investigación documental y clínica de las bases
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Investigación Documental y Clínica de las Bases Neurobiológicas y Biofarmacéuticas
de la Prescripción de Divalproex en el Trastorno Bipolar
ASESORES
M. en C. Edilberto Pérez Montoya Bióloga Elizabeth Guarneros Bañuelos
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
Escuela Nacional de Ciencias Biológicas
Departamento de Biofarmacia
Que para obtener el título de
QUÍMICO FARMACÉUTICO INDUSTRIAL
P R E S E N T A
Laura Angélica Cortés Mascott
Ciudad de México Agosto, 2016
“Hay que tener en cuenta que la tragedia de la vida no consiste en no alcanzar tu meta. La tragedia radica en no tener una meta que alcanzar. No es una calamidad morir con sueños
incumplidos, es una calamidad no soñar. No es un desastre ser incapaz de capturar tu ideal, es un desastre no tener ideal que capturar. No es una desgracia no alcanzar las estrellas, es una
desgracia no tener estrellas que alcanzar” Elías Benjamin Mays
Resumen
En la Encuesta Nacional de Epidemiología Psiquiátrica en México, se encontró que la
prevalencia del TB tipo I a lo largo de la vida es de 1.3 ± 0.2%. En cuanto al género, la prevalencia
es un poco mayor entre los hombres (1.6 ± 0.3) que entre las mujeres (1.1 ± 0.2). La edad
promedio en que aparece el TB tipo I es de 21.36 años.
El trastorno bipolar (TB) es un desorden del estado de ánimo crónico caracterizado por una
combinación de variaciones anímicas que se dan en forma sucesiva y/o simultánea. En la amplia
mayoría de los casos su sintomatología es recidivante, por lo cual tiende a la cronicidad.
El tratamiento que es seleccionado está basado en las características del episodio (polaridad y
severidad de la sintomatología) y en el estado general de salud del paciente, resaltando que hay
tratamientos tanto para la fase maniaca, como la fase depresiva, y además, un tratamiento para
reducir la aparición de episodios.
El divalproato de sodio [o 2-propilpentanoato de sodio-ácido-2 propilpentanoico (1:1:1)] es un
fármaco estabilizador del estado de ánimo que está indicado para el tratamiento de episodios
maniacos y episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar; en epilepsia, se indica como
monoterapia y terapia conjunta en el tratamiento de pacientes con convulsiones parciales
complejas; y como profiláctico de dolores de cabeza migrañosos.
Se disocia en el ion valproato en el tracto gastrointestinal. Este ion exhibe sus efectos de
diferentes formas: actúa en los niveles de GABA Y glutamato en el cerebro, aumenta la
disponibilidad de noradrenalina, bloquea canales para iones dependientes de voltaje y también
actúa en el inhibidor HDAC.
Se encuentra disponible en diferentes formulaciones orales, que tienen diferentes
características farmacocinéticas. Diferentes estudios han mostrado las diferentes mejorías que
presentan los pacientes después de utilizar el divalproato para atenuar los síntomas del TB.
Por lo disperso de la información acerca del TB y los fármacos utilizados, es de especial
importancia el poder agruparla y ordenarla para que su consulta y uso sea más sencillo. Por esta
razón, es que se realiza un compendio donde se explican las bases neurobiológicas del TB y las
propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas, las interacciones entre medicamentos y los
efectos adversos del divalproato, para que éste fármaco tenga un mejor control del régimen de
dosificación como monoterapia y en polifarmacia.
Índice
Índice de Figuras ............................................................................................................................ 2
Introducción .................................................................................................................................. 5
Antecedentes históricos del Trastorno Bipolar ........................................................................... 5
Trastorno bipolar ........................................................................................................................... 7
Datos Estadísticos del Trastorno Bipolar ................................................................................... 7
Sintomatología del Trastorno Bipolar ............................................................................................ 9
Anormalidades Cerebrales en el TB ......................................................................................... 10
Diagnóstico .............................................................................................................................. 13
Tratamiento ................................................................................................................................. 13
Tratamiento para Síntomas Maniacos ................................................................................. 14
Tratamiento para Síntomas Depresivos ............................................................................... 15
Tratamiento de Mantenimiento .......................................................................................... 15
Estabilizadores del Estado de Ánimo ....................................................................................... 16
Divalproato de sodio ............................................................................................................ 17
Farmacocinética .................................................................................................................. 17
Farmacodinamia .................................................................................................................. 20
Efectos Adversos.................................................................................................................. 22
Justificación ................................................................................................................................. 23
Objetivo General .......................................................................................................................... 23
Objetivos Específicos ................................................................................................................... 23
Metodología ................................................................................................................................ 24
Resultados ................................................................................................................................... 25
Mecanismos de Acción en el Tratamiento del TB del Ion Valproato ........................................... 25
Estudios Clínicos Recientes .......................................................................................................... 33
Interacciones ............................................................................................................................... 37
Efectos Adversos ......................................................................................................................... 39
Conclusión ................................................................................................................................... 42
Apéndice I .................................................................................................................................... 43
Bibliografía ................................................................................................................................... 44
2
Índice de Figuras Figura 1. Cambios funcionales en el cerebro en el TB ....................................................... 11
Figura 2. Estructura química del divalproato de sodio [2-propilpentanoato de sodio-
ácido-2 propilpentanoico (1:1:1)]. ...................................................................................... 17
Figura 3. Concentración media en estado estacionario de VPA-perfiles de tiempo para
valores sin transformar y valores normalizados de dosis por m2 de área superficial
corporal y dosis por kg de peso corporal ........................................................................... 18
Figura 4. Estructura de algunos metabolitos de valproato.. ............................................. 19
Figura 5. Resumen de la actividad farmacológica del valproato (VPA). Representación
esquemática de los blancos directos e indirectos del VPA. .............................................. 21
Figura 6. Desarrollo de la investigación para la recopilación de información .................. 24
Figura 7. Estructura del receptor GABAA. ........................................................................... 27
Figura 8. Blancos farmacológicos de los antiepilépticos y estabilizadores del ánimo ..... 28
Figura 9. Mecanismos receptoriales y vías de transducción intraneuronales asociadas a
los sistemas de adenilato-ciclasa (AC), los fosfoinositoles (PI) y medidos por calcio ...... 30
Figura 10. Predicciones de modelos farmacocinéticos y perfiles de concentraciones
plasmáticas de VPA-tiempo observadas durante 72h para 5 formulaciones orales de
VPA/divalproex siguiendo una dosis única de 250 mg ...................................................... 34
Índice de Tablas
Tabla 1. Síntomas de los Episodios en el Trastorno Bipolar ................................................ 9
Tabla 2. Función fisiológica de las redes neuronales involucradas en la fisiopatología del
desorden bipolar ................................................................................................................. 10
Tabla 3. Comparación de las modificaciones bioquímicas que se producen durante el uso
de diferentes agentes estabilizadores del estado de ánimo. ............................................ 25
Tabla 4. Formulaciones VPAa/divalproex sodio disponibles en Estados Unidos y en México
.............................................................................................................................................. 33
Tabla 5. Datos sobre estudios clínicos de divalproex en los últimos 15 años y los resultados
obtenidos con estos estudios ............................................................................................. 36
Tabla 6. Interacciones de los principios activos con valproato ......................................... 37
3
Acrónimos
ABAT: aminobutirato
aminotransferasa
AC: adenilato ciclasa
AMPA: ácido -amino-3-hidroxi-5-
metil-4-isoxazolepropionico
Asp: Aspartato
BHE: barrera hematoencefálica
CRF: factor liberador de corticotrofina
(corticotrophine release factor)
Canal de Na+v: canal para ion sodio
dependiente de voltaje
DAG: descarboxilasa de ácido
glutámico
DNMT: DNA methyl-transferase; ADN
metil-transferasa
DSM-V: Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders; Manual
Diagnóstico y Estadístico de
Desórdenes Mentales, 5ª edición
ERK: extracellular signal-regulated
kinase
FCF-2: factor de crecimiento
fibroblástico tipo 2
FDA: Food and Drugs Administration
GABA: ácido γ-aminobutírico
Glu: Glutamato
GPCR: G-protein receptor-coupled
GRK: protein-G receptor kinase
GSK3: cinasa de la glucógeno
sintetasa 3
HDAC: histone deacetylator;
deacetilador de histonas
NCS-R: National Comorbidity Survey-
Replication
NA: Noradrenalina
NMDA: N-metil-D-aspartato
NT: Neurotransmisor
OMS: Organización Mundial de la
Salud
PD: pharmacodynamics;
farmacodinamia
PG: proteínas G
PK: pharmacokinetic; farmacocinética
PKA: proteína cinasa A
PKC: proteína cinasa C
RGS: proteínas reguladoras de la
señalización de las proteínas G
SNC: sistema nervioso central
SMC: Structural Maintenance of
Chromosomes; mantenimiento
estructural de cromosomas
t½: tiempo de vida media
TB: trastorno bipolar
TDAH: Trastorno por Déficit de
Atención e Hiperactividad
TOC: trastorno obsesivo compulsivo
VPA: valproato
WHO: World Health Organization
YMRS: Young Manic Rating Scale
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Definiciones
BCL-2: familia de proteínas formada por alrededor de 25 miembros que regulan
procesos de permeabilización mitocondrial y constituyen un punto clave en la vía
intrínseca de apoptosis celular. Su nombre deriva de la proteína fundadora, el
protooncogén Bcl-2 (B-cell lymphoma 2).
CREB: cAMP response element-binding; es una proteína que actúa como factor de
transcripción. Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas "elementos de
respuesta a AMPc”, mediante los cuales incrementa o reduce la transcripción
"corriente abajo" (downstream) regulada por estos genes
Epigenética: conjunto de reacciones químicas y demás procesos que modifican la
actividad del ADN pero sin alterar su secuencia
Espectro bipolar: hace referencia a una clase de trastornos del humor que muestran
un estado de ánimo tanto anormalmente elevado (manía o hipomanía) como
inusualmente bajo (depresión).
Eutimia: la eutimia (del griego: , bueno, y , ánimo) es un estado de ánimo
normal. Comúnmente se utiliza en psiquiatría para definir a la fase de normalidad
situada entre episodios de manía o depresión en pacientes con trastorno bipolar.
Durante esta fase, los pacientes no presentan síntomas y su duración depende de
la eficacia del tratamiento farmacológico.
Excitación catatónica: es un estado de agitación constante. Las personas en este
estado son muy hiperactivas sin el propósito de serlo.
Monoterapia: tratamiento en el que sólo se emplea un fármaco.
Prevalencia: Frecuencia de una enfermedad o condición en un punto del tiempo. Es
una proporción que expresa la probabilidad de que una persona sea un caso en un
momento o edad determinados
Ras: Las proteínas Ras, junto con el gen que lleva el mismo nombre, son un conjunto
de interruptores-reguladores moleculares que controlan diferentes fenómenos:
integridad del citoesqueleto; proliferación, diferenciación, adhesión y migración
celular y la apoptosis.
Recidivante: Enfermedad o trastorno que tiende a reaparecer después de un período
de curación
5
Investigación Documental y Clínica de las Bases
Neurobiológicas y Biofarmacéuticas de la prescripción
de Divalproex en el Trastorno Bipolar
Introducción
Antecedentes históricos del Trastorno Bipolar
En la antigüedad, manía y melancolía tenían significados distintos a los actuales:
no hacían referencia a polos opuestos, sino que sus definiciones se basaban en el
análisis del comportamiento; además de que los síntomas afectivos, tales como
tristeza y euforia, no eran definitorios.
En la época clásica, manía era el término general para denominar la “locura”, en
ella se incluían entidades como la que hoy se identificaría como intoxicación por
drogas (Luque & Berrios, 2011). Mientras que la melancolía era una mezcla de
distintas sintomatologías, cuyo factor común era la presencia de un escaso número
de delirios, sin mencionar que el ánimo descendido y la tristeza no eran
considerados síntomas definitorios (Lewis, 1934). De hecho, lo que hoy se conoce
como “depresión mayor”, no hubiera sido considerado “melancolía” en ese entonces.
En la Nosographie de 1818, Pinel clasificó a la manía como uno de los géneros
de las “locuras” y la definió como “trastorno de una o más facultades del
entendimiento, con emociones alegres o tristes, extravagantes o furiosas, y en
ciertos casos, nula alteración del pensamiento pero siempre con actos de furor”
(Pinel, 1818).
En ese mismo año, por otra parte, Heinroth decía que para la melancolía tenía
que existir una idea que predominara más sobre un conjunto de ideas en la mente
del paciente (Haslam, 1809): “la presencia de una idée fixe no significa que la
enfermedad sea una afectación del intelecto […]. La idée fixe puede no estar
presente, pero la melancolía sigue siendo lo que es: la depresión de la actitud, el
retraimiento, el desinterés por el mundo exterior” (Heinroth, 1818).
6
A inicios del siglo XX, la manía estaba definida como una psicosis funcional
caracterizada por aceleración patológica del flujo de ideas, inquietud motora y
ausencia de síntomas que confirmasen una enfermedad orgánica en el cerebro
(Mendel, 1907). Igualmente, se identificaban 4 etapas: inicial, exaltación, furor y
declive; y 4 subtipos: hipomanía, recurrente, gravis y periódica.
Para finales del siglo XIX, la expresión “depresión mental” fue sustituyendo
gradualmente a la de melancolía, posiblemente por una evocación de explicación
fisiológica (Berrios, 2008) . Delasiauve le da uno de los primeros usos técnicos al
término depresión en psiquiatría. En 1860, el término aparece en diccionarios
médicos “se aplica al abatimiento anímico de las personas que sufren alguna
enfermedad” (Mayne, 1860). En la primera edición del Manuel de psychiatrie de
Régis, se define la depresión como “el estado opuesto a la excitación que consiste
en una disminución de la actividad general que va desde pequeños fallos en la
concentración a la parálisis total. […]” (Régis, 1885).
Kraepelin se refirió a los estados depresivos como una categoría genérica bajo la
cual incluía a la melancolía simple, el estupor, la melancolía gravis, la melancolía
paranoide, la melancolía fantástica y la melancolía delirante. La presencia de sus
síntomas en otras locuras fue explicada como etapa en el desarrollo de una psicosis,
enfermedad independiente, desarrollo de la personalidad del sujeto y expresión de
una ascendencia degenerada. En la octava edición de su Tratado, Kraepelin creó
una categoría llamada “Locura maniaco-depresiva” que incluía todas las formas de
depresión y de la manía (Jackson, 1986).
7
Trastorno bipolar
Los trastornos bipolares (TB) son un grupo de afectaciones clínicas que se
caracterizan por la pérdida de control de las emociones y el sufrimiento subjetivo. A
pesar de que los episodios de manía son los que le otorgan la entidad diagnóstica al
TB, las personas que lo padecen experimentan también episodios depresivos,
sufriendo periodos de alteración profunda del estado de ánimo, intercalados con
periodos de recuperación más o menos completa (Belmaker, 2004). El comienzo
ocurre usualmente en la adolescencia o en la adultez temprana, sin embargo
también puede presentarse después de eso (Merikangas et al., 2007). La mitad de
los pacientes suele tener el primer episodio antes de los 25 años (Merikangas et al.,
2011).
La causa del TB es desconocida, pero hay factores de riesgo genéticos y
ambientales que se cree desempeñan algún papel (Craddock & Sklar, 2013). De
hecho, este desorden tiene un grado más alto de determinación genética que
cualquier otro desorden, con algunas estimaciones de hasta un 85%.
El TB tiene 2 tipos principales: trastorno bipolar I y trastorno bipolar II (American
Psychiatric Association, DSM-5, 2013). El trastorno bipolar I se define por episodios
de depresión y la presencia de manía, mientras que el trastorno bipolar II está
caracterizado por episodios de depresión e hipomanía.
Datos Estadísticos del Trastorno Bipolar
El TB tiende a presentar una evolución crónica y recurrente (García Blanco et al.,
2014). Según un estudio longitudinal prospectivo a 25 años en 219 pacientes con
TB I (Solomon et al., 2010), el número promedio de episodios experimentados es de
6, siendo la duración promedio de cada episodio de 13 semanas con un promedio
de tiempo de recuperación del episodio de un año, y hay menor probabilidad de
recuperarse de estos episodios para las personas que han presentado un mayor
número de ellos.
8
La gravedad de ambas polaridades en los síntomas (manía y depresión), así
como las tentativas suicidas, es mayor que en cualquier otro trastorno afectivo. Se
estima que ocurre a una tasa anual de 0.4% (1 de cada 250 individuos con TB), la
cual es 20 veces mayor que en la población general americana (Tondo et al., 2003).
De hecho, la tasa de intentos de suicidio durante la vida para personas con trastorno
bipolar fue de 29.2%, casi el doble que para la depresión (15.9%) (Chen & Dilsaver,
1996).
Un estudio epidemiológico reciente a nivel mundial basado en la Iniciativa de
Encuesta sobre la Salud Mental propuesta por la OMS, indica tasas de prevalencia
a lo largo de la vida del espectro bipolar de alrededor del 2.4% (Merikangas et al.,
2011). Sin embargo, se resalta que esta estimación depende de los cambios en los
criterios diagnósticos a lo largo del tiempo y de la zona geográfica de donde es
extraída la muestra (García Blanco et al., 2014). La prevalencia del TB en
comunidades muestras del NCS-R (National Comorbidity Survey-Replication)
muestra que aproximadamente 4.5% de la población tiene ya sea TB I (1.0%), TB II
(1.1%) o algún desorden del espectro bipolar (2.4%) (Merikangas et al., 2007).
En la Encuesta Nacional de Epidemiología Psiquiátrica (México), se encontró que
la prevalencia del TB I a lo largo de la vida es de 1.3 ± 0.2%. En cuanto al género,
se presenta con mayor entre los hombres (1.6 ± 0.3) que entre las mujeres (1.1 ±
0.2). La edad en que aparece el TB I en México oscila entre los 3 y 47 años, con un
promedio de 21.36 años (Chávez-León, 2004). En México, el TB es una de las 6
causas principales de años vividos con discapacidad. La remisión de todos los
síntomas ocurre en el 26% de los casos y la recuperación de la funcionalidad puede
ocurrir hasta en el 24%. Del 10 al 19% de los pacientes mueren por suicidio
(Secretaría de Salud, Guía Práctica Clínica: Diagnóstico y Tratamiento del Trastorno
Bipolar, 2009).
La presencia comórbida de otros desórdenes mentales y otras enfermedades
médicas es común (Pini, et al., 2005). Los trastornos que se han asociado con el TB
han sido ansiedad (el más frecuente con cerca del 71%) (Secretaría de Salud, 2009)
trastornos por abuso de sustancias, TDAH (trastorno por déficit de atención e
9
hiperactividad), trastornos de la conducta alimentaria y trastornos de la personalidad
(Krishnan, 2005). Considerando lo anterior, el DSM-V ahora introduce la posibilidad
de especificar si presenta algún otro trastorno o no, ya que estima que es necesario
para poder planificar el tratamiento y controlar la respuesta terapéutica (García
Blanco et al., 2014).
Sintomatología del Trastorno Bipolar
Como ya se citó anteriormente, es un desorden del estado de ánimo crónico
caracterizado por una combinación de variaciones anímicas que se dan en forma
sucesiva y/o simultánea. La frecuencia, intensidad, duración y las características de
los periodos entre fases son muy variables. Para que un paciente sea considerado
bipolar debe presentar un historial de un episodio maniaco, hipomaniaco o mixto
(American Psychiatric Association, 2013), además de presentar episodios
depresivos (ver tabla 1).
Tabla 1 Síntomas de los Episodios en el Trastorno Bipolar
Fase del
Trastorno Síntomas
Episodio
maniaco
Estado de ánimo persistentemente elevado/irritable, generalmente acompañado de aumento de energía, hiperactividad, sentimientos de grandiosidad, pensamientos en cascada, lenguaje rápido, dificultad de concentración, y disminución en la necesidad para dormir. La pérdida de inhibiciones sociales puede resultar en comportamientos temerarios, o realización de actividades placenteras de alto riesgo (gastos y compras excesivas e innecesarias, hiperactividad sexual, consumo de drogas). También puede estar acompañada de alucinaciones y fugas de ideas, haciendo al paciente incomprensible.
Episodio
depresivo
Abatimiento del ánimo, humor depresivo, disminución de la energía, disminución en la capacidad de experimentar placer, interés o concentración, sentimientos de desesperanza, pesimismo, culpa, inutilidad o abandono son también frecuentes. La fatiga suele ocurrir junto con perturbaciones del sueño (insomnio o hipersomnia). Disminución o aumento del apetito.
Episodio mixto Mezcla o una rápida alteración entre síntomas maníacos y depresivos.
Episodio
hipomaniaco
Elevación media persistente del ánimo, incremento en la energía y la actividad, y usualmente marcados sentimientos de bienestar físico y mental. Sociabilidad, locuacidad, familiaridad incrementada, aumento de la energía sexual y disminución en la necesidad de dormir. También puede haber irritabilidad.
Se enuncian los síntomas presentes en cada una de las fases del trastorno bipolar (Belmaker, 2004; Cerimele et al., 2013; Scherk et al., 2007; World Health Organization, 2010).
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Anormalidades Cerebrales en el TB
En el TB, se han encontrado frecuentemente cambios estructurales globales del
cerebro y alteraciones en el tamaño ventricular, aunque no sin excepciones.
Estudios con imágenes de resonancia magnética (iRM) sugieren modificaciones en
la actividad de las áreas del cerebro involucradas en la regulación del estado del
ánimo (ver tabla 2).
Tabla 2
Función fisiológica de las redes neuronales involucradas en la fisiopatología del desorden bipolar
Red Neuronal Estructuras Involucradas Funciones Asociadas
Red Regulatoria Emocional
Automática/Interna
CPFvm(1) CCAsg(2)
n. Accumbens g. pallidus(3)
Tálamo
Modula la respuesta de la amígdala a estados emocionales generados
endógenamente
Red Regulatoria Emocional
Volitiva/Externa
CPF(4) ventrolateral CG(5) medial y dorsal Estriado ventromedial
g. pallidus Tálamo
Co
lab
ora
tiva
me
nte
re
gu
lan
la
am
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en
re
sp
ue
sta
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ocio
na
les c
om
ple
jas
Red de Control Ejecutivo
CPF dorsolateral Origen del arco regulatorio
cognitivo
CPF ventrolateral
Modula estados emocionales inducidos externamente, ayuda con la regulación emocional voluntaria y suprime las afecciones
maladaptativas
Red de Modo Default
CCAsg CPFvm
CPFdm(6) Complejo precuneus/PCC
Estructuras mesotemporales
Autorreflejo, procesamiento de información social, trabajo creativo, planeación a futuro,
reminiscencia y conjuro de recuerdos autobiográficos
Se muestran las funciones fisiológicas de las redes neurales, junto con las estructuras cerebrales involucradas, de las cuales se ha visto que su disfunción está relacionada con el TB. La explicación de algunas sintomatologías y su relación con las estructuras, se encuentra más adelante (Maletic & Raison, 2014). (1)Corteza prefrontal ventromedial; (2)corteza cingulada anterior subgenual; (3)globo pallidus (pálido); (4)corteza prefrontal; (5)corteza cingulada; (6)corteza prefrontal dorsomedial.
Se han reportado cambios funcionales y estructurales en corteza prefrontal
ventromedial (CPFvm) en adolescentes y adultos jóvenes bipolares en relación a
controles sanos (ver figura 1), aunque la disfunción de esta área puede ser común a
los desórdenes del estado de ánimo e independiente del estado de ánimo. Junto con
la corteza cingulada anterior (CCA) y la amígdala, pertenecen a una red integrativa
involucrada en el procesamiento de la información emocional relevante, lo que
coordina respuestas autonómicas y endócrinas e influye en el comportamiento (ver
tabla 2). Su malfuncionamiento puede reflejarse en neurotransmisión alterada
(Maletic & Raison, 2014).
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La actividad de la corteza prefrontal ventrolateral (CPFvl) se muestra
reducida/elevada en el estado depresivo (ver figura 1), pero aparece
predominantemente disminuida en la manía bipolar. Los comportamientos
desinhibidos y socialmente inapropiados, comunes en la manía, se pueden atribuir
a este malfuncionamiento (Maletic & Raison, 2014).
Figura 1. Cambios funcionales en el
cerebro en el TB. Estudios de mapeo
cerebral en pacientes eutímicos (sin
síntomas) muestran control cognitivo
comprometido, combinado con
incremento de la respuesta de regiones
límbicas y paralímbicas del cerebro
involucradas con el control de
emociones. Las áreas asociadas con el
control cognitivo con respuesta reducida,
se encuentran marcadas en azul. En
contraste, las áreas asociadas con una
respuesta mayor están señaladas en rojo
(Maletic & Raison, 2014).
La actividad disminuida de la corteza prefrontal dorsolateral (CPFdl) en el TB se
asocia con memoria de trabajo comprometida, habilidad dañada de mantenimiento
de la atención, y función ejecutiva comprometida. Junto con la CCA y partes de la
corteza parietal, es conocida como parte de la red ejecutiva. Un cambio en el grosor
de la CPFdl está asociado con la duración del TB (Maletic & Raison, 2014).
La CCA está localizada en la intersección de las regiones cerebrales dorsal
(predominantemente cognitiva) y ventral (mayormente reguladora de emociones).
Sirve como un “puente anatómico” que conecta las áreas corticales prefrontales con
las regiones límbicas-subcorticales. Todas las regiones que la conforman
promueven esfuerzos homeostáticos para mantener una imagen dinámica subjetiva
del estado del cuerpo y del medio ambiente que rodea a este (Maletic & Raison,
2014). Hay algunas indicaciones que la activación de la CCA puede estar
incrementada en manía y disminuida en la depresión bipolar (ver figura 1).
12
Debido a su localización, la CCA juega un papel importante en la integración
emocional-cognitiva y en el monitoreo “en tiempo real” del comportamiento.
Respuestas emocionales a cambios en el ambiente y dificultades emocionales
moduladas inapropiadamente pueden estar asociadas con alteraciones funcionales
y estructurales de la CCA. Algunos estudios mencionan un volumen disminuido
significativamente de la corteza cingulada anterior subgenual (CCAsg) en pacientes
bipolares (Maletic & Raison, 2014).
Los cambios estructurales en la amígdala pueden reflejar el progreso del TB. Los
niños y adolescentes tienen un volumen más pequeño de la amígdala, mientras que
los adultos tienen un volumen mayor posiblemente como un efecto de la medicación.
Estudios funcionales, por otra parte, han encontrado actividad incrementada en las
estructuras límbicas en pacientes bipolares ya sea en fase depresiva o en fase
maníaca (ver figura 1). En tanto al aumento de la respuesta de la amígdala, se ha
observado una mayor respuesta a expresiones faciales positivas en personas con
depresión bipolar, en contraste con pacientes con depresión unipolar, que presentan
una mayor respuesta de la amígdala a expresiones faciales negativas (Pavuluri et
al., 2011). La desregulación límbica puede contribuir a la desregulación autonómica
y neuroendocrina usualmente observada en pacientes bipolares.
Muchas estructuras subcorticales muestran estar afectadas por el TB: activación
disminuida del caudado, putamen, tálamo y globo pallidus, y una disminución de la
respuesta del estriado medial a rostros felices. Hay evidencia del núcleo Accumbens
disminuido en el TB. Cambios en el tamaño vermal aparentan estar relacionados
con el número de episodios previos. Cambios en la función y estructura cerebelar
son de especial relevancia clínica porque la vermis cerebelar ha sido relacionada
con la producción de respuestas emocionales automáticas, incluyendo la empatía
con expresiones faciales. Además que los circuitos cerebelar-talámico-basal
ganglio-cortical se han implicado en el aprendizaje basado en recompensas, así que
su alteración puede proveer una explicación para la asociación significativa entre el
TB y el consumo de sustancias adictivas (Maletic & Raison, 2014).
13
Algunos estudios han detectado alteraciones en las conexiones de materia
blanca que unen diferentes áreas cerebrales. La localización anatómica de estas
anormalidades tiene relación con la impulsividad, la reactividad afectiva y el
procesamiento aberrante de estímulos emocionales. Los cambios en la materia
blanca son asimétricos y están presentes en las primeras etapas del TB, indicando
mayoritariamente una expresión anormal de la mielina y los genes relacionados con
los oligodendriocitos (Maletic & Raison, 2014).
Diagnóstico
Como ya se ha mencionado, el TB I requiere la presencia o antecedente de un
episodio maniaco o mixto que no haya sido inducido por otras causas como
medicamentos u otros tratamientos, drogas de abuso, enfermedades médicas, ni
aparezca en el curso de otras enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia. En
el caso del TB II, el requisito indispensable es una fase hipomaníaca. En la amplia
mayoría de los casos su sintomatología es recidivante, por lo cual tiende a la
cronicidad. Se llama un ciclado lento cuando aparecen hasta tres episodios por año,
ya sean maniacos o depresivos, y cuando son más de cuatro se considera un ciclado
rápido. En general los cicladores rápidos tienen peor pronóstico que los cicladores
lentos. Entre los distintos episodios afectivos puede haber periodos de eutimia, que,
sin embargo, no siempre están libres de sintomatología psiquiátrica (American
Psychiatric Association, 2013).
Debido a la dificultad del diagnóstico de esta enfermedad por la naturaleza de la
misma, el TB es mal diagnosticado frecuentemente. Se dice que cerca del 40% de
los individuos actualmente diagnosticados con TB fueron diagnosticados con
depresión unipolar u otro trastorno, e incluso no recibieron diagnóstico alguno.
Tratamiento
Para controlar los síntomas del trastorno, se han abordado diferentes estrategias
farmacológicas, que tienen el objetivo de reducir los síntomas con seguridad y
tolerabilidad aceptable. El tratamiento se selecciona en base a las características del
episodio (polaridad y severidad de la sintomatología) y en el estado general de salud
14
del paciente (Connolly & Thase, 2011), resaltando que hay tratamientos tanto para
la fase maniaca, como la fase depresiva, y además, un tratamiento para reducir la
aparición de episodios. Comúnmente incluye un fármaco estabilizador del ánimo y
terapia educacional (Geddes & Miklowitz, 2013).
Una falta de respuesta o un efecto adverso a la medicación puede propiciar el
cambio en la dosis o el intercambio entre clases de medicamentos. Para muchos
pacientes, particularmente aquellos con episodios maniacos severos o estados
combinados, se requerirá terapia combinada (The Management of Bipolar Disorder
working group, VA/DoD Clinical Practice Guideliness for Management of Bipolar
Disorder in Adults, 2010). Aproximadamente 1 de cada 5 pacientes con TB, requerirá
4 o más medicamentos concomitantes para controlar sus síntomas (Goldberg, et al.,
2009).
Tratamiento para Síntomas Maniacos
Estos incluyen al litio, divalproex, carbamazepina y antipsicóticos atípicos
(olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona).
Los antipsicóticos atípicos han ganado amplia aceptación como tratamiento de
primera línea en la manía (Connolly & Thase, 2011), cada uno de ellos tiene eficacia
similar en el tratamiento de manía aguda con rangos de respuesta del 49 al 73%, de
acuerdo a diferentes estudios (Vieta & Sanchez-Moreno, 2008).
El carbonato de litio es un estabilizador del ánimo cuyo inicio de acción es más
lento que el de los antipsicóticos. Este fármaco está asociado a una moderada
mejora en los síntomas en 40-80% de los pacientes después de 2 o 3 semanas en
tratamiento para manía aguda (Cipriani et al., 2005). El divalproex y la
carbamazepina son al menos igual de efectivos que el litio para reducir los síntomas,
con un tiempo de latencia menor. Más de la mitad de los pacientes tratados con
estos dos fármacos presentan una mejora en los síntomas de la fase maniaca (Vieta
& Sanchez-Moreno, 2008). La terapia combinada para pacientes que no responden
15
a la monoterapia usualmente consiste en un estabilizador del ánimo (litio, divalproex,
carbamazepina) y un antipsicótico atípico (Scherk et al., 2007).
Tratamiento para Síntomas Depresivos
Si se compara con la manía, hay pocos fármacos que han probado ser efectivos
en el tratamiento de la depresión bipolar aguda. La monoterapia de quetiapina, la
olanzapina-fluoxetina y más recientemente la monoterapia de lurasidona o en
combinación con litio o valproato son los fármacos para depresión bipolar I
aprobados por FDA, mientras que la quetiapina es la única aprobada para la
depresión bipolar II (Connolly & Thase, 2011).
Tratamiento de Mantenimiento
Puede reducir, pero no eliminar como tal, la recurrencia de los episodios,
evidenciando la limitada eficacia de los medicamentos, además de la poca
adherencia al tratamiento, la cual es debida a respuestas subóptimas a los síntomas
o al desarrollo de efectos adversos relacionados con el tratamiento (Johnson et al.,
2007).
Muchas veces, los medicamentos que fueron utilizados para la fase aguda del
episodio son utilizados como terapia de mantenimiento (Connolly & Thase, 2011). El
litio, por ejemplo, a dosis óptimas, reduce la tasa de recurrencia de episodios en 50%
en ensayos clínicos (Vieta & Sanchez-Moreno, 2008). Sin embargo, tiene una
ventana terapéutica estrecha y efectos adversos significativos (Young & Newham,
2006). El divalproex tiene la misma eficacia en la prevención de recurrencia de
episodios que el litio, mientras que la carbamazepina se considera más efectiva en
pacientes con síntomas poco comunes, como estados mixtos y alucinaciones. Entre
los antipsicóticos atípicos, la olanzapina, la risperidona y el aripirazol se utilizan para
la monoterapia de mantenimiento; mientras que la quetiapina y la ziprasidona están
indicadas en combinación con litio y divalproex.
16
Estabilizadores del Estado de Ánimo
Los estabilizadores del ánimo son fármacos que reducen la frecuencia y la
severidad de los episodios maníacos, hipomaníacos, depresivos o mixtos de los
pacientes con trastorno bipolar; no exacerban otros síntomas del estado de ánimo ni
provocan la aparición de nuevos ciclos sino que previenen que se presenten nuevos
episodios.
El carbonato de litio (Li2CO3) es el estabilizador del ánimo más antiguo, el más
barato y estudiado en el tratamiento del TB. En todos los estudios realizados se ha
demostrado su utilidad. Cuando se le sustituye por un placebo, aproximadamente
52% de los pacientes recaen. En un meta-análisis de 33 estudios, se observó que
su uso disminuía hasta 13 veces la frecuencia de suicidios (0.197% con tratamiento
con litio vs 2.57% sin litio) (Baldessarini et al., 1999). Sin embargo, en los diversos
estudios que se han realizado con esta substancia, se ha visto que entre 42 y 64%
de los pacientes pueden no responder (Solomon et al., 1995). Aproximadamente
10% de los pacientes que empiezan tratamiento con litio no toleran sus efectos
secundarios y deben suspender el tratamiento, o bien a largo plazo desarrollan
complicaciones tales como hipotiroidismo, fibrosis renal intersticial, aumento de
peso, acné y psoriasis (Sachs & Thase, 2000).
Aunque la FDA no ha aprobado a la carbamazepina como un medicamento
estabilizador del ánimo, se utiliza en el tratamiento del TB para sustituir al Li2CO3 o
bien como fármaco coadyuvante de este y del valproato en los pacientes que no
responden completamente al tratamiento. Fue el primer anticonvulsivante que
demostró su utilidad en el tratamiento del TB, inclusive en los casos resistentes a
Li2CO3. Los estudios de tratamiento profiláctico muestran que hasta un 72% de
pacientes con TB responde a este fármaco (Greil & Kleindienst, 1999). Sin embargo,
en la actualidad, el valproato lo ha desplazado como estabilizador del ánimo de
primera línea, pues es raro que un paciente bipolar remita completamente con la
administración de este anticonvulsivante (Chávez-León, 2004).
17
Divalproato de sodio
Divalproex sodium o divalproato de sodio es un compuesto de coordinación
estable de valproato de sodio y ácido valproico en relación molar 1:1, que se forma
mediante la neutralización parcial del ácido valproico con 0.5 equivalentes de NaOH.
Se presenta como un polvo blanco de olor característico (Abbott Pharmaceuticals
PR Ltd., 2006). Su estructura química es la siguiente (ver figura 2):
Figura 2. Estructura química del divalproato de sodio [2-propilpentanoato de sodio-ácido-2
propilpentanoico (1:1:1)]. Se observa el compuesto de coordinación formado por el ácido
valproico y el valproato de sodio. Ambas moléculas se disocian en ion valproato, por la pérdida
de H+ y Na+, respectivamente.
Está indicado para el tratamiento de episodios maniacos y episodios depresivos
asociados con TB, inclusive en los pacientes cicladores rápidos (Yathamm et al.,
2012), tiene un efecto variable antidepresivo en el TB. En la epilepsia, se indica como
monoterapia y terapia conjunta en el tratamiento de pacientes con convulsiones
parciales complejas que ocurran tanto aisladas como en asociación con otros tipos
de convulsiones. También está indicado como profiláctico de dolores de cabeza
migrañosos (Abbott Pharmaceuticals PR Ltd., 2006).
Farmacocinética
Por vía oral, se absorbe rápidamente y con una biodisponibilidad cercana al 100%
(Salas-Puig, 2005). Tras administración oral se alcanza la concentración plasmática
máxima en una media de 90 minutos. La administración del fármaco junto con
comida retrasa ligeramente el tiempo de absorción (Abbott Pharmaceuticals PR Ltd.,
2006).
H3C CH3
C
OHONa
O
C
O
CH3H3C
18
La unión a proteínas plasmáticas es concentración-dependiente y la fracción libre
se incrementa de aproximadamente 10% a 40 g/mL a 18.5% a 130 g/mL. Esta
unión a proteínas se reduce con la edad, en pacientes con enfermedades hepáticas
crónicas, con fallo renal y en presencia de otros fármacos, como la aspirina (ver
figura 3). El valproato también puede desplazar la unión de otros fármacos a las
proteínas plasmáticas, como la fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida
(Abbott Pharmaceuticals PR Ltd., 2006).
Figura 3. Concentración media en estado estacionario de VPA-perfiles de tiempo para valores sin transformar y valores normalizados de dosis por m2 de área superficial corporal y dosis por kg de peso corporal. Se observa en las gráficas que la cinética de unión a proteínas plasmáticas del valproato es concentración-dependiente y relación no lineal. Además se aprecia que esta misma unión a proteínas se reduce con la edad (gráficas inferiores). (Dutta et al., 2004)
La distribución del ion valproato se realiza fundamentalmente en el espacio
extracelular. Las concentraciones más altas se observan en el hígado, intestino,
vesícula biliar, riñón y vejiga urinaria (Salas-Puig, 2005). El valproato entra en el
cerebro rápidamente a través de la barrera hematoencefálica (BHE) utilizando un
mecanismo de transporte activo que se satura a dosis altas. La relación
plasma/cerebro es aproximadamente de 0.15 (Abbott Pharmaceuticals PR Ltd.,
2006).
19
Se metaboliza casi por completo en el hígado a través de glucuronización (30-
50% de la dosis) y -oxidación (40%) (Ghodke-Paranik et al., 2013). Se han
detectado al menos 30 metabolitos (ver figura 4), algunos de los cuales se
consideran responsables de ciertos efectos adversos (Salas-Puig, 2005). Menos del
3% de la dosis administrada se excreta sin cambios (Abbott Pharmaceuticals PR
Ltd., 2006).
Figura 4. Estructura de algunos metabolitos de valproato. (A) Estructura de los metabolitos que se
cree que derivan de la oxidación -mitocondrial. (B). Metabolitos que se cree que derivan de procesos oxidativos distintos de oxidación -mitocondrial (Löscher, 1999).
La relación entre la dosis y la concentración plasmática del valproato es no lineal;
es decir, la concentración no aumenta proporcionalmente a la dosis, aumenta en
menor medida debido a que la unión a proteínas es saturable. En cambio, la cinética
de separación de las proteínas es lineal (Abbott Pharmaceuticals PR Ltd., 2006).
El aclaramiento plasmático promedio es de 0.56 L/h/1.73m2 y el volumen de
distribución para el valproato total es de 11L/1.73m2. El aclaramiento plasmático
20
promedio y el volumen de distribución para la fracción libre son 4.6L/h/1.73m2 y
92L/1.73m2. El tiempo de vida media (t½) promedio es de 9-16h siguiendo regímenes
de dosificación oral de 250 a 1000 mg. Estos valores están referidos para pacientes
que no tomen fármacos que afecten el metabolismo hepático (Abbott
Pharmaceuticals PR Ltd., 2006).
Farmacodinamia
El divalproato se disocia en el ion valproato (VPA) en el tracto gastrointestinal.
Este ion exhibe sus efectos de diferentes formas: actúa en los niveles de ácido γ-
aminobutírico (GABA) en el cerebro, además bloquea canales para iones
dependientes de voltaje (Ghodke-Paranik et al., 2013).
El VPA, al igual que otros agentes eutimizantes, tiene efectos moduladores sobre
el funcionamiento de las actividades de GABA y glutamato (Glu); además ocasiona
un aumento de la disponibilidad de noradrenalina (NA) en la hendidura sináptica, por
un aumento de la liberación de esta catecolamina y un incremento de la
neurotransmisión serotoninérgica (Shiah et al., 1997). Se ha observado que su
administración está asociada a una disminución de las concentraciones del factor
liberador de corticotrofina (CRF) en la amígdala y el hipocampo (Tamayo et al.,
2004).
El valproato, disminuye el funcionalismo glutamatérgico, actuando directamente
sobre receptores AMPA, disminuyendo la expresión de las subunidades GluR1 y
GluR2 (Du et al., 2007); NMDA o kainato, o bien por el aumento del metabolismo de
este neurotransmisor (NT) mediante la activación de la enzima glutamino-sintetasa
a nivel de las células de la glía (Li et al., 2004). Actúa también sobre el canal para
ion sodio dependiente de voltaje (Na+v) inhibiéndolo, lo que estabiliza la membrana,
ocasionando una disminución de la liberación presináptica de NT excitatorios (Glu y
Asp) (Wang et al., 1996). Actúa específicamente sobre el canal de calcio
dependiente de voltaje (Ca2+v) tipo T, reduciendo la entrada intraneuronal de Ca2+
(Tamayo et al., 2004).
21
El valproato tiene capacidad de modulación de la actividad enzimática de la
proteína cinasa C (PKC). Igualmente, al inhibir algunos tipos de HDAC y activar
otros, regula la actividad de genes de respuesta temprana y de diversos factores de
transcripción, como la proteína activadora 1 (AP-1) (Yuan et al., 1998), las proteínas
de mantenimiento estructural de cromosomas (SMC), la DNA metiltransferasa
(DNMT) el CREB y bcl-2, una proteína de propiedades neuroprotectoras y
antiapoptóticas (Chen et al., 1999).
Figura 5. Resumen de la actividad farmacológica del valproato (VPA) descrita en la literatura. Representación esquemática de los blancos directos e indirectos del VPA. [Los significados de las sigas de la figura se encuentran en el apéndice I]. Las principales dianas farmacológicas directas
22
conocidas para el valproato son los canales iónicos y en la ABAT (en verde). La acción epigenética del VPA (en violeta) como actividad inhibidora de las deacetiladoras de histonas (HDACi): el VPA tiene como blanco el sistema de transcripción y principalmente inhibe HDAC clase I (subcategorías 1, 2 y 3), y menos fuertemente a la clase II/a (subcategorías 4, 5 y 7), pero induce a HDAC 9 y 11, e indirectamente inhibe a la ATPasa SMC y a la DNMT. Es probable que debido a sus propiedades epigenéticas, o interacciones aun no establecidas, el valproato altere directa o indirectamente, la expresión de diversas moléculas involucradas en rutas moleculares tales como la apoptosis, inflamación, diferenciación y proliferación (en rojo). (Chateauvieux et al., 2010)
Efectos Adversos
Estos incluyen irritación gástrica, náuseas, vómito, somnolencia, ataxia,
temblores, reacción alérgica, anorexia, alteraciones en el ciclo menstrual, toxicidad
e insuficiencia hepática. Además de que presenta daño fetal si se administra durante
el embarazo, ya sean defectos de nacimiento o afecciones de la habilidad cognitiva
posteriormente en la vida del niño.
Existen informes neurológicos de mujeres con epilepsia que han usado valproato
por períodos prolongados de tiempo que indican que están en alto riesgo de
desarrollar hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos (Murialdo et al., 1998),
especialmente cuando se inicia el tratamiento en mujeres jóvenes. Entre un 30 y un
50% de las pacientes presentan además obesidad (Geller, 1998). Hasta el momento
no existen estudios que investiguen esta asociación en poblaciones de mujeres con
trastorno bipolar, y el poder establecer una conclusión definitiva puede que tome
algunos años (Chávez-León, 2004).
23
Justificación
Es necesario aumentar la información sobre los fármacos utilizados para el
tratamiento de trastorno bipolar, tales como divalproex. Para ello, es importante realizar
un compendio en el que se expliquen las propiedades farmacodinámicas y
farmacocinéticas, las interacciones entre medicamentos y los efectos adversos de
divalproex, para que éste fármaco tenga un mejor control del régimen de dosificación
como monoterapia y en polifarmacia.
Objetivo General
Estructurar un documento integral para el equipo de salud enfocado al
tratamiento y farmacovigilancia que permita hacer consulta para el tratamiento
adecuado y seguro del trastorno bipolar con este fármaco
Objetivos Específicos
Hacer una revisión exhaustiva de los artículos más recientes sobre la
neurobiología y etiofisiopatología del trastorno bipolar.
Recopilar de la literatura los artículos que describan la farmacocinética y
farmacodinamia de divalproex.
Describir las propiedades biofarmacéuticas, tecnológicas y clínicas de
divalproex.
Realizar una comparación de los resultados de estudios clínicos reportados
sobre seguridad y eficacia de divalproex en el trastorno bipolar.
24
Metodología
Figura 6. Desarrollo de la investigación para la recopilación de información
25
Resultados
Mecanismos de Acción en el Tratamiento del TB del Ion Valproato
El sistema para la transmisión neuronal y transducción de señales es una
cascada de reacciones bioquímicas complicada, muy regulada, donde convergen
múltiples sistemas de neurotransmisión. Sin embargo, a pesar de los avances que
se han tenido en los últimos años, para conocer el mecanismo de acción del
valproato se han suscitado varios problemas como la falta de un modelo animal
correspondiente con el TB. Con todo, se han logrado recopilar diferentes dianas del
valproato, que se resumen en la siguiente tabla (ver tabla 3):
Tabla 3. Comparación de las modificaciones bioquímicas que se producen durante el uso de diferentes agentes estabilizadores del estado de ánimo.
Parámetro Li2CO3 Carbamazepina Valproato
Funcionalismo serotoninérgico Respuesta de receptores 5-HT2 -
Función receptor GABAB Recaptación NA
Respuesta AMPc a NA Respuesta AMPc a DA
Flujo de Ca2+ - Actividad proteínas G -
Niveles IP3 Actividad inositol-fosfatasa Inhibida No afectada
Actividad PKC Actividad MARCK - Actividad GSK3β -
Niveles CREB - Actividad AP-1 -
En la tabla se muestra un resumen de las modificaciones bioquímicas que han sido observadas en el valproato en comparación con el carbonato de litio y la carbamazepina. Las modificaciones se explican a detalle posteriormente. Simbología: (aumento). (disminución). (Álamo et al., 2008).
Existen diferentes aminoácidos que presentan una función como
neurotransmisor. La principal característica de estos es que tienen una acción rápida
y son degradados de la misma manera en el espacio sináptico. Pueden tener efecto
inhibitorio (GABA) o excitatorio (glutamato y aspartato). Dado que la importancia del
glutamato como NT excitatorio y que GABA es el principal NT inhibitorio, sus
26
actividades deben mantenerse en equilibrio para que exista una correcta función
cerebral (Álamo et al., 2008).
El glutamato se encuentra en concentraciones elevadas en el tejido nervioso. Se
origina a partir de diversas sustancias precursoras, incluyendo la glucosa y la
glutamina. La liberación de Glu es un fenómeno dependiente de Ca2+, aunque in vitro
se ha demostrado que también otros estímulos desencadenan su liberación, por
ejemplo niveles elevados de K+. Una vez que se libera al espacio sináptico, se
elimina rápidamente mediante su captación por astrocitos, donde se transforma
nuevamente a glutamina; si se acumula en el espacio sináptico, es neurotóxico. El
Glu actúa sobre receptores ionotrópicos (NMDA, kainato y AMPA) y metabotrópicos
(mGlu). El valproato, incrementa la expresión de las subunidades GluR1 y GluR2 del
receptor AMPA, de forma dependiente de la dosis, lo cual se relaciona con las
propiedades antimaniacas (Álamo et al., 2008).
La unión de GABA a sus receptores genera un potencial post-sináptico inhibidor,
haciendo menos sensible a la neurona para su activación. Se sintetiza en las
neuronas por descarboxilación de Glu gracias a la enzima descarboxilasa del ácido
glutámico (DAG). Su liberación es dependiente de Ca2+ y se elimina de la sinapsis
mediante su captación por astrocitos: actúa la GABA-transaminasa y luego se oxida
para formar succinato. La inhibición de GABA-transaminasa produce acumulación
de GABA en la sinapsis, ocasionando la disminución de la actividad cerebral (Álamo
et al., 2008).
Hay evidencia que sugiere que el valproato eleva los niveles de GABA en el
cerebro y potencia sus efectos al mejorar la actividad de DAG e inhibiendo la
degradación de GABA. (Bourin & Prica, 2007). Otro de los mecanismos que tiene el
valproato para aumentar la concentración de GABA, es la inhibición de la GABA-
transaminasa (Álamo et al., 2008).
27
El receptor de GABA también actúa como
receptor para benzodiazepinas y barbitúricos
(ver figura 7), consideradas como “imitadoras” y
potenciadoras de los efectos inhibidores de
GABA. Este receptor es un canal iónico para Cl-
de respuesta rápida. Hay diferentes tipos de
receptores GABA. El receptor GABAA aumenta
la entrada de ion Cl- a la célula, ocasionando
una hiperpolarización de la membrana
neuronal. El valproato potencia las acciones
agonistas del receptor GABAA e incrementa la
densidad de receptores GABAB en el hipocampo (Álamo et al., 2008).
El valproato, también tiene actividad sobre el funcionalismo aminérgico,
ocasionando un aumento de la disponibilidad de NA en el espacio sináptico, por el
aumento de la liberación de ésta, y un incremento en la neurotransmisión
serotoninérgica debido a la hiposensibilización de los receptores 5-HT1A (ver figura
8). Además se presenta una disminución en las concentraciones de factor liberador
de corticotrofina (CRF) en la amígdala y el hipocampo (Álamo et al., 2008).
Figura 7. Estructura del receptor GABAA. Conformado por 5 subunidades (dos α, dos β, y una ). Se muestran los sitios de unión de diversos fármacos.
28
Figura 8. Blancos farmacológicos de los antiepilépticos y estabilizadores del ánimo. En la imagen se observa un botón sináptico gabaérgico y un botón sináptico glutamatérgico. Dentro de ellas se observa de forma muy resumida como se lleva a cabo la síntesis del neurotransmisor que liberan. El círculo blanco donde se encuentran los receptores para cada NT es una neurona postsináptica. Se señala con una flecha el receptor sobre el que actúa cada uno de los fármacos. Se indica con un signo (-) que se inactiva o disminuye su actividad y con un signo (+) que se activa o aumenta su actividad. (Imagen obtenida de internet: http://image.slidesharecdn.com/04-150522050505-lva1-app6892/95/farmacologa-clnica-de-la-epilepsia-16-638.jpg?cb= 1432271226)
El canal Na+v es el responsable de generar los potenciales de acción en respuesta
a la despolarización parcial de la membrana neuronal, y es el lugar de acción de la
mayor parte de los antiepilépticos clásicos, incluyendo al valproato, cuando al inhibir
el canal estabilizan la membrana ocasionando una inhibición presináptica de la
liberación de NT excitatorios (glutamato y aspartato). (Wang et al., 1996).
Por otro lado, la activación de los canales Ca+v se acompaña del aumento de Ca2+
intracelular y la disminución del Ca2+ extracelular. Este canal está asociado con la
liberación de NT, con la despolarización sostenida de la neurona, con fenómenos de
potenciación prolongada, fenómenos de autoencendido (kindling) y con fenómenos
de excitotoxicidad (Post, 2002).
29
La entrada presináptica de Ca2+ facilita la liberación de NT; mientras que a nivel
postsináptico produce despolarización sostenida que se observa en las células que
actúan como marcapasos. Se encuentran descritos cinco tipos de canales de calcio:
L, N, T, P y Q; que se diferencian en su conductancia, duración de corriente y
velocidad de inactivación. El valproato actúa específicamente sobre los canales de
calcio tipo T, disminuyendo la entrada intraneuronal de este ion (Álamo et al., 2008).
La investigación bioquímica sobre los mecanismos responsables del efecto
eutimizante está centrada en la cascada de acontecimientos que participan en la
transducción de señales. Por esto, la familia de proteínas G (PG) heterotriméricas
es un punto de convergencia crucial en la transmisión de señales a partir de varios
mensajeros hasta una serie de acontecimientos celulares en cascada (Álamo et al.,
2008).
Hay diferentes teorías tratan de explicar el mecanismo neuroquímico de los
eutimizantes. Las más recientes postulan la alteración de la transducción de la señal
neuronal más allá de los receptores de membrana, lo que explicaría su efecto
regulador a largo plazo. Existen otras teorías basadas en los efectos sobre los
sistemas de transducción de la señal de segundos mensajeros (AC y vías de
fosfoinositol, incluyendo a las proteínas cinasa A y C, PKA y PKC) (Williams &
Harwod, 2000). Asimismo, está la inhibición directa de la glucógeno-sintetasa-
cinasa-3 (GSK3), que actúa a contracorriente y pertenece al grupo de las cinasas
distales activadas por mitógenos (MAP-cinasas). Ésta funciona como intermediaria
en numerosas vías intracelulares que participan en diferentes funciones del SNC.
Este último mecanismo, es propio del valproato (Quiroz et al., 2004; Gould & Manji,
2002) (ver figura 9).
30
Figura 9. Mecanismos receptoriales y vías de transducción intraneuronales asociadas a los sistemas de adenilato-ciclasa (AC), los fosfoinositoles (PI) y medidos por calcio. Se observan las respuestas desencadenadas en una célula cuando llega un fármaco eutimizante (tal como el valproato), y los mensajeros que se generan (Álamo et al., 2008).
La vía de transducción asociada a proteínas G (PG) está regulada por un punto
regulador proximal, el cual es el propio receptor que se acopla a la PG, y un punto
regulador distal que se corresponde con la actividad de la enzima GTPasa. Casi
todos los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) están regulados por un
mecanismo desensibilizante común: tras la fosforilación de las cinasas de los
receptores acoplados a PG (GRK), los GPCR se unen a una familia de proteínas
solubles, denominadas arrestinas porque “arrestan” la señalización GPCR. Por otro
lado, las proteínas reguladoras de la señalización de las PG (RGS) forman una
familia de señalización multifuncional. Un papel importante de estas proteínas es la
modulación de la señalización a través de las vías de la PG, actuando sobre todo
como proteínas activadora de la GTPasa (GAP), reduciendo la duración dela
señalización intracelular de muchos GPCR pertenecientes a sistemas de NT muy
diversos, por lo que podrían participar en el mecanismo de acción eutimizante de
agentes antiepilépticos (Álamo et al., 2008).
31
La capacidad de modulación de la actividad enzimática de la PKC es un efecto
farmacológico descrito con diversos agentes terapéuticos, incluyendo los
eutimizantes, y de esta forma pueden regular la actividad de los genes de respuesta
temprana y diversos factores de transcripción, como la proteína activadora 1 (AP-1),
la cual es regulada por el valproato. Esto es dependiente de su concentración
alcanzada en cerebro y el tiempo de administración (Yuan et al., 1998).
El valproato es el anticonvulsivante más estudiado en relación con su capacidad
de regulación de la expresión génica: incrementa la expresión de los genes de
respuesta inmediata c-jun y c-fos, y en tratamiento crónico reduce la activación de
otros factores de transcripción de genes de respuesta rápida, como Egr-1, también
ligado como la AP-1, a la vía de la PKC (Grimes & Jope, 1999), incrementando
selectivamente la expresión de una proteína de la familia de las chaperonas,
denominada proteína reguladora de la glucosa.
Aunque los datos neuroanatómicos aún son escasos, existe la suficiente
evidencia, procedente de estudios de neuroimagen, para soportar la hipótesis de la
existencia de alteraciones estructurales en pacientes con TB que podrían
considerarse como manifestaciones de proceso de daño neuronal (Li et al., 2002).
Debido a esto, las vías de transducción intracelulares relacionadas con la
neuroplasticidad cobran cada vez más importancia. En este sentido, los
antiepilépticos como el valproato, parecen estar dotados de una propiedad
neuroprotectora, gracias a la estimulación de diversos factores neurotróficos, lo que
se cree contribuye a prevenir la neurodegeneración asociada al TB. Dentro de estos
factores se encuentran el BDNF, el factor de crecimiento fibroblástico tipo 2 (FCF-
2), el ERK (extracellular signal-regulated kinase) o el CREB (Manji et al., 2000).
El tratamiento crónico con valproato ocasiona un incremento en la
inmunorreactividad del BDNF en la corteza frontal de rata (Einat et al., 2003) e
incrementa el fenómeno de neurogénesis, mediado en parte, por la activación de la
vía ERK (Hao et al., 2004). A este efecto neuroprotector pueden contribuir otras
modificaciones bioquímicas, como la inhibición de la histona-deacetilasa (HCAD),
enzima responsable de la ramificación axonal durante el neurodesarrollo, o el
32
incremento de la vía ERK-MAP-cinasa tras la activación de las proteínas Ras y Raf
(Chen & Manji, 2006). El aumento en la función de esta vía se asocia a un incremento
en la diferenciación y crecimiento celular en general y a un crecimiento de las
prolongaciones dendríticas en particular.
Uno de los efectos descritos en el litio, también descrito para valproato es la
neuroprotección en cultivos celulares y modelos animales de diferentes estados
nocivos para las neuronas, por medio de la hiperactivación del receptor NMDA por
Glu, la deprivación de factores de crecimiento nervioso, la disminución del K+ o el
aumento de Ca2+ intraneuronal (Quiroz et al., 2004), lo que interviene en la
capacidad neuroprotectora de la GSK3 (Chen et al., 1999).
33
Estudios Clínicos Recientes
Cinco formulaciones orales de ácido valproico/divalproex sodio están aprobadas
y son comúnmente utilizadas en los Estados Unidos para el tratamiento de epilepsia,
manía asociada con TB y profilaxis de la migraña (FDA, 2006). En México, las
formulaciones utilizadas son las cápsulas y el jarabe de VPA, comercializadas por
Abbott. Estas formulaciones de VPA/divalproex tienen diferentes características
farmacocinéticas y de formulación (ver tabla 4). Las diferencias en la absorción están
atribuidas a que las diferentes formulaciones de VPA/divalproex producen diferentes
concentraciones plasmáticas totales de VPA mínimas y máximas en estado
estacionario (ver figura 10) que pueden llevar a diferencias significativas clínicas en
los pacientes.
Tabla 4. Formulaciones VPAa/divalproex sodio disponibles en Estados Unidos y en México
Formulación VPA/divalproex
Jarabe VPAd Cápsula VPAd Cápsula “sprinkle”
VPA
Tableta Divalproex recubierta
entérica, DRb
Tableta Divalproex-
ERc
Dosificaciones disponibles
250 mg de VPA (como sal de
sodio) en 5 mL
Cápsula de gelatina blanda
con 250 mg
Cápsula de gelatina dura. Partículas con
recubierta entérica con
125 mg
Tabletas de liberación
retardada con 125, 250 o 500
mg
Tabletas de liberación
extendida con 250 o 500 mg
Beneficios clínicos
Para pediátricos,
retraso mental y ancianos,
incapaces de tragar.
Cualquier condición que
requiera un pico de
concentración de VPA que
deba alcanzarse
rápidamente
Mismos que jarabe. La recubierta entérica
puede aliviar efectos
adversos GI.
La recubierta entérica puede aliviar efectos adversos GI.
Para adolescentes (>10 años) y
adultos. Conveniencia por una dosis
diaria.
Cmax 34.2 ± 5.0 31.4 ± 5.0 20.7 ± 2.4 26.0 ± 2.6 11.8 ± 3.0
tmax 0.9 ± 0.9 2.2 ± 2.4 4.0 ± 1.1 3.4 ± 0.7 19.7 ± 8.2
tlag (h) Ninguno Ninguno 0.5 - 1
1 – 2 (seguido por una
absorción rápida)
Ninguno
F (%) ~100 ~95 ~99 100.7 89.6 a Ácido Valproico. b Delayed-Release: liberación retardada. c Extended-Release: liberación extendida. d Disponible en México. En la tabla se citan las diferentes formas farmacéuticas disponibles en Estados Unidos y en México, junto con sus características tecnológicas y las dosificaciones disponibles. En la segunda fila se describen los beneficios clínicos del uso de esa forma farmacéutica. Se muestran Cmax (concentración máxima), Tmax (tiempo en que se alcanza la concentración máxima), Tlag (tiempo de latencia de absorción) y F (biodisponibilidad absoluta) de las diferentes formulaciones (Dutta & Reed, 2007).
34
Figura 10. Predicciones de modelos farmacocinéticos y perfiles de concentraciones plasmáticas de VPA-tiempo observadas durante 72h para 5 formulaciones orales de VPA/divalproex siguiendo una dosis única de 250 mg. Los símbolos y las barras de error representan media ± desviación estándar. Las líneas representas el mode3lo que se ajusta a la media de los datos (Dutta & Reed, 2007).
Durante los últimos 15 años, se han realizado diferentes estudios clínicos acerca
del tratamiento de alguna de las fases del TB (manía, hipomanía, depresión o
eutimia) o algún síntoma de este trastorno.
Dentro de los artículos más recientes se encuentra “Randomized, placebo-
controlled trial of quetiapine XR and Divalproex ER monotherapies in the treatment
of the anxious bipolar patient” (Sheehan et al., 2012), dentro del cual mencionan un
estudio aletorizado multicéntrico con grupos paralelos y doble ciego, donde se
compara la eficacia de antipsicótico quetiapina XR con el estabilizador de ánimo
Divalproex ER y un grupo placebo en pacientes adultos (hombres o mujeres de 18
a 65 años) con un criterio diagnóstico DSM-IV de TB tipo I, II o un trastorno del
espectro bipolar, con la característica especial de presencia ataques de pánico o
desorden de ansiedad y por lo menos síntomas moderados de ansiedad severa. Este
estudio se condujo entre Julio del 2007 y Abril del 2010 en 3 sitios de USA (University
of South Florida, University of Cincinnati, University of Texas South western Medical
Center). Siguiendo una selección de dos días a cuatro semanas, los pacientes fueron
35
aleatorizados en proporción 1:1:1 para recibir quetiapina XR, Divalproex ER o
placebo en una dosificación flexible de 50-300 mg por día de quetiapina XR o 500-
3000 mg/día para Divalproex ER por 8 semanas. La medida primordial de eficacia
utilizada fue la Escala de Mejora Clínica Global para Ansiedad (the Clinical Global
Improvement Scale of Anxiety, CGI-21 Anxiety) y la medida secundaria de eficacia
fue la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A), la Escala de Desorden de Pánico
de Sheehan (SPS), la Mejora Global del Paciente para Ansiedad (PGI-21 Anxiety),
entre otras. Los resultados obtenidos de Divalproex en este estudio se muestran en
la tabla 5 (ver tabla 5).
Siguiendo esta misma forma de descripción de los artículos encontrados de
estudios clínicos realizados en pacientes que están diagnosticados con TB tratados
con Divalproex, se presenta la siguiente tabla con datos (ver tabla 5), donde se se
muestra un resumen acerca de los artículos consultados sobre estudios clínicos de
pacientes diagnosticados con TB y su tratamiento con divalproex, además de un
estudio clínico de pruebas de bioequivalencia de una formulación de divalproex
sodio 500 mg con recubierta entérica. Dentro de los datos mostrados se encuentra
una breve reseña sobre qué trata el estudio, qué tipo de estudio se realizó, cuanto
duró el estudio, cuál fue el tamaño de la muestra, cuál fue el rango de edad de los
pacientes, qué criterios se utilizaron para seleccionar a los participantes, que efecto
se esperaba probar en el estudio y un resumen de los resultados. Las citas de cada
artículo son las siguientes: (A) (Nunez et al., 2013) (B) (Sheehan et al., 2012) (C)
(Pavuluri et al., 2011) (D) (Kakkar et al., 2009) (E) (Collins & McFarland, 2008) (F)
(Bahk, y otros, 2005).
36
Tabla 5. Datos sobre estudios clínicos de divalproex en los últimos 15 años y los resultados obtenidos con estos estudios
Estudio Tipo de estudio Duración Tamaño Muestra
Edad Sexo Criterios de Selección
Efecto esperado
Resultado
(A) Comparación de las concentraciones plasmáticas
de dos formulaciones de divalproex sodio después de una única dosis oral de 500 mg en sujetos sanos 2013
Diseño cruzado 2x2
14 días de periodo de
lavado
No se menciona
21-40 años Hombres
Índice Quetelet de 20-27 kg/m2. Sanos (análisis clínicos, radiológicos y
cardiológicos con resultados normales)
Obtención de los rangos de las Cp
para ambas formulaciones
Prueba: Cmáx 46.5 ± 6.8 µg/mL, Tmax 6.3 ± 1.9h, t1/2
15.7 ± 4.9h Referencia: Cmáx 44.2 ± 6.7 µg/mL, Tmax 9.6 ± 5.9h, t1/2
15.3 ± 4.2h
(B) Disminución de la Ansiedad en pacientes
bipolares (Divalproex ER vs Quetiapina XR) 2012
Multicéntrico. Aleatorizado, doble ciego
8 semanas 149 pacientes 18-65 años Indistinto
DSM-IV de TB I, II o NOS. Presencia ataques de pánico o desorden de
ansiedad
Disminución de los ataques de ansiedad
+2.9a
(C) Disminución de las Alteraciones funcionales en la
fase maniaca del TB en pacientes pediátricos
(Risperidona vs Divalproex) 2011
Aleatorizado, doble ciego
6 semanas
24 pacientes no tratados 14 controles
sanos
12-18 años Indistinto DSM-IV TB en fase
maniaca o mixta
Mecanismos para la disminución de
los síntomas maniacos (iRMb)
↑ actividad en la CPFM* con estímulos emocionales
positivos ↑ actividad en el giro
temporal superior derecho con estímulos negativos
(D) Eficacia y Seguridad de Oxcarbacepina y Divalproex
en el Tratamiento de la Manía Aguda 2009
Aleatorizado, doble ciego
12 semanas
60 pacientes 18-50 años Indistinto DSM-IV episodio maniaco de TB
Reducción de los síntomas maniacos
Reducción de los criterios YMRSc de 34.60 ± 1.18 a
9.97 ± 0.51. Tiempo medio para la remisión sintomática
de la manía = 56 días
(E) Intentos de suicidio y suicidios consumados en
pacientes tratados con estabilizadores de ánimo 2008
Medición y Análisis de Datos
5 años 4142
pacientes 38.7 ± 14.2
años Indistinto
Bases de datos de salud mental y programa
Medicaid de Oregon
Diminución del riesgo de suicidio
Proporción de riesgo mayor que con Li2CO3
(F) Evaluación del efecto de risperidona+ topiramato/
divalproato en el control de la fase maniaca de TB 2005
Aleatorizado, etiqueta abierta
- 74 pacientes 18-65 años Indistinto
DSM-IV TB I con episodio maniaco.
Puntaje mínimo de 20 en YRMS
Control de la fase maniaca del TB
El topiramato tiene mejor actividad sinérgica con la
risperidona para el control de la manía que el divalproex,
sin embargo, estos dos fármacos, en conjunto con risperidona, controlan los
síntomas
a CGI-21 y PGI-21 varía de –10 (muy mal, no podría ser peor) a +10 (mejora importante, regreso a la personalidad normal) b Imágenes de Resonancia Magnética c Young Manic Rating Scale
37
Interacciones
Hasta la fecha se conocen 606 principios activos que interaccionan con valproato:
12 considerados importantes (ver tabla 6), 546 moderados y 48 con interacciones
menores. Los principios activos con los que tiene mayor interacción son:
acetaminofén, aspirina/cafeína, cilasatatina/imipenem, doripenem, ertapenem,
lamotrigina, meropenem, propoxifeno, benzoato de sodio, oxibato de sodio [-
hidroxibutirato, GHB], fenilacetato de sodio y vorinostat [ácido hidroxámico-
suberoilanilida] (Chateauvieux et al., 2010).
Tabla 6. Interacciones de los principios activos con valproato
Principio activo
Estructura Efecto Manifestación clínica
Asp
irin
a,
ca
feín
a y
otr
os
sa
licila
tos
Inhibe su aclaramiento
Incrementa la concentración no unida a proteínas (libre en el plasma) hasta 4 veces
Imip
en
em
D
ori
pe
ne
m
Ert
ap
en
em
M
ero
pe
ne
m
Acelera el metabolismo del ion valproato a
valproato-glucurónido así como la excreción
renal de este metabolismo, e
inhibiendo la absorción del valproato
Disminuyen las concentraciones plasmáticas del
valproato
La
mo
trig
ina
Incrementa significativamente la
concentración plasmática de
lamotrigina (duplicando su vida media)
Rash potencialmente peligroso (aparición del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica toxica) y
desencadenando temblores y ataxia: efectos secundarios
conocidos de la lamotrigina
Pro
po
xife
no
Adición de la discapacidad psicomotora
Induce efectos depresores aditivos
tanto respiratorios como de SNC
Incremento de la posibilidad de fractura
de cadera en pacientes geriátricos en un 60%
Muerte
Vo
rin
osta
t
Agrava la trombocitopenia y el
sangrado gastrointestinal inducido
por el vorinostat
38
Be
nzo
ato
de
so
dio
F
en
ilace
tato
d
e s
od
io
Disminuye el efecto terapéutico en el tratamiento de
hiperamonemia por deficiencia de enzimas en el ciclo de la urea
Oxib
ato
d
e s
od
io
La acción en SNC y sistema respiratorio del puede verse aumentada
potencialmente
En la tabla se describen los efectos de la interacción del valproato con los 12 principios activos considerados más importantes (Chateauvieux et al., 2010).
39
Efectos Adversos
Algunos efectos adversos leves han sido reportados durante o al finalizar el
tratamiento en pacientes jóvenes (Schmitt et al., 2009). En un estudio se reporta el
incremento en la duración del sueño al detener el tratamiento con VPA. También
está asociado con ganancia de peso y aumento en los triglicéridos, colesterol y
glucosa en suero en adolescentes y niños (Grosso et al., 2009). Los valores de índice
de masa tienden a incrementarse en los primeros 18 meses de tratamiento y
después tienden a estabilizarse, resultando en un incremento de la proporción de
niños con sobrepeso del 6.9 al 16%; en niños de mayor edad, el incremento fue del
14%. Esto, sin que hubiera cambios en los ácidos grasos del suero.
El VPA puede ser asociado con casos de estomatitis, vasculitis cutánea
leucoclástica y erupciones psoriasiformes (Brenner et al., 1994). También puede
inducir alopecia debido al aumento de telógeno que aparece en los primeros 3
meses del tratamiento. Puede causar una alopecia transitoria (2.6-12%),
adelgazamiento del cabello, cambios en el color y textura del cabello. La alopecia no
es dependiente de la dosis y se puede prevenir con vitamínicos que contengan
selenio y zinc. El VPA también está implicado en el síndrome de Stevens-Johnson y
necrosis epidérmica toxica o síndrome de Lyell (Baba et al., 2003).
Estudios prospectivos y retrospectivos han indicado que el VPA es teratógeno
para el humano con un incremento de 3 veces en anormalidades importantes
(Ornoy, 2009), que es más grande que el observado para otros fármacos
antiepilépticos: mientras estos últimos presentan un riesgo de malformación del 2.9-
3.6%, el VPA presenta un riesgo de 6.2-7.6% (Harden & Sethi, 2008). Estas
malformaciones usualmente comprenden espina bífida, rara vez anencefalia,
defectos cardiacos, cráneo-faciales, esqueléticos o de extremidades, rasgos
dismórficos o una disminución en el crecimiento intrauterino, lo que se conoce como
síndrome del Valproato (Clayton-Smith & Donnai, 1995). Los niños afectados por
este síndrome, generalmente presentan problemas de comunicación tales como un
desorden del espectro autista o inteligencia verbal disminuida (Ornoy, 2009).
40
La presencia de estos desordenes está relacionada a una dosis mayor a 1000
mg/día, o está ligado a politerapia. Por esta razón, se recomienda que las mujeres
embarazadas tratadas con VPA, a las que no se les pueda sustituir el tratamiento,
se les disminuya la dosis, se les limite el tratamiento a monoterapia, junto con la
ingesta de ácido fólico y un mayor control por medio de ultrasonidos (Chateauvieux
et al., 2010).
Se sugiere que los efectos teratogénicos del VPA se deban a la alteración de la
síntesis de metionina y la hipometilación del DNA, ya que el VPA produce una
perturbación en el ciclo del ácido fólico y la subsecuente síntesis de metionina (129).
También puede deberse al incremento del estrés oxidativo, al que es más
susceptible el cerebro fetal (Ornoy, 2009).
En cuanto los efectos neurológicos del VPA, hay un reporte que describe 19
casos de encefalopatía en Alemania, en los que se implica al valproato (Gerstner et
al., 2006). A estos casos se le suman los 51 que se encuentran descritos en la
literatura. Además, se ha descrito parkinsonismo inducido por VPA recientemente,
aunque los efectos son reversibles y se controlan al disminuir la dosis (Jamora et al.,
2007).
La hiperamonemia es una condición asociada a fallo hepático, sin embargo en
pacientes tratados con VPA se ha observado hiperamonemia en ausencia de fallo
en el hígado (Nicolai et al., 2007), lo que da como resultado vómitos, ataxia, cambios
en el comportamiento, letargo, somnolencia o coma. Sin embargo, la mayoría de los
casos de hiperamonemia en niños son asintomáticos.
Se ha demostrado que la hepatotoxicidad del valproato es mayor en niños
menores de dos años bajo politerapia (Dreifuss et al. 1987). La prevalencia de la
hepatotoxicidad en este rango de edad es de 1 por cada 618 pacientes y disminuye
a 1 por cada 10,100 en edades entre 11 y 20 años.
41
La exposición del hígado al metabolismo del VPA es la explicación más aceptada.
El producto de degradación (E)-2,4-dieno VPA y las dos formas de conjugación con
glutatión y N-acetilcisteína para su excreción por orina parecen ser los principales
factores que causan la enfermedad (Kassahun et al., 1991). Hay una correlación
entre la edad, tratamiento y la cantidad de conjugado excretada, que refleja la
exposición del hígado a los productos de degradación. Esta correlación puede ser
predictiva, usando cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas,
para determinar la dosificación adecuadamente.
Se han descrito coagulopatías en niños tratados con VPA. Los síntomas
encontrados en este desorden son trombocitopenia, disfunciones en las plaquetas,
hipofibrinógenemia y deficiencia de factor dependiente de vitamina K (Gerstner et
al., 2006). Hay 2 teorías que explican la trombocitopenia y la disfunción de plaquetas:
A. El VPA tiene toxicidad directa sobre médula ósea y
B. Tiene que ver con la inclusión del VPA en la membrana de la plaqueta (tiene
similaridad estructural y química con los ácidos grasos de las membranas).
Esta modificación de la membrana puede causar autoinmunidad debido a la
producción de anticuerpos IgM dirigidos contra los trombocitos circulantes. La
coagulopatía dependiente de vitamina K puede implicar un mecanismo competitivo
entre la vitamina K y el VPA por los sitios de unión en el plasma (la vitamina K no
unida tiene menor tiempo de vida media).
Un segundo efecto sobre la sangre es el desarrollo de anemia aplásica (Handok
et al., 2006). Como se reporta en la hepatotoxicidad, la anemia aplásica tiene mayor
prevalencia en la politerapia (Kieslich et al., 2003).
42
Conclusión
Se recopiló información del trastorno bipolar y los mecanismos por los que se
cree que este desorden afecta los mecanismos de la regulación de comportamiento
normales, además de información sobre el divalproato de sodio, y los nuevos
mecanismos de acción propuestos.
Debido al desarrollo de la instrumentación y refinamiento de técnicas se ha
logrado recientemente, gracias a distintos análisis tales como modelos moleculares
o cultivo de tejidos, comprender mejor los mecanismos moleculares de la
participación del ion valproato en los sistemas tanto de regulación de expresión y
traducción de genes como en la modulación de la transmisión de impulsos nerviosos
al actuar sobre canales iónicos, explicando así por qué se utiliza el divalproato de
sodio en el tratamiento del TB.
Con la información recopilada en este trabajo puede comenzar a elaborarse una
guía de uso y prescripción que pueda ser utilizada por el personal médico
responsable que trate con pacientes con TB.
43
Apéndice I
Acrónimos de la Figura 5
ABAT: aminobutirato transferasa
Ac-CoA: acetil coenzima A
AP-1: proteína activadora 1
CACNA1: canal de calcio subunidad 1
Casp 3, 6 o 7: caspasa 3, 6 o 7
CCND1: ciclina D1
C-FLIP: inhibidor celular proteíco de FLICE, cellular FLICE inhibitory protein
C-Myc: parte de la familia de proto-oncogenes Myc
DNMT: DNA-metil transferasa
DR5: receptor de muerte 5, death receptor 5
FASL: Ligando Fas
FAS: Proteína de superficie de 36 kDa con un dominio citoplasmático de muerte
celular conservado
FGF: factor de crecimiento de fibroblastos o FCF, fibroblast growth factor
GSK-3: cinasa de la glicógeno sintetasa 3, glycogen synthase kinase 3
HAT: histona acetiltransferasa
HDAC: histona deacetilasa
IL 6 o 8: interleucina 6 u 8
NFB: factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B
activadas
PKC: proteína cinasa C
PPAR --: receptor de activación de proliferación de peroxisomas, peroxisome
proliferator activated receptor
p21: gen humano localizado en el cromosoma 6 (ubicación 6p21.2), que codifica a
un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina, el cual inhibe directamente la
actividad de las enzimas de los complejos ciclina-CDK2 y ciclina-CDK4
p53: proteína supresora de tumores
p53-ac: acetil p53
SCN: canales de sodio disparados por voltaje, sodium voltage-gated channels
Sp1-Ac: factor de transcripción humano implicado en la expresión génica que tiene
lugar durante el desarrollo temprano de un organismo, acetilado
Sp3-Ac: Sp3 pertenece a la familia de factores de transcripción Sp1, que codifica
factores de transcripción implicados en la regulación de la transcripción mediante su
unión a secuencias consenso GC y GT en los promotores de los genes diana,
acetilado
SMC: structural maintenance of chromosomes
TNF: factor de necrosis tumoral
TRAIL: ligando relacionado a TNF inductor de apoptosis, TNF-related apoptosis-
inducing ligand
VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular; vascular endothelial growth factor
VPA: ácido valproico
44
Bibliografía 1. Abbott Pharmaceuticals PR Ltd. (2006). PDR - Depakote Tablets (Abbott).
Abbott Laboratories. North Chicago, Illinois: Barceloneta, PR 00617.
2. Álamo, C., López-Muñoz, F., & Guerra, J. (2008). Bases Neurobilógicas del
empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar. Actas Esp Psiquiatr, 36(Supl
3), 3-21.
3. American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-5 (5ª ed.). Arlington, Virginia: American Psychiatric
Publishing.
4. American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-IV (4ª ed.). Washington, DC: American Psichiatric
Association.
5. Baba, M., Karakaş, M., Askungur, V. L., Homan, S., Yücel, A., Acar, M. A., &
Memişoglu, H. R. (2003). The anticonvulsant hypersensitivity syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol, 399-401.
6. Bahk, W.-M., Shin, Y.-C., Woo, J.-M., Yoon, B.-H., Lee, J.-S., Jon, D.-I., . . .
Pae, C.-U. (2005). Topiramate and divalproex in combination with risperidone
for acute mania: a randomized open-label study. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 29, 115– 121.
7. Baldessarini, R. J., Tondo, L., & Hennen, J. (1999). Effect of lithium treatment
and its discontinuation on suicidal behavior in bipolar manic-depressive
disorders. Clinical Psychiatry, 60, 77-84.
8. Belmaker, R. (2004). Bipolar Disorder. New English Journal of Medicine, 476-
486.
9. Berrios, G. E. (2008). Historia de los Síntomas mentales de los Trastornos Mentales. La psicopatología descriptiva del siglo XIX. México, D.F.: Fondo de
Cultura Económica.
10. Bourin, M., & Prica, C. (2007). The role of mood stabilisers in the treatment of
the depressive facet of bipolar disorders. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 31, 963–975.
11. Brenner, S., Wolf, R., Landau, M., & Politi, Y. (1994). Psoriasiform eruption
induced by anticonvulsants,”. Israel Journal of Medical Science, 30(4), 283-286.
12. Cerimele, J. M., Chwastiak, L. A., Chan, Y.-F., Harrison, D. A., & Unützer, J.
(2013). The Presentation, Recognition and Management of Bipolar Depression
in Primary Care. J Gen Intern Med, 1648-1656. doi:10.1007/s11606-013-2545-7
13. Chateauvieux, S., Morceau, F., Dicato, M., & Diederich, M. (2010). Molecular
and Therapeutic Potential and Toxicity of Valproic Acid. Journal of Biomedicine and Biotechnology, 1-18. doi:10.1155/2010/479364
14. Chávez-León, E. (Octubre de 2004). Tratamiento Farmacológico de la Fase
Depresiva del Trastorno Bipolar (Depresión Bipolar). Primera Parte. Salud Mental, 27(005), 33-43.
45
15. Chen, B., Wang, J. F., Hill, B. C., & Young, L. T. (1999). Lithium and valproate
differentially regulate brain regional expression of phosphorylated CREB and c-
Fos. 70(1), 45-53. doi:PMID: 10381542
16. Chen, G., & Manji, H. K. (2006). The extracellular signal-regulated kinase
pathway: an emerging promising target for mood stabilizers. Curr Opin Psychiatry, 19(3), 313-323. doi:PMID: 16612219
17. Chen, Y.-W., & Dilsaver, S. C. (1996). Lifetime rates of suicide attempts among
subjects with bipolar and unipolar disorders relative to subjects with other axis I
disorders. Biol Psychiatry, 39(10), 896-899. doi:PMID: 8860192
18. Cipriani, A., Pretty, H., Hawton, K., & Geddes, J. R. (2005). Lithium in the
prevention of suicidal behavior and all-cause mortality in patients with mood
disorders: a systematic review of randomized trials. Am J Psychiatry, 1805-
1819. doi:PubMed: 16199826
19. Citrome, L., Levine, J., & Allingham, B. (1998). Utilization of valproato: extent of
impatient use in New York State Office of mental health. Psychiatr Q., 69(4),
283-300.
20. Clayton-Smith, J., & Donnai, D. (1995). Fetal valproate syndrome. Journal of Medical Genetics, 32(9), 724-727.
21. Collins, J. C., & McFarland, B. H. (2008). Divalproex, lithium and suicide among
Medicaid patients with bipolar disorder. Journal of Affective Disorders, 107, 23-
28.
22. Connolly, K. R., & Thase, M. E. (2011). The clinical management of bipolar
disorder: a review of evidence-based guidelines. Prim Care Companion CNS Disord., 13(4). doi:PMCID:PMC3219517
23. Craddock, N., & Sklar, P. (2013). Bipolar disorder diagnosis: challenges and
future directions. Lancet, 381, 1654-1662.
24. Dreifuss, F. E., Santilli, N., & Langer, D. H. (1987). Valproic acid hepatic
fatalities: a retrospective review. Neurology, 37(3), 379-385.
25. Du, J., Suzuki, K., Wei, Y., Wang, Y., Blumenthal, R., Chen, Z., . . . Manji, H. K.
(2007). The anticonvulsants lamotrigine, riluzole, and valproate differentially
regulate AMPA receptor membrane localization: relationship to clinical effects in
mood disorders. Neurpsychopharmacology, 32(4), 793-802. doi:PMID:
16936714
26. Dutta, S., & Reed, R. C. (2007). Distinct absorption characteristics of oral
formulations of valproic acid/divalproex available in the United States. Epilepsy Research, 73, 257-283.
27. Dutta, S., Zhang, Y., Connway, J. M., Sallee, F. R., Biton, V., Reed, M. D., &
Kearns, G. L. (2004). Divalproex-ER Pharmacokinetics in Older Children and
Adolescents. Pediatric Neurology, 30(5), 331-337.
doi:10.1016/j.pediatrneurol.2003.12.006
28. Einat, H., Yuan, P., & Gould, T. (2003). The role of the extracellular signal-
regulated kinase signaling pathway in mood modulation. J Neurosci(23), 7311-
7316.
46
29. FDA. (Marzo de 2006). FDA Orange Book. Obtenido de
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/
30. Fenn, H. H., Robinson, D., Luby, V., Dangel, C., & Buxton, E. (1996). Trends in
Pharmacotherapy of schizoaffective and bipolar affective disorders: a 5-year
naturalistic study. Am J Psychiat, 153(5), 711-713.
31. García Blanco, A. C., Sierra, P., & Livianos, L. (2014). Nosología, Epidemiología
y Etipatogenia del trastorno bipolar: Últimas aproximaciones. Psiquiatría Biológica, 89-94.
32. Geddes, J. R., & Miklowitz, D. J. (2013). Treatment of Bipolar Disorder. Lancet 381, 1672-1682.
33. Geller, B. (1998). Valproate and polycystic ovaries. J Am Acad Child Asolec Psychiatry, 37(1), 9-10.
34. Gerstner, T., Buesing, D., Longin, E., Bendl, C., Wenzel, D., Scheid, B., . . .
Koening, S. A. (2006). Valproic acid induced encephalopathy--19 new cases in
Germany from 1994 to 2003--a side effect associated to VPA-therapy not only
in young children. Seizure, 15(6), 443-448.
35. Gerstner, T., Teich, M., Bell, N., Longin, E., Dempfle, C. E., Brand, J., & König,
S. (2006). Valproate-associated coagulopathies are frequent and variable in
children. Epilepsia, 47(7), 1136-1143.
36. Ghodke-Paranik, Y., Thorn, C. K., Lamba, J. K., Leeder, J. S., Song, W.,
Birnbaum, A. K., . . . Klein, T. E. (2013). Valproic acid pathway:
pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics, 23(4),
236-241. doi:10.1097/FPC.0b013e32835ea0b2
37. Goldberg, J. F., Brooks, J. 3., & Kurita, K. (2009). Depressive illness burden
associated with complex polypharmacy in patients with bipolar disorder: findings
from the STEP-BD. Journal of Clinical Psychiatry, 70(2), 155-162. doi:Pub Med:
19210946
38. Göttlicher, M., Munucci, S., Zhu, P., Krämer, O. H., Schimpf, A., Giavara, S., . . .
Heinzel, T. (2001). Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors
inducing differentiation of transformed cells. The EMBO Journal, 20(24), 6969-
6978. doi:10.1093/emboj/20.24.6969
39. Gould, T., & Manji, H. (2002). Signaling networks in the pathophysiology and
treatment of mood disorders. J Psychosom Res, 53, 687-697.
40. Greil, W., & Kleindienst, N. (1999). The comparative prophylactic efficacy of
lithium and carbamazepine in patients with bipolar I disorder. Int Clin Psychopharmacol, 290(11), 1467-1473.
41. Grimes, C., & Jope, R. (1999). Cholinergic stimulation of early growth response-
1 DNA binding activity requires protein kinase C and mitogen-activated proteine
kinase kinase activation and is inhibited by sodium valproate in SH-SY5Y cells.
J Neurochem(73), 1384-1392.
42. Grosso, S., Mostardini, R., Piccini, B., & Balestri, P. (2009). Body mass index
and serum lipid changes during treatment with valproic acid in children with
epilepsy. Annals of Pharmacotherapy, 43(1), 45-50.
47
43. Halsband, S., Herbst, L., Agote, D., Barenbaum, R., Del Guercio, A., Kahn, C., .
. . Vinacour, C. (2013). Colegio Argentino de Psicología y Neurociencia. Retrieved Mayo 11, 2015, from
http://www.capyn.org/guias/guia_preliminar_sobre_introduccion_al_tratamiento
_de_trastorno_bipolar_%282013%29.pdf
44. Handoko, K. B., Souverin, P. C., van Staa, T. P., Meyboom, R. H., Leufkens, H.
G., Egberts, T. C., & van dem Bemt, P. M. (2006). Risk of aplastic anemia in
patients using antiepileptic drugs. Epilepsia, 47(7), 1232-1236.
45. Hao, Y., Creson, T., & Zhang, L. (2004). Mood stabilizer valproate promotes
ERK pathway-dependent cortical neuronal growth and neurogenesis. J Neurosci(24), 6590-6599.
46. Harden, C. L., & Sethi, N. K. (2008). Epileptic disorders in pregnancy: an
overview. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 20(6), 557-562.
47. Haslam, J. (1809). Observations on Madness and Melancholy (2ª ed.). Londres:
Callow.
48. Heinroth, J. C. (1818). Lehrbuch der Störungen des Seelenlebens. (J.
Schmorak, Trans.) Baltimore, USA: John Hopkins University.
49. Jackson, S. W. (1986). Melancholia & Depression. From hippocratic times to modern times. Londres: Yale University Press.
50. Jamora, D., Lim, S.-H., Pan, A., Tan, L., & Tan, E.-K. (2007). Valproate-induced
Parkinsonism in epilepsy patients. Movement Disorders, 22(1), 130-133.
51. Johannessen, C. U., & Johannessen, S. I. (2003). Valproate: past, present, and
future. CNS Drug Rev, 9(2), 199-216. doi:PMID: 12847559
52. Johnson, F. R., Ozdemir, S., Manjunath, R., Hauber, A. B., Burch, S. P., &
Thompson, T. R. (2007). Factors that affect adherence to bipolar disorder
treatments: a stated-preference approach. Med Care, 45(6), 545-552. doi:PMID:
17515782
53. Kakkar, A. K., Rehan, H. S., Unni, K. E., Gupta, N. K., Chopra, D., & Kataria, D.
(2009). Comparative efficacy and safety of oxcarbazepine versus divalproex
sodium in the treatment of acute mania: A pilot study. European Psychiatry, 24,
178-182.
54. Kassahun, K., Farrell, K., & Abbott, F. (1991). Identification and characterization
of the glutathione and N-acetylcysteine conjugates of (E)-2-propyl-2,4-
pentadienoic acid, a toxic metabolite of valproic acid, in rats and humans. Drug Metabolism and Disposition,, 19(2), 525-535.
55. Kieslich, M., Schwabe, J., Cinatl Jr., J., & Hernáiz Driever, P. (2003). Increase
of fetal hemoglobin synthesis indicating differentiation induction in children
receiving valproic acid. Pediatric Hematology and Oncology, 20(1), 15-22.
56. Krishnan, K. (2005). Psychiatric and medical comorbidities of bipolar disorder.
Psychosom Med, 67, 1-8.
57. Lewis, A. (1934). Melancholia. BJP, 1-42.
58. Li, X., Ketter, T. A., & Frye, M. A. (2002). Synaptic, intracellular, and
neuroprotective mechanisms of anticonvulsants: are they relevant for the
48
treatment and course of bipolar disorders? 69((1-3)), 1-14.
doi:http://dx.doi.org/10.1016/S0165-0327(00)00361-X
59. Löscher, W. (1999). Valproate: A reppraisal of its pharmacodynamic propierties
and mechanism of action. Progress in Neurobiology, 58, 31-59.
60. Luque, R., & Berrios, G. E. (2011). Historia de los Trastornos Afectivos. Revista Colombiana de PsiquiatrÍa, 130S-146S.
61. Maletic, V., & Raison, C. (Agosto de 2014). Integrated neurobiology of bipolar
disorder. Frontiers in Psychiatry, 5(98), 1-24. doi:10.3389/fpsyt.2014.00098
62. Manji, H., Moore, G., & Raijkowska, G. (2000). Neuroplasticity and cellular
resilience in mood disorders. Mol Psychiatry(5), 578-593.
63. Mayne, R. G. (1860). An expository lexicon of the terms, ancient and modern, in medical and general science. Londres: Churchill.
64. Mc Intyre, R. S. (2013). A review of FDA-approved treatment options in bipolar
depression. CNS Spectr, 18(Suplemento 1), 4-20.
65. Mendel, E. (1907). Textbook of Psychiatry. (W. C. Krauss, Trans.) Philadelphia:
Davis.
66. Merikangas, K., Akiskal, H., & Angst, J. (2007). Lifetim Survey replication and
12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity.
Arch Gen Psychiatry, 543-552, 1039.
67. Merikangas, K., Jin, R., He, J.-P., Kessler, R., Lee, S., & Sampson, N. (2011).
Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the world mental
health survey initiative. Arch Gen Psyaciatry, 241.
68. Murialdo, G., Galimberti, C. A., Gianelli, M. V., Rollero, A., & Polleri, A. (1998).
Effects of valproate, phenobarbital, and carbamazepine on sex steroid setup in
women with epilepsy. Clin Neuropharmacol, 21(1), 52-58.
69. Nicolai, J., Aldenkamp, A. P., Huizenga, J. R., Teune, L. K., & Brower, O. F.
(2007). Cognitive side effects of valproic acid-induced hyperammonemia in
children with epilepsy. Journal of Clinical Psychopharmacology, 27(2), 221-224.
70. Nunez, D. A., Schiaffino, S., & Roldán, E. J. (2013). Comparison of Two
Formulations of Sodium Divalproate Plasma Concentrations after a Single 500
mg Oral Dose in Healthy Subjects, and Stochastic Sub-analysis of the Individual
"Clinical Perceptible" Levels. Bioequivalence & Bioavailability, 5(5), 197-200.
doi:ISSN 0975-0851 JBB
71. Ornoy, A. (2009). Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering
the embryo and fetus? Reproductive Toxicology, 28(1), 1-10.
72. Pavuluri, M. N., Passarotti, A. M., Carbray, J. A., & Sweeney, J. A. (2011).
Double-blind randomized trial of risperidone versus divalproex in pediatric
bipolar disorder: fMRI outcomes. Psychiatry Research: Neuroimaging, 193, 28-
37.
73. Perkins, J. (1969). The Concept of Self in the French enlightment. Ginebra:
Droz.
49
74. Pinel, P. (1818). Nosographie philosophique ou la mhétode de l'analyse apliquée a la médicine. País: JA Brosson.
75. Pini, S., de Queiruoz, V., Pagnin, D., Pezawas, L., Angst, J., & Cassano, G.
(2005). Prevalence and burden of bipolar spectrum disorder in the world mental
health survey initiative. Arch Gen Psychiatry, 241.
76. Post, R. (2002). Do the epilepsies, pain syndromes, and affective disorders
share common kindling-like mechanisms? Epilepsy Res, 50, 203-219.
77. Quiroz, J. A., Singh, J., Gould, T. D., Denicoff, K. D., Zarate Jr, C. A., & Manji,
H. K. (2004). Emerging experimental therapeutics for bipolar disorder: clues
from the molecular pathophysiology. Mol Psychiatry, 9(8), 756-776. doi:PMID:
15136795
78. Régis, E. (1885). Manuel Pratique de médicine mentale. París: Doin.
79. Sachs, G. S., & Thase, M. (2000). Bipolar Depression: Pharmacotherapy and
related therapeutic strategies. Biol Psychiat, 48, 558-572.
80. Salas-Puig, J. (2005). Farmacología del valproato sódico. Emergencias: Revista de la Sociedad Española de Medicina de Urgencias y Emergencias, 17(5),
1079-1082.
81. Samalin, I. (2011). Lithium and anticonvulsants in bipolar depression.
Encephale, 37(Suplemento 3), 203-208.
82. Scherk, H., Pajonk, F. G., & Leucht, S. (Eds.). (2007). Second-generation
antipsychotic agents in the treatment of acute mania: a systematic review and
meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gen Psychiatry, 64(4), 442-
455. doi:PMID: 17404121
83. Schmitt, B., Martin, F., Critelli, H., Molinari, L., & Jenni, O. G. (2009). Effects of
valproic acid on sleep in children with epilepsy. Epilepsy, 50(8), 1860-1867.
84. Secretaría de Salud. (2009). Guía de Práctica Clínica: Diagnóstico y Tratamiento del Trastorno Bipolar. México: Centro Nacional de Excelencia
Tecnológica en Salud.
85. Sheehan, D. V., Harnett-Sheehan, K., Hidalgo, R. B., Janvs, J., McElroy, S. L.,
Amado, D., & Suppes, T. (2012). Randomized, placebo-controlled trial of
quetiapine XR and divalproex ER monotherapies in the treatment of the anxious
bipolar patient. Journal of Affective Disorders, 145, 83-94.
86. Shiah, I.-S., Yatham, L. N., & Lam, R. W. (1997). Effects of divalproex sodium
on 5-HT1A receptor function in healthy human males: hypothermic, hormonal,
and behavioral responses to ipsapirone. Neuropsychopharcacology, 17(6), 382-
390. doi:PMID: 9397426
87. Solomon, D. A., Keitner, G. I., & Miller, I. W. (1995). Course of illnes and
maintenance for patients with bipolar disorders. Journal of Clinical Psychiatry, 56, 5-13.
88. Solomon, D., Leon, A., Coryell, W., Endicott, J., Li, C., & Fiederowicz, J. (2010).
Longitudinal course of bipolar I disorder: duration of mood episodes. Arch Gen Psychiatry, 339.
50
89. Tamayo, J., Zárate, C., Vieta, E., & Tohen, M. (2004). Medicamentos para los
trastornos bipolares: una revisión de sus diferencias terapéuticas y
farmacológicas. Parte II: de la sinapsis a los génes. Actas Esp Psiquiatr, 32(Suplemento 1), 18-37.
90. The Management of Bipolar Diosrder working group. (2010). VA/DoD Clinical Practice Guideliness for Management of Bipolar Disorder in Adults. Washingtong, DC: Departament of Veteran Affairs; Departament of Defense.
91. Tondo, L., Isacsson, G., & Baldessarini, R. J. (2003). Suicidal behavior in
bipolar disorder: risk and prevention. CNS Drugs, 17(7), 491-511. doi:PMID:
12751919
92. Vieta, E., & Sanchez-Moreno, J. (2008). Acute and long-term treatment of
mania. Dialogues Clin Neurosci, 10(2), 165-179. doi:PMID: 18689287
93. Walsh, J. (1998). Psychopharmacological treatment of bipolar disorder. Social Work Practice, 8, 406-425. doi:10.1177/104973159800800403
94. Wang, S. J., Huang, C. C., Hsu, T. S., Tsai, J. J., & Gean, P. W. (1996).
Presynaptic inhibition of excitatory neurotransmission by lamotrigine in the rat
amygdalar neurons. Synapsse, 24(3), 248-255. doi:PMID: 8923665
95. Williams, R., & Harwod, A. (2000). Lithium therapy and signal transduction.
Trends Pharmacol Sci, 21, 61-64.
96. World Health Organization. (2010). International statistic classification of diseases and related health problems. Geneva: World Health Orgaanization.
97. Yathamm, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Beaulieu, S., Alda,
M., . . . Berk, M. (2012). Canadian network for mood and anxiety treatments
(CANMAT) and international society for bipolar disorders (ISBD) collaborative
update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar
disorder : update 2013. Blackwell Publishing, Ltd., 1-44. doi:10.1111/bdi.12025
98. Young, A. H., & Newham, J. I. (2006). Lithium in maintenance therapy for
bipolar disorder. J Psychoparmacol, 20(Suplemento 2), 17-22. doi:PMID:
16551668
99. Yuan, P. X., Chen, G., Huang, L. D., & Manji, H. K. (1998). Lithium stimulates
gene expression through the AP-1 transcription factor pathway. Brain Res Mol Brain Res, 58(1-2), 225-230. doi:PMID: 9685653
100. Yuan, P. X., Huang, L. D., Jiang, Y. M., Gutkind, J. S., Manji, H. K., &
Chen, G. (2001). The mood stabilizer valproic acid activates mitogen-activated
protein kinases and promotes neurite growth. J Biol Chem, 276(34), 31674-83.
doi:PMID: 11418608