Introduction to Toxicology

By: M. Firoozeh M.D.Occupational Medicine Specialist

Shahid Beheshti University of Medical Sciences

Toxicology

مطالعه عوامل فیزیکی و شیمیائی و آسیب ناشی •از آنها بر سلولهای زنده

یکی از قدیمی ترین علوم تجربی بشری•

همه مواد پتانسیل توکسیک بودن دارند. ) اهمیت •دوزاژ مواجهه(

Swiss physician Paracelsus (1493-1541) credited with being

“the father of modern toxicology.”

“All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”

History

Toxicology

1961 - Society of Toxicology

1970s - EPA, FDA, and NIOSH

هدف مطالعات تجربی در :زمينه توکسیکولوژی

تعیین قابلیت مواد در ایجاد اثرات مضر

.آنالیز دوزاژی که منجر به سمیت می شود

) رابطه دوز- پاسخ(

ارزیابی احتمال آسیب یا بیماری که تحت شرایط

خاص مواجهه رخ می دهند. ) ارزیابی ریسک و

هازارد(

Toxic

or

Hazardous?

. Manner of use

. Hazard : The likelihood that the toxicity will be expressed

طبقه بندی عوامل توکسیک

( ماهیت فیزیکی مادهPhysical state of the agent:)

و فيوم مضرDustمثال: سرب در فرم جامد بي خطر، در فرم

پارتیکل ها •–Dusts)فیبروژنیک / غیر فیبروژنیک( فیبرها و الیاف –فیوم ) فلز- پلیمر(–

گازها و بخارات•مایعات•

( ساختار شیمیائی مادهChemical structure of the agent :)

نوع ایزومر: مثال آمينهاي آروماتيك آنيلين، بنزيدين، ... در ايجاد كانسر مثانه

وجود ناخالصی، پايداري ماده، وجود آالینده یا افزودنی در ترکیب شیمیائی

سایز ماده

)نانوتوکسیکولوژی، تأثير بر سرعت جذب )بخصوص تنفسي

( ویژگیهای ماده حامل و واسطهMedium of the agent:)

نشانگر جمعیت مواجه و در نتیجه وسعت هازارد

مانند NOx...،در هوا، نيتروزامين در زنجيره غذايي

( محل آسیب توسط مادهSite of injury by the agent:)

DNA damaging / non- DNA damaging

)ارگان سیستم هدف ) مثال: هپاتوتوکسین، نفروتوکسین

طبقه بندی عوامل توکسیک

( مکانیسم عمل مادهMechanism of action :) مثال آسفیکسانت ها که سبب فقر بافت از اکسیژن می گردند:

)آسفیکسانت ساده ) گازهای خنثی )آسفیکسانت شیمیائی یا توکسیک ) مونوکسید کربن، سیانید

( اثرات بالینی مادهClinical effects:) زمان شروع اثرات

فوری، مثال: محركها التهاب در محل تماس•تأخیری، مثال: كارسينوژنها•

برگشت پذیری اثرات وابسته به قابليت ترميم بافت آسيب ديده•

طبقه بندی عوامل توکسیک

عواملی که بر پاسخ بدن فرد به یک ماده توکسیک

:مؤثرند duration, frequency)الف- مدت، دفعات و راه مواجهه

route of exposure)

اهميت فراوان راه مواجهه، مثال : اتيلن گليكول

(Environmental factorsب- عوامل محیطی ) فشار اتمسفریک، دما، رطوبت

(:Individual factorsج- عوامل فردی ) زمینه نژادی، سن، جنسیت، وزن، تغذیه، وضعیت هورمونی و

ایمونولوژیک، وجود بیماری / استرس

Individual Responses Can Be Different

The variety of responses to the same dose of chemical is due to:

individual susceptibility

Toxicity - The adverse effects that an agent

may produce

Dose - The amount of a agent that gains access to the body.

Toxicology Terms

Toxicokinetics

مطالعه مسیر حرکت ماده توکسیک در •بدن ) جذب، توزیع، متابولیسم، دفع(

بررسی ارتباط بین دوز ورودی ماده •توکسیک به بدن و میزان آن ماده در

خون و دیگر نمونه های بیولوژیک

Toxicodynamics

بررسی ارتباط میان دوز ورودی به بدن و •پاسخ بدن به آن ماده

f مرتبط با غلظت ماده • میزان پاسخ معموالتوکسیک در سایت عملکردی آن ماده

است.

Toxicogenomics

مطالعه پاسخ یک ژنوم به استرسورهای •محیطی و مواد توکسیک است.

Bioavailability

نشانگر میزان دسترسی یک ماده به سایت •عملکرد خود است.

برای ماده ای وجود Bioavailabilityاگر •نداشته باشد، آسیب کمتر و احتمال دفع آن

بیشتر است.

مثال: تفاوت پاسخ بدن به مواجهه با سیانید •بصورت گوارشی یا تنفسی

Cellular Barrier (Permeability)

سایز مولکول•درجه محلول بودن ماده در محل جذب•درجه یونیزاسیون•درجه نسبی محلول بودن ماده در •

چربی ذخيره در بافت چربي به مدت طوالني–

Absorption

سرعت جذب ماده وابسته است به:•

- غلظت 1

2 -Solubility مواد در محلول آبي خيلي سريعتر از ،

آنهايي كه در سوسپانسيون چربي هستند جذب مي

شوند.

- جذب از طریق مناطقی که دارای افزایش میزان 3

جریان خون یا سطوح جذبی وسیع می باشند تشدید

می یابد مانند ريه و دستگاه گوارش.

Absorption الف- جذب گوارشی

ب- جذب ریویشایعترین راه مواجهه شغلی

ج- جذب پوستی: میزان سطح در تماس-درجه حاللیت ماده در چربی-عواملی که بر جذب پوستی اثر می گذارند:-

محل آناتومیک-سن و جنسیت فرد-وضغیت هیدراسیون پوست-بهداشت فردی-عوامل محیطی )دما، رطوبت(-استفاده از پوشش بسته بر روی پوست-

د- جذب چشمی: کبدی افزایش سمیت سیستمیک Eliminationحذف -اثر لنز های تماسی-

Distribution (توزیع)

انتقال از طرق خونی- لنفی- سلولهائی مانند •ماکروفاژ

الگوی توزیع وابسته به خواص فیزیولوژیک و •ماهیت فیزیکی- شیمیائی ماده دارد.

اهمیت برونده قلبی و جريان خون منطقه اي در •فاز اوليه توزيع

(، مثال Reservoirتجمع در بافت های مخزن )•تجمع سرب در استخوان

متابولیسم

شایعترین محلهای متابولیسم مواد •(Biotransformation:)کبد–پالسما–ریه–

•Biotransformation بسته به نوع ماده ، مي تواند هم : سبب كاهش و هم افزايش اثرات توكسيك گردد.

Excretion (دفع)

از طریق ریه•از طریق کلیه ها•پوست و تعریق، مو، بزاق، •

شیرمادر

:کلیرانس سرعت دفع ماده توکسیک

متوسط غلظت ماده در پالسما

:حجم توزیع

دوز ماده توکسیک دریافتی

غلظت ماده توکسیک در خون

Half – time: 50زمانی که طول می کشد تا غلظت پالسمائی یک ماده تا

درصد کاهش یابد.

Excretion

TOXICOKINETICS

پاسخ به موارد زیر سبب افزایش شناخت مي مکانیسم Toxicity:شود

- ويژگيهاي فيزيكي و شيميائي ماده1- تظاهرات بالینی سمیت2- بررسی ماهیت سلولهای هدف3- بررسی فاکتورهای ژنتیکی و محیطی مؤثر بر 4

پاسخ

Toxicological Risk Assessment

Toxicological Risk Assessment

مشخص ساختن اثرات سوء بر سالمتی در اثر مواجهه با عوامل توکسیک

گام اول: شناخت هازارد

(Population at riskتوصیف جمعیت مواجه با یک ماده )-

تعیین اثرات سوء بر سالمتی که در اثر آن ماده بوجود می آیند، -

f بدخیمی، نقائص مادرزادی مثال

Target Organ Toxicity

• Central Nervous System – lead• Immune System - isocyanates• Liver - ethanol, acetaminophen• Respiratory Tract - tobacco smoke, asbestos• Eye - UV light (sunlight)• Kidney - metals • Skin - UV light, nickel• Reproductive System – dibromochloropropane

Types of Toxic Effects

Death - cyanide

Organ Damage - lead

Carcinogenesis - benzene, asbestos

Teratogenesis - thalidomide

گام دوم: بررسی رابطه دوز- پاسخ

جمع آوری یافته های مطالعات تجربی و اپیدمیولوژیک پیشین -

شناخت ارتباط دوز- پاسخ-

بیان کم|ی ارتباط دوز- پاسخ، توسط متد ریاضی با تعمیم از -

مطالعات بر روي حیوانات با دوزاژ باال به دوزاژ پائین در

انسانها

Toxicological Risk Assessment

Threshold Effects for Dose

Is there such a thing as a ‘safe’ dose??

Agent A

Agent B

Dose

Res

pons

e

“NOEL”(No Observable Effect Level)

Dose-ResponseRelationships

•ED 50: درصد از 50دوزي از ماده كه بر جمعيت داراي اثر مي باشد.

•LD 50 : درصد از جمعيت 50دوزي كه براي كشنده است.

LD 50 ED 50Margin of safety :

گام سوم: ارزیابی مواجههتخمین سطح مواجهات گذشته ، حال و آینده –

جمعیت در معرض خطر و تعیین دوزاژ واقعی دریافتی آنها

Risk characterization گام چهارم: تخمین بروز اثرات مضر برای سالمتی در جمعیت ، –

که با استفاده از گامهای قبلي پیش بینی می گردد.

Toxicological Risk Assessment