Flora de Pablo Profesora de Investigación | fdepablo@cib.csic.es

MD, 1975, PhD, 1979, Universidad de Salamanca

MIR Endocrinología y Nutrición, Salamanca

Adjunta, Servicio de Endocrinología, 1982-84 Hospital Sta. Cruz y San Pablo, Barcelona

Postdoctoral Visiting Fellow, 1980-82 & Visiting, Scientist, 1984-91 National Institutes of Health, Bethesda (USA)

Visiting Scientist, 1996. California Institute of Technology, Pasadena, California (USA)

Directora General, 2007 Instituto de Salud Carlos III, Madrid

Investigadora Científica, 1991 Profesora de Investigación, 2003, CIB, CSIC

http://www.cib.csic.es/es/grupo.php?idgrupo=20

Laboratorio 3D: Desarrollo, Diferenciación, Degeneración

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3D Lab: Development, Differentiation, Degeneration

We have characterized the incidence and regulation of apoptosis and, more recently, autophagy in the development and degenerative diseases of the nervous

system, especially in the retina. We have shown that double DNA strand brakes are generated and repaired, and this process impacts on the newly generated neurons death. In turn, we have observed in neurodegenerative models that microglia plays a dual role, as a neuroprotective agent as well as implicated in the degenerative process. Based on the potent antiapoptotic effect of proinsulin and in collaboration with ProRetina Therapeutics S.L., spin-off promoted by our group, we have a new proof of concept based on gene therapy in models of Retinitis pigmentosa. On the other hand, we have observed that an excess of proinsulin during development induces cardiac malformations. Additionally, we use D. discoideum to find new proteins involved in the universal mechanisms of cell differentiation. We have identified a new gene that codifies a transcriptional co-represor, PadA, and we are identifying the molecular mechanisms underlaying cell competition. Finally, using mouse stem cells, we have demonstrated that dopamine has a stimulatory effect in cardiomyocites differentiation; in vivo, in chick embryos, Tyrosine Hydroxylase (TH, the rate limiting enzyme of catecholamines synthesis) participates in the regionalization of cardiac chambers. Now, we are studying the function of TH in the pancreas.

Patricia VázquezAlberto Hernández-PintoNoemí Álvarez-LindoJosé Luis MartínezCayetana MurilloAna Mª Robles

Miguel Marchena Ane Garciandía SesmaEsther HernándezEnrique Martínez CamposIsabel Espinosa MedinaMaría Lirón

Publicaciones Seleccionadas Selected Publications

Arroba A. I., Álvarez-Lindo N., Van Rooijen N., de la Rosa E. J. [2011] Microglia-mediated IGF-I Neuroprotection in the rd10 Mouse Model of Retinitis Pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci 52:9124-9130.

de la Rosa E. J., de Pablo F. [2011] Proinsulin: from hormonal precursor to neuroprotective factor. Front Mol Neurosci (DOI:10.3389/fnmol.2011.00020).

Méndez-Gómez H. R., Vergaño-Vera E., Abad J.L., Bulfone A., Moratalla R., de Pablo F., Vicario-Abejón C. [2011] The T-box brain 1 (Tbr1) transcription factor inhibits astrocyte formation in the olfactory bulb and regulates neural stem cell fate. Mol Cell Neurosci 46:108-121.

Fitze P. S., González-Jimena V., San-José L. M., San Mauro D., Aragón P., Suárez T., Zardoya R. [2011] Integrative analysis of speciation and divergence in Psammodromus hispanicus (Squamata: Lacertidae). BMC Evol Biol. 11:347.

Vázquez P., Arroba A. I., Cecconi F., de la Rosa E. J., Boya P., de Pablo F. [2012] Atg5 and Ambra1 differentially modulate neurogenesis in neural stem cells. Autophagy 8:187-199.

Fernández-Sánchez L., Lax P., Isiegas C., Ayuso E., Ruiz J. M., de la Villa P., Bosch F., de la Rosa E. J., Cuenca N. [2012] Proinsulin Slows Retinal Degeneration and Vision Loss in the P23H Rat Model of Retinitis Pigmentosa. Hum Gene Ther 23:1290-1300.

Vergara M. N., de la Rosa E. J., Canto-Soler M. V. [2012] Focus on molecules: proinsulin in the eye: precursor or pioneer? Exp Eye Res 101:109-10.

March C., Cano V., Moranta D., Llobet E., Pérez-Gutiérrez C., Tomás J. M., Suárez T., Garmendia J., Bengoechea J. A. [2013] Role of Bacterial Surface Structures on the Interaction of Klebsiella pneumoniae with Phagocytes. PLoS One 8(2) (doi: 10.1371/journal.pone.0056847).

Rodríguez-Muela N., Koga H., García-Ledo L., de la Villa P., de la Rosa E. J., Cuervo A. M., Boya P. [2013] Balance between autophagic pathways preserves retinal homeostasis. Aging Cell. (doi: 10.1111/acel.12072).

Martínez-Campos E., Hernández –San Miguel E., López-Sánchez C., De Pablo F., Hernández-Sánchez C. [2013] Alternative splicing variants of proinsulin mRNA and the effects of excess proinsulin on cardiac morphogenesis. FEBS Letters (doi: 10.1016/j.febslet.2013.05.060).

We study the physiological regulatory mechanisms of cell proliferation, cell differentiation, cell competition and cell death in model systems of development during tissue formation and their deregulation in disease situations. For this, we use vertebrate models (chick, mouse), a lower eukaryote (Dictyostelium) and pluripotent cells. We are interested specifically in models of nervous system degeneration such as Retinitis pigmentosa and Alzheimer disease, including their translational aspects.

Hemos caracterizado la incidencia y regulación de la apoptosis y, más recientemente, la autofagia, tanto durante el desarrollo del sistema nervioso, especialmente en la neuroretina, como

en modelos neurodegenerativos. Hemos demostrado que procesos de generación y reparación de roturas de doble hebra en el DNA subyacen a una fase temprana de apoptosis entre neuronas recién generadas. Por su parte, en modelos neurodegenerativos, hemos observado que la microglía juega un papel dual, tanto mediando neuroprotección como participando en el proceso degenerativo. Hemos obtenido, basándonos en el potente efecto antiapoptótico de la proinsulina y en colaboración con ProRetina Therapeutics S.L., spin-off impulsada por nuestro grupo, una nueva prueba de concepto basada en terapia génica en modelos de retinosis pigmentaria. Por otro lado, hemos observado que el exceso de proinsulina durante el desarrollo cardiaco induce malformaciones. Empleamos D. discoideum para encontrar nuevas proteínas implicadas en los mecanismos universales de diferenciación celular. Hemos identificado un nuevo gen que codifica un co-represor transcripcional, PadA, y estamos

identificando los mecanismos moleculares que intervienen en la competición celular.

Finalmente, utilizando células madre embrionarias de ratón, hemos demostrado que la dopamina tiene efecto estimulante de la diferenciación a cardiomiocitos y durante la cardiogénesis en el embrión in vivo. El enzima iniciador de la síntesis de catecolaminas, la TH, participa en la formación  y regionalización de las cámaras cardiacas. Además, analizamos la función de la TH en el desarrollo del páncreas.

Estudiamos los mecanismos fisiológicos de regulación de la proliferación, la diferenciación, la competición y la muerte celulares en sistemas modelo del desarrollo, durante la formación de varios tejidos, así como su desregulación en situaciones patológicas. Para ello utilizamos diversos vertebrados (pollo, ratón), un eucariota inferior (Dictyostelium) y células pluripotentes. Como modelos de degeneración del sistema nervioso nos interesa la Retinosis pigmentaria y la enfermedad de Alzheimer. Exploramos también la posibilidad de usar nanopartículas de silicio para la monitorización de funciones celulares. Desde hace varios años perseguimos activamente la traslación biomédica de nuestras observaciones.

Figure 2 | Figura 2:

A microglial cell labelled with tomato-lectin within the retina of a mouse model of Retinitis pigmentosa. Nuclei are counterstained with DAPI (blue).

Célula de la microglía marcada con lectina de tomate presente en la retina de un ratón modelo de Retinosis pigmentaria. Núcleos contrateñidos con DAPI (azul).

Figure 1 | Figura 1:

Cell aggregation on agar during the onset of Dictyostelium discoideum

development: wild type (top) and padA- (bottom). The

padA- mutant is defective in cAMP signalling.

Agregación celular en el inicio del desarrollo de

Dictyostelium discoideum: tipo silvestre (arriba) y el

mutante padA- (abajo). La señalización del

proceso mediada por AMPc es defectuosa en el

mutante.

Financiación | Funding

BFU2010-15868 (MINECO) 2011-2013

SAF2010-21879 (MINECO) 2011-2013

Consolider CDS2010-00045, Ministerio de Ciencia e Innovación (2011-2015)

CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Instituto de Salud Carlos III (2008-2013)

INNPACTO (IPT) 2011-0798-010000 (MINECO) 2011-2012

Enrique J. de la Rosa Investigador Científico | ejdelarosa@cib.csic.es

PhD en Ciencias Biológicas, 1984 Universidad Autónoma de Madrid y CBM, CSIC

Postdoctoral, 1986-1989 Instituto Max-Planck de Biología del Desarrollo, Tübingen (Alemania)

Postdoctoral, 1989-1992 Instituto Cajal, CSIC, Madrid

Científico Titular, 1993 Investigador Científico, 2002 CIB, CSIC

Otros miembros | Other lab members

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Catalina Hernández Sánchez Teresa Suárez

Investigadoras del equipo | Staff scientists: