iponatremia

METABOLISMO DEL SODIOMETABOLISMO DEL SODIO

Pool totalePool totaledi sodiodi sodio

EliminazioneEliminazionerenalerenaleNaNa++: 150 mmol/die: 150 mmol/die

DietaDietaNaNa++: 150 mmol/die: 150 mmol/die

Altre vie di eliminazioneAltre vie di eliminazione

< 5 %< 5 %

METABOLISMO DEL SODIOMETABOLISMO DEL SODIO

EliminazioneEliminazionerenale Narenale Na++

> 5 > 5 400 mmol 400 mmol

NaNa++ Dieta Dieta0 0 400 mmol 400 mmol

Pool totalePool totaledi di

sodio 10%sodio 10%

2 - 4 giorni2 - 4 giorni

Central baroceptors

BLOOD VOLUME & EFFECTIVE VOLEMIABLOOD VOLUME & EFFECTIVE VOLEMIA

S.N.S. activityArginine-vasopressin

Renin-angiotensin

Juxtaglomerular apparatus

REGULATION OF BLOOD VOLUMEREGULATION OF BLOOD VOLUME

Juxtaglomerular apparatusCentral

baroceptors

S.N.S. activityArginine-vasopressin

Renin-angiotensin

ELETTROLITI ED ACQUA: FABBISOGNO STANDARDELETTROLITI ED ACQUA: FABBISOGNO STANDARD

Fabbisogno minimo d’acqua:Fabbisogno minimo d’acqua: volume urinario minimo (500 ml)volume urinario minimo (500 ml) ++perspiratio insensibilis (500 - 1000 ml)perspiratio insensibilis (500 - 1000 ml) – –HH22O dal metabolismo endogeno (300 ml)O dal metabolismo endogeno (300 ml)

Apporto HApporto H22OO: 2000 - 3000 ml: 2000 - 3000 ml diuresidiuresi: 1000 - 1500 ml: 1000 - 1500 ml

Apporto standard NaApporto standard Na++ : 50 - 150 mmol: 50 - 150 mmolApporto standard KApporto standard K++ : 20 - 60 mmol: 20 - 60 mmol

Regime di mantenimento e.v.Regime di mantenimento e.v.:: glucosio 5% 2000 mlglucosio 5% 2000 mlNaCl [0,45]NaCl [0,45]KCl 40 mmolKCl 40 mmol

Apporto di CaApporto di Ca2+2+, Mg, Mg2+2+, PO, PO442-2-, oligoelementi, vitamine e proteine:, oligoelementi, vitamine e proteine:

necessario dopo una settimananecessario dopo una settimana

DISTRIBUZIONE DEL SODIODISTRIBUZIONE DEL SODIO

95 - 98 %95 - 98 %LECLEC

2 - 5 %2 - 5 %LICLICPOOL TOTALEPOOL TOTALE

LECLEC5 %: volume plasmatico5 %: volume plasmatico

15 %: liquido interstiziale15 %: liquido interstiziale20 % peso corporeo20 % peso corporeo

LICLIC 40 % peso corporeo40 % peso corporeo

Peso corporeo 70 Kg:Peso corporeo 70 Kg: LECLEC 14 L, [Na 14 L, [Na++] 140 mmol/L, Na] 140 mmol/L, Na++ totale: 1960 mmol totale: 1960 mmolLICLIC 28 L, [Na 28 L, [Na++] ] 5 mmol/L, Na 5 mmol/L, Na++ totale: 140 mmol totale: 140 mmol

CONTENUTO CORPOREO DI HCONTENUTO CORPOREO DI H22OOPERCENTUALE DEL PESOPERCENTUALE DEL PESO

18-4018-40 60 % 60 % 50 % 50 %41-6041-60 55 % 55 % 45 % 45 %> 60> 60 50 % 40 % 50 % 40 %

ETETÀÀ MASCHIMASCHI FEMMINEFEMMINE

OSMOLARITÀ DEI LIQUIDI CORPOREIOSMOLARITÀ DEI LIQUIDI CORPOREI

Osmolarità del LEC:Osmolarità del LEC: NaCl NaCl 90 % 90 %[Na+] = 140 mmol/L = 280 mOsm/K[Na+] = 140 mmol/L = 280 mOsm/K

(2 x [Na(2 x [Na++]) + glucosio/18 + BUN/2,8]) + glucosio/18 + BUN/2,8

KK++, Mg, Mg2+2+, Ca, Ca2+2+

anioni organicianioni organici

NaNa++, Cl , Cl , , HCOHCO33

HH22OO

ELETTROLITIELETTROLITILIC LIC LEC LEC

OSMOLARITÀOSMOLARITÀLIC = LECLIC = LEC

NATREMIANATREMIA

[Na[Na++] plasma] plasma==

proporzione Naproporzione Na++/H/H22O nel plasma (e LEC)O nel plasma (e LEC)

[Na[Na++] plasma] plasma==

proporzione soluti totali / Hproporzione soluti totali / H22O totaleO totale

IlIl contenuto contenuto corporeo dicorporeo di Na Na++ è regolato dallaè regolato dalla funzionalità renalefunzionalità renale..

LaLa concentrazione concentrazione didi Na Na++ nel LEC è regolata nel LEC è regolata daldal metabolismo dell’H metabolismo dell’H22O.O.

QUALCHE ESEMPIO ...QUALCHE ESEMPIO ...

NaNa++

HH22OO

[Na[Na++] plasma costante] plasma costantePool totale NaPool totale Na++ costante costanteSoluti totali costantiSoluti totali costanti

HH22OO

NaNa++ solutisoluti

intracellulariintracellulariIponatremiaIponatremiaPool totale NaPool totale Na++ costante costanteSoluti totali Soluti totali / H / H22O totaleO totale

L’urea attraversa liberamente le membrane cellulari: non richiama H20dal compartimento intracellulare e non influenza la natremia.

HYPONATREMIAHYPONATREMIADEFINITION & MEANINGDEFINITION & MEANING

HYPONATREMIAreduction of serum [Na+] < 136 mmol/L

SEVERE HYPONATREMIAreduction of serum [Na+] < 125 mmol/L

SYMPTOMSSYMPTOMS

Adrogué & Madias NEJM 2000


MEANINGNa+ pool depletion

MOST FREQUENT MECHANISMDeficient urine dilution (relative) water retention

Excess dilution of body fluids with respect to solutes


Na+ Na+

Na+

Na+Na+

Na+ Na+

Na+

Na+

Na+

TBNaTBNa++: : ––TBW: –TBW: –

TBNaTBNa++: : ––TBW: TBW:

EUVOLEMIAEUVOLEMIA

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Primary waterretention

TBNaTBNa++: : TBW: TBW:

HYPERVOLEMIAHYPERVOLEMIA

Na+

Na+

Na+Na+ Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+Na+

Na+

Na+

Water & Na+

retention

TBNaTBNa++: : TBW: TBW:

HYPOVOLEMIAHYPOVOLEMIA

Na+

Na+

Na+

Na+ & waterdepletion

IPONATREMIAIPONATREMIAELEMENTI NECESSARI PER UNA NORMALE ELEMENTI NECESSARI PER UNA NORMALE

DIURESI IDRICADIURESI IDRICA

• secrezione di ADHsecrezione di ADH

• adeguato apporto di Naadeguato apporto di Na++ ai segmenti distali del nefrone ai segmenti distali del nefrone (ansa di Henle; tubulo contorto distale)

• normale funzione tubularenormale funzione tubulare

WATER METABOLISMWATER METABOLISMARGININE-VASOPRESSINARGININE-VASOPRESSIN

PPosmosm 1 – 2 % 1 – 2 % Effective volemiaEffective volemia 10 %10 %

NauseaPainStressHypoglicemiaDrugs

AVP IN CIRRHOSISAVP IN CIRRHOSIS

Bichet et al., 1982;1983

0

1

2

3

4

0 60 120 180 240 300

Minutes

Plas

ma

AV

P (p

g/m

l)

Water load

0

1

2

3

4

0 240

Minutes

Plas

ma

AV

P (p

g/m

l)

Water load +water immersion

G

V2

ADHADH ATP AMPc

PKA

AQP2

AQP2HH22OO

AQP4

AQP3

HH22OO

HH22OO

RENAL COLLECTING DUCTRENAL COLLECTING DUCTAQUAPORINSAQUAPORINS

pressione

EFFETTI DELL’IPOPERFUSIONE RENALEEFFETTI DELL’IPOPERFUSIONE RENALE

angiotensina II

renina

F.F.

P.I. P.O.

Na+

H2O

VFG NORMALE VFG NORMALE VFG RIDOTTAVFG RIDOTTAH2ONa+

Na+

NaCl

URINA DILUITA

H2ONa+

Na+

NaCl

URINA NON DILUITA

EFFECTIVE VOLEMIA

HYPONATREMIA IN CIRRHOSISHYPONATREMIA IN CIRRHOSISPATHOPHYSIOLOGYPATHOPHYSIOLOGY

PERIPHERALVASODILATION

ADHADH

DIURETICSDIURETICSImpaireddilution

Na+

DISTRIBUZIONE DELL’ACQUA CORPOREADISTRIBUZIONE DELL’ACQUA CORPOREA

ACQUA CORPOREA TOTALEACQUA CORPOREA TOTALE

Na+

K+

LECLEC

40 %40 %

LICLIC

60 %60 %

IPONATREMIAIPONATREMIA

IPONATREMIA DA DILUIZIONEIPONATREMIA DA DILUIZIONE

OSMOLARITÀ; OSMOLARITÀ; TONICITÀ TONICITÀ

EDEMAEDEMA CEREBRALECEREBRALE

TIPI DI IPONATREMIATIPI DI IPONATREMIAIPONATREMIE IPOTONICHE (PIPONATREMIE IPOTONICHE (POSM OSM ))

Ritenzione di H2OPool Na+ ( ADH)

Ritenzione relativa di H2OPool Na+ (Diarrea)

Ritenzione di H2OPool Na+ (Cirrosi epatica)

Ritenzione di H2OPool Na+ ; pool K+ (Scompenso cardiaco + diuretici)

TIPI DI IPONATREMIATIPI DI IPONATREMIAIPONATREMIA IPOTONICA + PIPONATREMIA IPOTONICA + POSM OSM NORMALE o NORMALE o

Ritenzione di H2OPool Na+ Presenza di “osmoli inefficaci” (Insuff. renale; intossicazione alcool)

ureaalcool

urea; alcool

IPONATREMIA IPERTONICA (PIPONATREMIA IPERTONICA (POSMOSM ))

Ritenzione di H2OPool Na+ Presenza di osmoli “efficaci”(Diabete)

glucosio*

* 1,7 mmol PNa+ ogni 100 mg/dl di glucosio

TIPI DI IPONATREMIATIPI DI IPONATREMIAIPONATREMIA ISOTONICA (PIPONATREMIA ISOTONICA (POSM OSM —)—)

IPONATREMIA ARTIFICIALE (Pseudoiponatremia)IPONATREMIA ARTIFICIALE (Pseudoiponatremia)

Ritenzione di fluidi isotoniciRitenzione di H2OPool Na+ (Mannitolo isotonico)

• IperlipemiaIperlipemia (siero lattescente)• IperproteinemiaIperproteinemia (mieloma)

RIDUZIONE PRIMARIA DELL’ESCREZIONE DI HRIDUZIONE PRIMARIA DELL’ESCREZIONE DI H22OO (3)

• Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH)Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) (1)- ridotta secrezione di H2O- bilancio di Na+ moderatamente negativo

ADH () LEC () UNaV

Cause di SIADHCause di SIADH- neoplasie (carcinoma broncogeno a piccole cellule)- BPCO / bronchiectasie- malattie SNC1 (meningite, encefalite, tumori, traumi, ictus)- farmaci2

1: stimolazione diretta osmocettori ipotalamici2: sensibilità tubulare all’ADH

secrezione di ADH

CAUSE DI IPONATREMIACAUSE DI IPONATREMIA

RIDUZIONE PRIMARIA DELL’ESCREZIONE DI HRIDUZIONE PRIMARIA DELL’ESCREZIONE DI H22OO (4)

• Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) (2)

Caratteristiche clinico-laboratoristicheCaratteristiche clinico-laboratoristiche:

- Uosm > Posm (in presenza di PNa+!)

- Pcreat e BUN /

- uricemia

- / VFG + Uosm = presenza di ADH

- PNa+ dopo espansione volumetrica

- PNa+ e UNaV con restrizione idrica

CAUSE DI IPONATREMIACAUSE DI IPONATREMIA

Ipo-osmolarità – Ipo-osmolarità – Iponatremia ipotonicaIponatremia ipotonica

Iso-osmolarità – Iso-osmolarità – Iponatremia isotonicaIponatremia isotonica- Pseudoiponatremia

- iperlipemia- iperproteinemia

Iperosmolarità – Iperosmolarità – Iponatremia ipertonicaIponatremia ipertonica- Iperglicemia- Mannitolo ipertonico

IPONATREMIAIPONATREMIA

IpervolemiaACT Pool Na+

IpovolemiaACT Pool Na+

- Insufficienza renale acuta o cronica

UNa+ > 20

- Scompenso cardiaco- Cirrosi- Sindrome nefrosica

UNa+ < 20 UNa+ > 20

- SIADH- Insuff. surrenalica- Ipotiroidismo- Polidipsia psicogena- Stress- Farmaci

EuvolemiaACT Pool Na+

Perdite extrarenali- Sudorazione- Diarrea, vomito- Ileo- Pancreatite- Ustioni, traumi

UNa+ < 10

Perdite renali- Diuretici- Nefropatie- Diuresi osmotica

UNa+ > 20

IPONATREMIAIPONATREMIAMANIFESTAZIONI CLINICHEMANIFESTAZIONI CLINICHE

Comparsa sintomiComparsa sintomi: PNa+ < 125 mmol/L

Gravità dei sintomiGravità dei sintomi: entità dell’iponatremiarapidità di insorgenza

Iponatremia cronicaIponatremia cronica: letargiaconfusionecoma

Iponatremia acutaIponatremia acuta: crampi muscolariirritabilitàconvulsioni

SintomiSintomi: dovuti al rigonfiamento ipotonico delle cellule del SNC

Immediate effect

of hypotonic state

Rapidadaptationhourshours

Slow

adaptation

H2O

daysdays

minutesminutes

Improper therapyImproper therapy(rapid correction)

HYPONATREMIAHYPONATREMIAEFFECTS ON C.N.S.EFFECTS ON C.N.S.

Proper therapyProper therapy(slow correction)

IPONATREMIA IPOTONICAIPONATREMIA IPOTONICATRATTAMENTOTRATTAMENTO

Iponatremia lieve asintomatica (> 130 mmol/L)NON richiede trattamento specifico. Tp malattia di base

Iponatremia moderata asintomatica (125 - 130 mmol/L)Restrizione idrica (1 - 1,5 L/die). Tp malattia di baseEventuale interruzione tx diureticoEventuale espansione plasmatica

55

60

65Body weight (Kg)

105110115120125130

Serum sodium (mmol/L)

0

200

400

Spironolactone (mg/day)

0

2

4

6

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20

Albumin 20%Saline

0

2

4

6

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Albumin 20%

Albumin 5%

50

55

60

Body weight (Kg)

120

125

130

135

140Serum sodium (mmol/L)

0

200

400

Spironolactone (mg/day)

HYPONATREMIA IN CIRRHOSISHYPONATREMIA IN CIRRHOSISVOLUME EXPANSION WITH ALBUMINVOLUME EXPANSION WITH ALBUMIN

McCormick et al., Gut 1990

HYPONATREMIA IN CIRRHOSISHYPONATREMIA IN CIRRHOSISVASOCONSTRICTORS + ALBUMINVASOCONSTRICTORS + ALBUMIN

110

120

130

140

150

Baseline End Tx

Seru

m s

odiu

m (

mm

ol/L

)

Dopamine

Midodrine + Octreotide + Albumin

*

Angeli et al, Hepatology 1999110

120

130

140

Baseline End Tx

Seru

m s

odiu

m (

mm

ol/L

)

Terlipressin Terlipressin + Albumin

Ortega et al, Hepatology 2002

*

IPONATREMIA IPOTONICA ASINTOMATICAIPONATREMIA IPOTONICA ASINTOMATICATRATTAMENTOTRATTAMENTO

FASE DIURETICA DI RECUPEROFASE DIURETICA DI RECUPERO

PNa+ < 10 mmol/h: OKOK

PNa+ > 10 mmol/hLiquidi ipotoniciLiquidi ipotoniciDesmopressinaDesmopressina

funzione renalefunzione renalenormale onormale oripristinataripristinata

Iponatremia grave sintomatica (< 125 mmol/L)Come sopra? soluzione salina ipertonica se SNa+ < 115 mmol/L

La correzione RAPIDA E COMPLETA dell’iponatremia grave può indurre danno neurologico PERMANENTE: demielinizzazione osmotica (mielinolisi pontina). Tale complicanza è più probabile nelle iponatremie croniche.

IPONATREMIA SINTOMATICA GRAVEIPONATREMIA SINTOMATICA GRAVETRATTAMENTOTRATTAMENTO

SEVERE SYMPTOMATIC HYPONATREMIASEVERE SYMPTOMATIC HYPONATREMIAMANAGEMENTMANAGEMENT

GENERAL PRINCIPLESGENERAL PRINCIPLES

• Maximal rate of correction:acute hyponatremia (< 24h): 1-2 mmol/hchronic hyponatremia: 0.5 mmol/h

• Never increase SNa+ > 12 mmol/L/dayRecommended rate of daily SNa+ increase: 8 mmol/L

• Practical guideline: SNa+ by 1-2 mmol/h symptom resolution or SNa+ 125 mmol/LComplete correction at a slower rate over days


IPONATREMIA IPOTONICA SINTOMATICAIPONATREMIA IPOTONICA SINTOMATICATRATTAMENTOTRATTAMENTO

SOLUZIONISOLUZIONI

SOLUZIONE [Na+]/L DISTRIBUZIONE/LEC

NaCl 5% in acqua 855 100 *NaCl 3% in acqua 513 100 *

NaCl 0,9% in acqua 154 100Ringer lattato 130 97NaCl 0,45% in acqua 77 73NaCl 0,2% + glucosio 5% 34 55Glucosio 5% in acqua 0 40

* richiama H2O dal LIC


HOW MANY FORMULAS!!!

Total body water (TBW):

60% b.w.50% b.w.in the elderly and cachexia

Water excess:

TBW x [(1- SNa+) / 140]Amount of Na+ to be given:

TBW x (140 - SNa+)Duration of SNa+ correction:

(140 - PNa+) / desired rate (e.g.: 0.5 [mmol/h])


THE USEFUL FORMULA

Expected effect of 1 L of a solution with Na+ & K+

Infused Na+& K+ - Actual serum Na+

TBW + 1


Expected effect of 1 L of a solution with Na+

Change in SNa+ = Infused Na+ - Actual serum Na+

TBW + 1


PAZIENTI CON UPAZIENTI CON UOSMOSM 200 mOsm/Kg, EUVOLEMIA o 200 mOsm/Kg, EUVOLEMIA o VOLEMIA VOLEMIA

SALINASALINAIPERTONICAIPERTONICA

++DIURESI:

soluzione ½ salina isotonica

TRATTAMENTOTRATTAMENTOSOSTITUTIVOSOSTITUTIVOORMONALEORMONALE

TRATTAMENTOTRATTAMENTOANTI-CONVULSIVOANTI-CONVULSIVO

INTUBAZIONEINTUBAZIONE

OTTIMIZZAZIONEOTTIMIZZAZIONEEMODINAMICAEMODINAMICA

(( VOLEMIA EFFICACE) VOLEMIA EFFICACE)

HYPONATREMIA IN CIRRHOSISHYPONATREMIA IN CIRRHOSISWHAT ABOUT SEIZURES?WHAT ABOUT SEIZURES?

Isolated attack: avoid benzodiazepinescorrect hyponatremia

Status epilepticus: phenytoin (20 mg/Kg iv at 50 mg/min)

correct hyponatremia


PAZIENTI CON UPAZIENTI CON UOSMOSM 200 mOsm/Kg & IPOVOLEMIA 200 mOsm/Kg & IPOVOLEMIA

SALINASALINAISOTONICAISOTONICA

TRATTAMENTOTRATTAMENTOANTI-CONVULSIVOANTI-CONVULSIVO

INTUBAZIONEINTUBAZIONE

IPONATREMIA IPOTONICA DA SIADHIPONATREMIA IPOTONICA DA SIADHTERAPIA di MANTENIMENTOTERAPIA di MANTENIMENTO

SOLUZIONI SOLUZIONI SALINESALINE

PPNa+ Na+ !!!!!!

++DEMECLOCICLINADEMECLOCICLINA

(300 – 1200 mg/die)(300 – 1200 mg/die)! nefrotossicità

IN FUTURO: ACQUARETICI

IPONATREMIA NON IPOTONICAIPONATREMIA NON IPOTONICATRATTAMENTOTRATTAMENTO

MALATTIA DI BASEMALATTIA DI BASE

INSULINAINSULINA (diabete) (correggere deficit H2O, Na+, K+)

FUROSEMIDEFUROSEMIDE (perfusione colica)

DIALISIDIALISI (insufficienza renale)

HYPONATREMIA IN CIRRHOSISHYPONATREMIA IN CIRRHOSISTREATMENT – THE (NEAR) FUTURETREATMENT – THE (NEAR) FUTURE

G

V2

ADHADH ATP AMPc

PKA

AQP2

AQP2HH22OO

AQP4

AQP3

HH22OO

HH22OO

SR 1214

63A

VPA - 98

5

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

Baseline Day 3 Day 5 Day 7

Fre

e w

ater

cle

aran

ce (

ml/

min

)

Placebo VPA-985 25 mg x 2VPA-985 125 mg x 2 VPA-985 250 mg x 2

**

*

*

**

EFFECTS OF AQUARETICSEFFECTS OF AQUARETICSVPA-985 – CIRRHOSIS, CHF, SIADHVPA-985 – CIRRHOSIS, CHF, SIADH

Wong et al, Hepatology 2003

EFFECTS OF AQUARETICSEFFECTS OF AQUARETICSVPA-985 – CIRRHOSISVPA-985 – CIRRHOSIS

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

Placebo VPA-985 100 mg VPA-985 200 mg

Per

cent

cha

nge

Serum sodiumUrine osmolality / 10

Gerbes et al, Gastroenterology 2003

*

*

*

*

Up to normal: 27%

Up to normal: 50%

Cirrhosis + ascitesNa > 125 mmol/L + SR121463 50 mg

Placebo

D1 D6 D7

N=8

Spironolactone 150 mg N=12

SR121463 30-75 mg N=16

EFFECTS OF AQUARETICSEFFECTS OF AQUARETICSSR 121463 (SATAVAPTAN) - CIRRHOSISSR 121463 (SATAVAPTAN) - CIRRHOSIS

0

1000

2000

3000

4000

5000

0 1 2 3 4 5 6 7Days

Cha

nge

in d

iure

sis

(ml)

-2-10123456

0 1 2 3 4 5 6 7Days

Ch

ange

ser

um

Na

(mm

ol/L

)

125

127,5

130

132,5

135

137,5

140

0 1 2 3 4 5 6 7Months

Seru

m N

a (m

mol

/L)

0

400

800

1200

1600

2000

Diu

resi

s (m

l)

A

1

1,25

1,5

1,75

2

0 1 2 3 4 5 6 7

Months

S. c

reat

inin

e (m

g/dl

)

3

3,5

4

4,5

5

5,5

6

Seru

m K

(mm

ol/L

)

A

Furosemide 25-100 mg

K Canrenoate 100-200 mg

Kayexalate

Semeiotica Medica, Università di Bologna

Furosemide 25-100 mg

K Canrenoate 100-200 mg

7 pts. with persistent ascites & mild hyponatremiaDose: 5 mg 12.5 mg/day

EFFECTS OF AQUARETICSEFFECTS OF AQUARETICSSR 121463 (SATAVAPTAN) - CIRRHOSISSR 121463 (SATAVAPTAN) - CIRRHOSIS

iponatremia

Documents

water na

plasma na

proporzione na

sodiodieta na

h2o pool na

apporto standard na

h2oiponatremia pool

diluita nacl nacl na