)relativi a frattura di anca (ma non solo),per pazienti > 65 anni di età, è stato calco-lato selezionando, per tutte le tipologie diattività (acuti, riabilitazione e lungode-genza), i seguenti DRg (versione. 24°):

210 Interventi su anca e femore, eccettoarticolazioni maggiori, età > 17 annicon CC

211 Interventi su anca e femore, eccettoarticolazioni maggiori, età > 17 annisenza CC

235 Fratture del femore236 Fratture dell’anca e della pelvi471 Interventi maggiori bilaterali o multipli

sulle articolazioni degli arti inferiori


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rief 544 Sostituzione di articolazioni maggiori

o reimpianto degli arti inferiori

nel 2009 i ricoveri così evidenziati sonocirca 190 mila, per un valore della produ-zione totale di circa 1,39 mld. di Euro; ladistribuzione per età mostra una netta pre-dominanza di ricoveri di donne (73,0%),che diventa sempre più consistente all’au-mentare dell’età.

Tabella 3 - Numero di ricoveri per frattura del femore, anca e arti inferiori - Anno 2009

Classe d’età Maschi Femmine Totale

65-74 20.741 41.150 61.891

75-84 20.821 59.146 79.967

85+ 9.422 37.616 47.038

Totale 50.984 137.912 188.896

Fonte: nostre elaborazioni su dati SDO, Ministero della Salute

Il valore della produzione per tipologia diattività è destinato per la stragrande mag-gioranza a ricoveri per acuti (91,0%),il 7,2%riguarda ricoveri in lungodegenza e solol’1,8% è relativo a ricoveri in riabilitazione.

Tabella 4 - Numero di ricoveri e valore della produzione per frattura del femore, anca e arti inferiori - Anno 2009

Attività Ricoveri Valore produzione

Acuti 170.777 1.272.281.728

Riabilitazione 5.876 25.377.677

Lungodegenza 12.243 101.186.069

Totale 188.896 1.398.845.474


Il valore della produzione medio per rico-vero è pari a 7.405,37 Euro, il costo mediopiù alto si registra per la riabilitazione8.264,81 Euro, mentre in media la “spesa”per un ricovero in lungodegenza ammontaa 4.318,87 Euro.

Tabella 5 - Valore medio della produzione

Attività Valore medio

Acuti 7.449,96

Riabilitazione 4.318,87

Lungodegenza 8.264,81

Totale 7.405,37


A queste valorizzazioni, seguendo quantoaffermato nella recente letteratura, dovreb-bero essere aggiunti anche i costi sociali.Questa tipologia di costo, proprio per lanatura e le conseguenza che caratterizzanola patologia stessa, rappresentano una quotamolto importante. Inoltre, rappresentano icosti che il paziente è “costretto” a sosteneredirettamente.All’interno di una nostra elaborazione perun modello che simula la vita dei pazientiaffetti da osteoporosi, sono stati consideratiin una prospettiva sociale, i costi che il pa-ziente ha dovuto sostenere per: farmaci suprescrizione, spesa per integratori, ausiliortopedici, visite specialistiche, esami edaccertamenti diagnostici. Da questa analisi si evince che la spesa so-ciale per la totalità della popolazione affettada Osteoporosi ammonta a poco più di 1,2mld di Euro annui.

Terapia dell’osteoporosi Il mercato italiano dei farmaci anti-osteo-porotici rimborsati dal SSn rappresentacirca il 3% della spesa territoriale in terminidi valore (circa305mln. di Euro nel 2010)[AIFA, 2010; AIFA, 2011]. Andando a con-siderare i farmaci erogati in Ospedale equelli acquistati privatamente, si supe-rano 383 mln. di Euro. In termini di ripar-tizione per principi attivi il peso maggiore(circa due terzi) è rappresentato dai bifo-sfonati.

Figura 1 - Quote di mercato farmaci per il trattamentodell’osteoporosi

Fonte: elaborazioni su dati OsMed

Considerando i farmaci in ex nota AIFA79, 205 mln. di Euro sono stati spesi per ibifosfonati orali o iniettabili, 76 mln. diEuro sono stati spesi per il ranelato distronzio e 64,1 mln. di Euro per il teripa-

20576

64,1Bifosfonati (fascia A)

Ranelato di Stronzio

Teriparatide e ormoneparatiroideo

Mercato (mln €) anno2011


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ratide e l’ormone paratiroideo (dati 2011). Dai dati OsMed si evince che, sulla basedell’utilizzo di questi farmaci per sesso edetà, vengono utilizzati sempre di più al-l’aumentare dell’età; in particolare si assistead un progressivo incremento dell’uso nelledonne che ha ormai nettamente superato

quello negli uomini. Tale cambiamento èda attribuirsi verosimilmente alle modifichedella nota AIFA 79 per i bifosfonati chehanno determinato un allargamento dellaprescrizione a carico SSn per questa classedi farmaci.

Farmaci 2007 2009 2010 2011 Var% Var% Var% Var%09/07 10/09 10/07 11/10

Bifosfonati 199,4 235,9 245,6 205 18,3 4,1 23,2 -16,5%(Fascia A)

Ranelato di stronzio 24,8 53,8 69,3 76 117,1 28,8 179,4 9,7%

Bifosfonati 27 41,3 53(Fascia C)

Ormone paratiroideo e Teriparatide 35,4 48,0 57,84 64,14 35,6% 20,5% 63,4% 10,9%

Fonte: elaborazioni su dati OSMED

In generale, si osserva una crescita com-plessiva del mercato, anche e soprattuttoper effetto della diffusione della patologia.Il 23,9% dei costi delle terapie per l’osteo-porosi rimane, ancora oggi, a carico delcittadino lasciando supporre che bifosfonatie ranelato di stronzio continuino ad essereutilizzati al di fuori delle indicazioni dellanota AIFA 79, soprattutto in donne inpost menopausa a basso rischio di frattureo in uomini.In tema di farmaci contro l’osteoporosi èinteressante vedere anche i risultati di unapprofondimento effettuato dal nICE (na-tional Institute for Health and Clinical Ex-cellence) dove, a seguito di una analisi sututti i farmaci disponibili ed efficaci nellaprevenzione delle fratture da fragilità haevidenziato, con alcune differenze tra i varitrattamenti, una costo efficacia di questifarmaci ponendo come valore socialmenteaccettabile meno di 30.000 UK£ per QALYguadagnato. Vanno rilevati elementi di cri-ticità nel rapporto costo-efficacia, princi-palmente nel fatto che non vi siano provedi confronto tra i singoli farmaci (testa atesta) e la possibilità di analizzare gli effettidei farmaci a lungo periodo in termini diefficacia e di compliance dei pazienti. Ancora, in tema di cost of illness (COI) vasottolineato come da uno studio recente[Tarantino et al., 2011] l’aderenza alla te-

rapia, anche per l’osteoporosi, rappresentaun obiettivo primario tanto in termini dimiglioramento dello stato di salute quantoin relazione ad un controllo/riduzione deicosti. Infatti, si è visto come, per donnecon frattura dell’anca in condizione post-menopausa, l’esposizione al trattamentofarmacologico riduce il rischio di fratturedel 39,5% ed il rischio di morte del 55,1%,il tutto accompagnato dal fatto che i costiaggiuntivi generati dal trattamento farma-cologico e dal test diagnostico vengonocompensati dalla riduzione dei costi ospe-dalieri.Si conferma, in conclusione, la relazionetra aderenza al trattamento e riduzione delrischio di fratture o morte e sembra con-fermarsi la teoria in base alla quale la mag-giore aderenza possa considerarsi cost sa-ving.In ogni caso si rendono necessarie maggiorie più approfondite valutazioni economichedel tipo Costo Efficacia (CEA) o CostoUtilità (CUA) al fine di verificare e confer-mare la convenienza e sostenibilità dei trat-tamenti disponibili.

Autore:

Prof. Francesco Saverio MenniniFacoltà di Economia, Università di Roma “Tor Vergata”

Tabella 6 – Consumo di farmaci per il trattamento dell’osteoporosi (mln. di Euro)


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rief SECONDA PARTE

Una corretta valutazione comparativa diefficacia tra diversi farmaci può risultaresolo da trial di confronto diretto. Perl’osteoporosi post-menopausale simili studisono stati condotti confrontando solo levariazioni densitometriche o le variazionidei marker di turnover osseo. Questi studidi confronto hanno riguardato alendronatovs risedronato o ibandronato. In entrambii casi alendronato ha determinato variazionidensitometriche superiori agli altri due bi-sfosfonati [Bonnick et al 2006; Emkey etal 2009]. Due studi di confronto tra deno-sumab e alendronato hanno dimostratouna significativa superiorità del primo[Lin et al 2012]] in termini di aumentidensitometrici e riduzione dei marcatoridi turnover osseo.L’unico studio comparativo che includeval’incidenza di fratture come “safety endpoint”ha riguardato alendronato vs teriparatidenell’osteoporosi cortisonica [Saag et al.2007].La mancanza di studi comparativi aventicome end-point la diversa incidenza difratture impone il meno accurato confrontotra i risultati ottenuti in separati trial regi-strativi verso placebo e, laddove possibile,da meta-analisi.negli ultimi anni sono state riportate nu-merose meta-analisi degli studi randomizzatie controllati. La prima di sicuro spessorefu quella pubblicata dal gruppo di guyattet al nel 2002 che attribuiva una RRR del48%, 36% e 40% per le fratture vertebraliper alendronato, risedronato e raloxifene,

rispettivamente. La RRR% per le fratturenon vertebrali era del 49%, 27% e 9% peralendronato, risedronato e raloxifene, ri-spettivamente.Particolare rilievo hanno le meta-analisicondotte più recentemente da due istituzionidi prestigio come la Cochrane Collaboration[Albergaria et al 2010; O’Donnell et al2006; Wells et al 2008 e 2009] e il Britishnational Institute for Health and ClinicalExcellence (nICE) [nice]. I risultati riportatinella Figura esprimono il valore intermediotra le due istituzioni e riguardano soloalendronato e risedronato, per i quali è di-sponibile un numero di studi sufficienteper consentire una vera metanalisi con testdi sensibilità. nella figura sono riportate le variazionipercentuali del rischio di fratture, comeemerge da meta-analisi Cochrane o daHealth Technical Assessment del nICE.Per alcuni farmaci è riportato il risultatoosservato nel trial registrativo (di solito dienormi dimensioni) perché l’unico disponibile.Per Ranelato di stronzio viene attribuitauna efficacia sulle fratture di femore fruttodi una analisi post-hoc, talora non ritenutaappropriata. non vengono qui riportati irisultati di PTH e teriparatide, consideratidi seconda linea, e di Acido zoledronicodisponibile solo in fascia H.ALn = AlendronatoRIS = RisedronatoDEnO = Denosumab (Prolia®)IBA= Ibandronato (Bonviva®)StR= Ranelato di Stronzio (Osseor®)Il costo annuo di queste terapie è variabilee condizionato in parte dalla “genericazione”del principio terapeutico (es. Alendronato,


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risedronato e, a breve, ibandronato).Il prezzo annuo è riportato nella figura.Sono riportati anche i costi di Raloxifene(RLX) e Basedoxifene (BAZ) non citatinella figura precedenti perché efficaci soloper le fratture vertebrali e considerati non-cost-effective quando utilizzati solo per laterapia dell’osteoporosi.

Il mercato italiano dei farmaci anti‑osteo-porotici rimborsati dal SSn in distribuzionetradizionale territoriale copre una quota diquasi il 3% della cosiddetta spesa territorialein termini di valore (circa € 379 mln.)[AIFA, 2010; AIFA, 2011]. Si superano€ 383 mln. considerando i farmaci erogatiin ospedale e quelli acquistati privatamente.In termini di ripartizione per principi attiviil peso maggiore (circa due terzi) è rappre-sentato dai bisfosfonati.Si consideri chesiamo in presenza di farmaci che diventerannoper lo più generici entro il 2011.

Dei € 379 mln. spesi per i farmaci in exnota AIFA 79, € 235,9 mln. sono statispesi per bifosfonati orali o iniettabili; altri€ 53,8 mln. sono stati spesi per il ranelatodi stronzio e € 48,0 mln. per il teriparatidee l’ormone paratiroideo.Per quanto riguarda il numero di dosi pre-scritte per i farmaci in nota AIFA 79 nelloro insieme, non si va oltre il valore di11,5 DDD per 1000 abitanti/die.

Consumo di farmaci per il trattamentodell’osteoporosi Mln. di €

In generale si osserva una crescita complessivadel mercato, anche per effetto della diffusionedella patologia.Le famiglie sostengono direttamente il28,8% della spesa (in termini di confezioni,i cittadini ne acquistano privatamente il31,7%).Un totale di 471.170 confezioni sono statefornite a complessivi 68.246 singoli utenti(61.347 donne e 6.899 uomini). Per l’anno2009, per la Toscana, è notevole come siapiù ampia la quota a carico del SSR dellaformulazione di alendronato coperta dabrevetto in combinazione con colecalciferolo,rispetto al solo alendronato generico.

In Europa l’approfondimento più puntualesvolto da una istituzione pubblica suifarmaci contro l’osteoporosi è stato svoltodal nICE. Esaminando tutti i farmaci di-sponibili efficaci nella prevenzione dellefratture da fragilità e, ponendo come valoresocialmente accettabile (cioè meno di UK£30.000 per QALY guadagnato)Vanno rilevati elementi di criticità nel rap-porto costo-efficacia, principalmente nelfatto che non vi siano prove di confrontotra i singoli farmaci (testa a testa), lapossibilità di analizzare gli effetti dei farmacia lungo periodo in termini di efficacia e dicompliance dei pazienti.

Terapia dell’osteoporosi e “cost-effective-ness”La cost-effectiveness per ogni intervento te-rapeutico, specie se volto a prevenire undeterminato evento, rappresenta sempre il

Bifosfonati (fascia A)

Bifosfonati (fascia C)

Ranelato di Stronzio

Teriparatide e ormoneparatiroideo

235,962%

48,013%

41,311%

53,814,8%

Mercato (in mln €e in %) anno 2009


Terapia dell’osteoporosi e nota 79

nella tabella sono riportate le varie evoluzioninel tempo della nota 79 e la stima delrischio di frattura a 10 anni per donne con

una età media di 65 anni, come stimatocon DeFRA (vedi sotto). Con le successiveversioni i nuovi criteri si aggiungevano aiprecedenti

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rief rapporto tra benefici (prevenzione dell’evento)

e svantaggi (eventi avversi in trattamento ecosto della terapia). Uno dei parametri fon-damentali per una prima valutazione difarmaco-economia(e di cost-effectiveness)è rappresentato dal number-needed-to-treat(nnT). Quando si inizia una terapia tesa aprevenire un determinato evento, come unafrattura osteoporotica, un numero consistentedei pazienti che trattiamo (per esempio conun bisfosfonato) non andrà comunque maiincontro a quell’evento. Il nnT per la pre-venzione delle fratture da fragilità definisceil numero di pazienti che devono esseretrattati per prevenire una o più fratture inun paziente. Il nnT si calcola spesso sullapopolazione partecipante allo studio regi-strativo, dividendo 100 per la differenza dirischio tra trattati e pazienti in placebo. Adesempio, se un farmaco riduce il rischio difrattura dal 10% (osservato nel placebo) al6%, osservato nei pazienti trattati, il nnTè 100/4 = 25; ovvero bisogna trattare 25 pa-zienti con quelle caratteristiche per prevenireuna frattura (in realtà per fare in modo cheuno dei 25 non si fratturi).

Tuttavia, i pazienti trattati nella praticaclinica, hanno un rischio di frattura moltodiverso da quelli inclusi nei trials clinici, espesso condizionati dai criteri di rimborsabilitàdei farmaci (come in Italia la nota 79).Per questa ragione il nnT va calcolatopartendo dal rischio della popolazionetrattata, cui si applicherà la riduzione delrischio relativo osservato nei trial clinici.nella tabella sono riportate le riduzione delrischio relativo (RRR) per ciascun farmaco.Per semplificare l’analisi si è creato un mixtra diverse fratture (mantenendo il rapportodi incidenza osservato nei vari trials) e attri-buendo un “peso clinico” a ciascuna. Cosìla RRR per “fratture multiple” viene stimataattribuendo I seguenti criteri: Efficacia su“fratture multiple” =[ 0.6 x efficacia sufratture vertebrali + 0.8 efficacia fratturenon-vertebrali + 1.4 per fratture di femore].Assumendo un rischio di “fratture multiple”in pazienti della nota 79 pari a 50% a treanni, viene poi stimato il nnT corrispondentee quindi il costo per prevenire una frattura,moltiplicando il nnT per il costo terapiaper 3 anni.

Tabella 1

Anno Nota Rischio DeFRA

1996 Pregressa frattura vertebrale o di femore 60%

2001 Terapia cortisonica cronica > 5 mg/die PN equivalente 75%

2006 BMD femore <-4 o BMD<-3 con un fattore di rischio aggiuntivo 80%

2002 (solo Forsteo) Frattura in corso di Bisfosfonati o > 3 fratture vertebrali 95%

2011 (Solo Prolia) Pregressa frattura vertebrale o femore + BMD femore <-3.0 + età > 70 anni >100%


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L’evoluzione della nota 79 (riassunta nellatabella) ha sempre comportato la sempliceinclusione di categorie di pazienti ad unrischio pari o superiore a quelli individuatidalla prima versione.Si tratta di una popo-lazione ben caratterizzata da due studi os-servazionali [3-5], che consideravano tuttii fattori di rischio inclusi nell’algoritmoFRAX® per il calcolo del rischio di fratturaa 10 anni.Dai suddetti studi osservazionali emergeche la tipica popolazione della nota 79 ègravata da un rischio di fratture partico-larmente severo. Con la nota 79 la possibilità di prescriverefarmaci a carico del SSn risulta essere lapiù conservatrice in Europa occidentale. La nota prevede alcuni criteri di rischioconsolidati come :a) Età (superiore a 50 anni)b) Precedenti fratture vertebrali o di fe-

morec) Terapia steroidea per dosaggi superiori

a 5 mg/die in prednisoned) Valori estremamente ridotti di BMD

(- 4 T-score al femore prossimale)e) Valori ridotti di BMD (- 3 T-score al

femore prossimale) associati a unfattore di rischio

La nota 79 prevede norme più restrittiveper Teriparatide e PTH 1-84 giustificatedal prezzo più di 20 volte superiore aquello medio degli altri farmaci. L’attuale normativa per Denosumab (nondirettamente inserito in nota 79), uno deifarmaci più innovativi registrati nell’ultimoanno, prevede criteri a volte più restrittividi quelli per teriparatide e PTH 1-84 anchese il costo annuo di Denosumab è inferioree la valutazione di “cost-effectiveness” par-ticolarmente favorevole (tabella 1). Ciòappare scarsamente comprensibile tenendoconto che per Denosumab sono previsteanche una farmacovigilanza attiva, la di-stribuzione diretta e la regolamentazionedei prescrittori, ulteriore garanzia di ap-propriatezza.

Le nuove prospettiveSi sono recentemente resi disponibili stru-

menti di stima del rischio di frattura a 5-10 anni, basati su algoritmi che tengonoconto di tutti i fattori di rischio di fratturameglio conosciuti. Il FRAX® è lo strumentooggi più utilizzato anche per il patrocinioricevuto dall’OMS. In molti paesi le versioninazionali del FRAX® sono utilizzate ostanno per essere utilizzate per stabilire icriteri di rimborsabilità per i farmaci o pervalutazioni di rapporto costo/ efficacia.Recentemente i criteri nICE (nationalInstitute of Clinical Excellence, UK) dicost/effectiveness sono stati rivisti, utilizzandoproprio la versione inglese del FRAX®.Uno strumento analogo derivato dal FRAX®

(DeFRA) è stato sviluppato in Italia dallaSIOMMMS e dalla SIR (Adami et al.2010). DeFRA è fruibile gratuitamente“on line” (http://defra-osteoporosi.it) e, adifferenza di FRAX®, il programma operativopuò essere utilizzato privatamente con-sentendo la creazione di data-base ancheper valutazioni longitudinali.

L’applicazione di DeFRA consente di quan-tificare il rischio individuale di frattura fe-morale o di altre fratture da fragilità a 10anni e quindi la severità dell’Osteoporosi(vedi figura).


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rief DeFRA può anche essere utilizzato per

identificare soggetti candidati ad appro-fondimenti diagnostici, ottimizzando adesempio l’utilizzo della densitometria ossea(o MOC). Si propone sicuramente per in-tegrare o sostituire la nota 79, per meglioidentificare i soggetti da trattare a caricodel SSn.Va anche sottolineato che il programmaoperativo è disponibile anche per creareun archivio- registro gestibile dalle autoritàsanitarie. Questa opportunità sta per esseresfruttata dalla Regione Veneto per aumentarel’appropriatezza prescrittiva, migliorarel’aderenza alla terapia e ottenere infine va-lutazioni di efficacia. Le soglie di rimborsabilità (ovvero il rischioDeFRA oltre il quale il SSn-AIFA riterràopportuna la distribuzione dei farmaci acarico del SSn) potrà essere modulata permantenere i criteri quantitativi di accessodefinito ora dalla nota 79, ma seguireanche criteri specifici per i vari farmaci (inrelazione ad efficacia, sicurezza e costi), inanalogia alla politica seguita in UK tramiteil nICE. Di recente il national Institute for Healthand Clinical Excellence ha pubblicato unaraccomandazione preliminare favorevoleall’impiego di denosumab per certi pazientioncologici il cui tumore abbia dato luogoa metastasi ossee.La decisione è stata accolta favorevolmentedai pazienti, specie quelli con tumore allaprostata. nel documento preliminare ilnICE raccomanda denosumab quale trat-tamento dei pazienti con tumore al seno,alla prostata e altri tumori solidi perprevenire la comparsa di fratture patologiche,compressione midollare, ipercalcemia, in-vasione con soppressione midollare e altrieffetti sistemici. Questi eventi in letteraturasono definiti come Skeletal-Related Eventse sono una delle conseguenze delle metastasiossee. Una volta che le cellule tumorali sisono stabilite nelle ossa, interferiscono conla struttura ossea, provocando spesso dolore,fratture e altre complicazioni che possonopregiudicare significativamente la salutedell’uomo. gli eventi scheletrici e il dolorehanno dimostrato in diversi studi di peg-

giorare in maniera significativa la qualitàdi vita del paziente, riducendone l’autonomiafunzionale e peggiorando lo stato psico-emozionale dello stesso. Inoltre sono ormaichiare le evidenze cliniche di una correlazionediretta tra eventi scheletrici ed incrementodella mortalità nel tumore della mammella,della prostata, del polmone e nel mielomamultiplo.Si tratta di un farmaco altamente innovativoche si differenzia rispetto ai trattamenti at-tualmente disponibili per l’osteoporosi po-stmenopausale in quanto ha un meccanismodi azione mirato. Denosumab è un anticorpomonoclonale interamente umano che haun meccanismo di azione mirato direttocontro il ligando RAnK , uno dei mediatoriprincipali dell’attività degli osteoclasti, es-senziale per la loro formazione, attivazionee sopravvivenza.Inoltre ha dimostrato unasignificativa efficacia antifratturas a livellodi tutti i siti scheletrici in un’ampia popo-lazione di donne con osteoporosi postme-nopausale con una significativa efficacianella riduzione del turnover osseo e nel-l’aumento della massa e della resistenzadell’osso e con un effetto dinamico e re-versibile, e con un effetto antiriassorbitivosuperiore rispetto ad alendronato con profilodi sicurezza e tollerabilità favorevole impattosulla preferenza, sulla soddisfazione e sul-l’aderenza al trattamento. In vari studi diconfronto diretto con alendronato, unnumero significativo di pazienti ha dichiaratodi preferire e di essere più soddisfatte delregime di somministrazione semestrale sot-tocutaneo rispetto a quello settimanaleorale di alendronato. Di conseguenza i pa-zienti trattati con Dmab hanno mostratolivelli di aderenza, compliance, e persistenzaalla terapia significativamente superiori ri-spetto ad alendronato. Il regime terapeuticodi Dmab ha quindi il potenziale di deter-minare un apprezzabile miglioramentodegli attuali livelli di compliance ed aderenzaal trattamento rispetto ai bifosfonati oralicomunemente utilizzati nella pratica clinicaattraverso una riduzione del disagio associatoalla complessità posologica, con conseguentemiglioramento dell’efficacia terapeutica edella qualità di vita del paziente. Da qui


ne consegue un vantaggio economicoindotto dalla migliore efficienza terapeutica.Bisogna considerare inoltre come la superioreaderenza al trattamento associata alla si-gnificativa efficacia antifratturativa ed alleconvenienti modalità di somministrazionedi Denosumab comportano un potenzialerisparmio indotto dal maggior numero difratture evitate rispetto agli altri trattamentiin cui aderenza nella pratica clinica èscarsa. Ciò consente di ottenere migliorioutcome e permette quindi al SSn di rag-giungere una reale efficienza allocativadelle risorse sanitarie dedicate alla gestionedell’osteoporosi. In conclusione si può direche grazie all’innovativo meccanismo diazione, ai significativi benefici cliniciapportati, al favorevole profilo di sicurezzae tollerabilità dimostrato ed alle peculiarimodalità di somministrazione, Denosumabrappresenta un importante progresso neltrattamento dell’osteoporosi postmenopausaleed ha il potenziale di migliorarne la gestione,attraverso un miglioramento dei risultatiterapeutici di questi pazienti nella praticaclinica quotidiana. Ad oggi non ci sono ra-gioni che giustificano un place in therapydiverso rispetto agli altri trattamenti perl’osteoporosi (nota 79)

Autore:

Prof. Silvano Adami Direttore Scuola di Specializzazione in Reumatologia, Università di Verona

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Anno II - Numero Speciale - Giugno 2012

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