introduction à la pharmacocinétique (pk)
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Introduction à la
Pharmacocinétique (PK)
Dr. Litaty MBATCHI
Laboratoire de Pharmacocinétique, UFR de Pharmacie de Montpellier
Laboratoire de Biochimie et Pharmaco-toxicologie, CHU CAREMEAU, Nîmes
Master 1, science du médicament ; UE : Recherche et développement – septembre 2017
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Plan
I. La PK : définition
II. La PK : intérêt dans la vie du médicament
III. La PK : méthodes d’études
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I. La PK : définition
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4
PHARMACO CINETIQUE
1) Etude du devenir d’un médicament dans l’organisme après administration à unanimal ou à l’homme (études in vivo), ceci en fonction du temps
2) Etude qualitative et quantitative des phénomènes
d’ Absorption,
de Distribution,
de Métabolisme et
d’ Excrétion
du principe actif
pharmakon = médicament kinetikos = mouvement
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5
ExcrétionClairance rénale
(Clr)
Clairance totale = Clh + Clr
compartimentsanguin
DistributionVolume de distribution
(Vd)
(etc…)
AbsorptionBiodisponibilité
(F)
DissolutionSolubilité (L)
MétabolismeClairance hépatique
(Clh)
bile
Le système ADME
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Le système ADME au niveau cellulaire
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7
relation dose-concentrationMétabolites
Pharmacocinétique
Formulation (galénique) Voies d’administration
Phase de libération du principe actif
Bio-pharmacie
Action de l ’organisme sur le principe actif
relation concentration-effet Cible pharmacologique
Pharmacodynamie
Action du principe actif sur l’organisme
Relations entre la pharmacocinétique et la
pharmacodynamie (PK/PD)
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Concentration au niveau des effecteurs
Concentrationsites d'action(organe)
Concentration plasmatique en principe actif
Effet pharmacologique(thérapeutique ou toxique !)
relations PK/PD
Relations entre la pharmacocinétique et la
pharmacodynamie (PK/PD)
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II. La PK dans la vie du médicament
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découverte développementpré-clinique
I II III
AMM marchédéveloppement
clinique
Estimation de la valeur des paramètres PK
Biodisponibilité Volume de distribution Clairances Demie-vie Etc…
PK animal PBPK
Suivi Thérapeutique Pharmacologique
Estimation de la variabilitédes paramètres PK
"early DMPK"
PK in vitro PK in silico
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otherimproved candidate
commercial
human toxicity
animal toxicity
efficacy not proven
pharmacokinetics
cost
39%
29%
Reasons for marketed drugs to be withdrawn
New Drugs Perspect. 16(1)2003
40 % des arrêts de développement en raison d’une PK défavorable !
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Le principe actif passe t ’il l’épithélium digestif ? Quel est son degré et les voies de métabolisation hépatique ? Le principe actif peut-il atteindre le tissu cible ? Le principe actif est-il éliminable ?
Voie d’administration : choix galénique, pro-drogue, modulation.. Dose et fréquence d ’administration Interactions médicamenteuses Influence des repas, chronopharmacologie Variabilité inter-individuelle, sous-population
Pharmacocinétique en R&D
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2000: 40% des arrêts R&D dus à PK défavorable!
Paradigme du "fail early, fail cheaply"
Pharmacocinétique en R&D
Early-DMPK (ADME-T):Identification précoce des problèmes PK : permet d’identifier molécules "à risque"
- "Est-ce que je peux faire une forme orale simple?"
- "Est-ce que ma molécule sera à problèmes?"
- "Son développement va t ’il engendrer des surcoûts prévisibles liés à un problème PK?"
- "Est-ce que tout cela est bien rentable?"
2008: <15% des arrêts R&D dus à PK défavorable!
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La PK dans les phases cliniques
Choix des doses et des posologies en fonction du niveau d’exposition
Etude de la linéarité (proportionnalité entre la dose et l’exposition)
Définition des relations PK/PD (si possible)
Etude des facteurs de variabilité spécifiques :
o Food efect,
o DDI (drug-drug interaction)
o Altération des fonction rénale et hépatique
Les paramètres PK doivent être calculés pour l’AMM
Les informations PK doivent figurées sur les RCP des médicaments
½ vie, Tmax, biodisponibilité, élimination…
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La PK dans les phases cliniques : « food effect »
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La PK dans les phases cliniques : « DDI »
Induction du
CYP3A4
Induction du
CYP2C19
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La PK dans les phases cliniques : « défaillance d’organe »
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c
Essais cliniques « Vraie vie »
cc
Population limitée
Patients sélectionnés
Co-variables clinico-biologiques lissées
Âge 18-65 ans
Peu de co-morbidités (ou bien connues)
Modes de vie « contrôlés »
Population illimitée
Patients non sélectionnés
Dispersion des co-variables
Patients âgés
Co-morbidités nombreuses, parfois inconnues
Modes de vie variées
Variabilité interindividuelle de la PK : le piège des études cliniques
La variabilité de la réponse thérapeutique a souvent pour origine une variabilité pharmacocinétique!
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c
Essais cliniques « Vraie vie »
cc
Population limitée
Patients sélectionnés
Co-variables clinico-biologiques lissées
Âge 18-65 ans
Peu de co-morbidités (ou bien connues)
Modes de vie « contrôlés »
Population illimitée
Patients non sélectionnés
Dispersion des co-variables
Patients âgés
Co-morbidités nombreuses, parfois inconnues
Modes de vie variées
Variabilité interindividuelle de la PK : le piège des études cliniques
La variabilité de la réponse thérapeutique a souvent pour origine une variabilité pharmacocinétique!
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pharmacogénétique PhysiologieÂgegrossesseRythme circadien…
PathologieInsuffisance rénaleInsuffisance hépatiqueInflammation…
liée à l'hôte
Pharmacoécologie(mode de vie)
pharmacoépigénétiqueCo-médications,interactions
liée à l'"environnement"
Origine de la variabilité interindividuelle de la PK
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PK clinique : gestion de la variabilité inter-individuelle
=> Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP)
Nécessité de cibler les posologies médicaments à index thérapeutique étroit(anticancéreux, immunosuppresseurs, antirétroviraux…)
Pharmacogénétique
Recherche de déficience dans des enzymes de métabolisation (DPD, UGT1A1)
Identification de métaboliseurs lents…
STP : mesure Cmax, Cmin, etc..
Relation PK/PD
Support PK: abaques, tables, formules, modélisation
Adaptation de doses
Contrôle de l'observance
Conseil pharmacologique
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Impératif de bioéquivalence ! Guidelines EMEA 01.2010
CmaxCmax
TmaxTmax
AUCAUC t1/2t1/2
princepsCmaxCmax
TmaxTmax
AUCAUC t1/2t1/2
générique
Après dose unique (dose répétée possible selon circonstances). n 12 sujets, cross-over possible.Mesure de l’AUC 0-72h, Tmax, Cmax . Strict contrôle de la prise alimentaire! BE démontrée si valeurs relatives se situent
entre les limites 0,80-1,20 pour ✓ le rapport des ASC ✓ le rapport des paramètres de
vitesse (tmax)
La PK dans les phases cliniques : génériques et bio-équivalence
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III. La PK : méthodes d’études
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Les études PK au cours du développement du médicament
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Les modèles d’étude de l’ADME en préclinique
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Classification BCS
Bioavailbility (F)
Biodisponibilité : vitesse et intensité à laquelle le principe actif atteint la
circulation générale
AUCoral/AUCiv x (DOSEiv*DOSEoral)
Intestinal Permeability Methods
➢ in vitro permeation studies using excised human or animal intestinal tissues;
➢ in vitro permeation studies across a monolayer of cultured epithelial cells.
➢ In vitro : log(P) (coefficient de partage octanol/eau)
SolubilityPerm
eabilit
y
Les modèles d’étude de l’Absorption in vitro
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Bioavailbility (F)
Biodisponibilité : vitesse et intensité à laquelle le principe actif atteint la circulation générale
AUCoral/AUCiv x (DOSEiv*DOSEoral))
Les modèles d’étude de l’Absorption in vivo
Bailey D G , Dresser G K CMAJ 2004;170:1531-1532
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Taux de liaison aux protéines plasmatiques
Dialyse à l’équilibre
Ultrafiltration
Ultracentrigugation
“Blood to Plasma Ratio”
Distribution dans les éléments figurés du sang
Radioactivité
Etude des transporteurs membranaires : culture cellulaire
Utilisation d’inhibiteurs spécifiques. Exemple : vérapamil = inhibiteur ABCB1 (MDR1, Pgp)
Cellules recombinantes : surexpression ou inhibition de l’expression de transporteurs spécifiques
Dialyse à
l’équilibreUltrafiltration
centrifu
gatio
n
Membrane
Les modèles d’étude de la distribution in vitro
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3 objectifs
Quantification
Localisation
Cinétique
Les modèles d’étude de la distribution in vivo
MALDI et dosage de
médicaments
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Les modèles d’étude du métabolisme in vitro
Incubation avec des inhibiteurs spécifiques ou d’anticorps à défaut
=> Permet l’identification des isoformes majoritairement impliquées
Cellules recombinantes :
Surexpression ou inhibition de l’expression d’enzymes spécifiques
Culture cellulaire
Dosages extracellulaires
(surnageant) ou intracellulaire
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Quantification de la fraction urinaire
« Mass Balance Studies »
Molécule marquée
CLR= (U∞ /Dose) x CLTOTALE
Exemple
U∞ = quantité totale excrétée dans les urines
Les modèles d’étude du métabolisme in vivo (chez l’animal)
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32
ExcrétionClairance rénale
(Clr)
Clairance totale = Clh + Clr
compartimentsanguin
DistributionVolume de distribution
(Vd)
(etc…)
AbsorptionBiodisponibilité
(F)
DissolutionSolubilité (L)
MétabolismeClairance hépatique
(Clh)
bile
ADME in vivo : méthode de calcul des paramètres
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Paramètres PK : analyse non compartimentale
Point de départ : Calcul d’une AUC0->∞ (Area Under Curve) par la méthode des trapèzes
)t(t2
)C(CSSC i1i
1n
0i
1ii0
tATps C°
0.25 93.7
0.75 82.4
1 65.0
3 46.1
6 35.0
10 7.50
16 1.50
24 0.200
AUC (Exposition globale)
CLAIRANCE = (F x DOSE)/AUC
(CL, Elimination)MRT (temps de residence moyen)
Vss (volume de distribution)
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Paramètres PK : analyse compartimentale (modélisation)
Q quantité de substance contenue dans le compartiment à l’instant t ke constante d’élimination vitesse élimination ordre 1 (n=1)
dQ
dt= -ke Qn
Qt = Qo .e-ke .t
volume constant
Ct = Co .e-ke .t
Diffusion homogène dans tout l’organisme
Dose instantanée (I.V.)
ke
V
lnCt = lnC0 - ketC0
Cinétique monophasique = un seul compartiment
ke
C0 concentration plasmatique extrapolée au temps 0Exemple : modèle à 1 cpt
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t0
log C
C0
Dose D
ke
Calcul des principaux paramètres PK :• Volume de distribution (Vd)• Aire sous courbe (ASC)• Demi-vie (t1/2) • Clairance totale (Cl)
Vd = Dose
C0
ASC 0=C0
ke
t1/2
C0/2
lnC/C0 = ln1/2 = -ln2 = -ket1/2
t1/2 = ln2/ke = 0,693/ke
Demi-vie
Cl = Vd x ke
Cl = D
ASC
Clairance totale
![Page 36: Introduction à la Pharmacocinétique (PK)](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062322/62aa4575d724302b595cd2fb/html5/thumbnails/36.jpg)
0,0
100,0
0 10 20
AUC Modèle Dépendant ou
Analyse Compartimentale
tf
AUC Modèle Indépendant ou
Analyse Non Compartimentale
TempsCf
Calcul des paramètres PK : comparaison des approches
![Page 37: Introduction à la Pharmacocinétique (PK)](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062322/62aa4575d724302b595cd2fb/html5/thumbnails/37.jpg)
Approche descriptive Équations mathématiques simplesModèle-indépendante Non-compartimentaleNécessite une PK «riche» Approche individuelle
t
dosage du médicamentc
ModélisationModèles mathématiques complexes Approche compartimentale ou physiologique Description de phénomènes dynamiques Permet de prédire avec une PK "pauvre" Approche de population (co-variables)
ASC, Cmax, tmaxbiodisponibilitéVolumes de distributionClairance, demi-vie…
?
Calcul des paramètres PK : comparaison des approches
![Page 38: Introduction à la Pharmacocinétique (PK)](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062322/62aa4575d724302b595cd2fb/html5/thumbnails/38.jpg)
Echelles allométriques inter-espèces
Extrapolation des données pré-cliniquesobtenues à l’homme (médecine humaine)
Utiliser au moins 3 espèces
Espèces ayant des différences de poids suffisants
Pas de prédictions précises des paramètres
Equations allométriques pour prédire relation dose/exposition/effet chez l’homme
Etablissement des marges de sécurité, modèles PBPK, global modelling
ADME in vivo en préclinique : échelle allométriques
![Page 39: Introduction à la Pharmacocinétique (PK)](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062322/62aa4575d724302b595cd2fb/html5/thumbnails/39.jpg)
A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling &
simulation software package that simulates intravenous, oral, oral
cavity, ocular, inhalation, and dermal/subcutaneous absorption,
pharmacokinetics, and pharmacodynamics in human and animals.
ADME in silico : modèles PBPK
![Page 40: Introduction à la Pharmacocinétique (PK)](https://reader036.vdocuments.us/reader036/viewer/2022062322/62aa4575d724302b595cd2fb/html5/thumbnails/40.jpg)
La pharmacocinétique est multidisciplinaire
Biochimie
Pharmacie Galénique
Physiologie
Biomathématiques
Modèles In Vitro
Modèles In Vivo
Physico-chimie
Métabolisme
Pharmacodynamie
Bioanalyse
Statistiques Génétique