introduction

3
Introduction Geoffrey Edwards 1 & Gary J. Muirhead 2 1 Department of Pharmacology and Therapeutics, University of Liverpool, Liverpool and 2 Clinical Sciences, P®zer Central Research, Sandwich, Kent, UK Keywords: sildena®l, pharmacokinetics, pharmacodynamics, bioavailability Sildena®l citrate Viagra 1 , P®zer) is the ®rst of a new class of oral treatments for men with erectile dysfunction ED). Numerous clinical studies have established the consistency with which sildena®l treatment enables men with ED of various aetiologies to safely achieve and maintain erections that are adequate for successful sexual intercourse [1±5]. Such therapeutic success lies in the selectivity of sildena®l for cyclic guanosine monophosphate cGMP)-speci®c phosphodiesterase type 5 PDE5), which is found in high concentration within the corpus cavernosum of the human penis [6]. Inhibition of PDE5 by sildena®l enhances the nitric oxide-cGMP pathway by which sexual stimulation causes penile erection Figure 1) [6, 7]. The level of patient tolerability to sildena®l treatment is high; rarely does an adverse event prompt a patient to discontinue therapy. In controlled clinical trials, similar percentages of patients in sildena®l and placebo treatment groups discontinued treatment because of adverse events 2.5% and 2.3%, respectively) [3]. This may relate to the general mild to moderate intensity and transient nature of adverse events occurring during sildena®l treatment. The most common adverse events of sildena®l treatment are headache, ¯ushing, dyspepsia and nasal congestion, which are related to PDE5 inhibition, and transient visual symptoms, which are related to inhibition of phosphodiesterase type 6 PDE6) in retinal photoreceptor cells [3]. The lower incidence of visual symptoms compared with the other commonly reported adverse events re¯ects the 10-fold higher af®nity of sildena®l for PDE5 than for PDE6 [8]. Early phase I studies in healthy volunteers demonstrated the occurrence of peak plasma concentrations of sildena®l within 1 h of oral dosing and a terminal elimination half- life t K ) of 3±5 h [6]. These pharmacokinetic parameters lead to a rapid onset of erectile activity based on Rigiscan 1 monitoring with visual sexual stimulation) as soon as 12 min after dosing and therapeutic effectiveness lasting for at least 4 h, allowing for appropriate use of sildena®l on an `as needed' basis. Although sildena®l has rapidly become the treatment of choice for ED, it is still a relatively new drug and continues to be investigated. This supplement is a compilation of articles describing the pharmacokinetics, pharmacodynamics and potential drug interactions of sildena®l. The information provided in these papers should facilitate the re®nement of sildena®l treatment such that maximum clinical bene®t is derived with minimum risk of adverse events. The ®rst two studies determined the pharmacokinetics of sildena®l in healthy volunteers. Nichols et al. found the mean absolute oral bioavailability of sildena®l to be 41% in the fasted state. They also found that when sildena®l was taken with a high fat meal, the t max of sildena®l was delayed by approximately 1 h, but the total amount of sildena®l absorbed was not signi®cantly altered. Dose- proportional increases in plasma concentrations of silde- na®l were seen with consecutive increases in the dose of sildena®l over the dose range of 25±200 mg. Using oral and intravenous formulations of radiolabelled [ 14 C]-sildena®l, Muirhead et al. determined the oral absorption of sildena®l to be approximately 92% and absolute bioavailability to be 38% due to ®rst-pass Correspondence: G. J. Muirhead, Clinical Sciences, P®zer Central Research, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, UK. Tel.: +44 130464 8529; Fax: +44 130465 8159; E-mail: [email protected]®zer.com Guanylate cyclase Sildenafil GTP GMP PDE5 cGMP Corpus cavernosum smooth muscle cell RELAX Penile erection NO NANC and endothelial cells Penile/ sexual stimulation Figure 1 Enhancement of the NO±cGMP mechanism of penile erection by sildena®l. Inhibition by sildena®l of PDE5 results in elevation of cGMP concentrations in the corpus cavernosum, which induces relaxation of corpus cavernosal smooth muscle, vasodilation, increased blood ¯ow to the penis, increased intracavernosal pressure and penile erection. NO=nitric oxide; cGMP=cyclic guanosine monophosphate; PDE5=phosphodiesterase type 5; NANC=nonadrenergic- noncholinergic neurones; GTP=guanosine triphosphate. f 2002 Blackwell Science Ltd Br J Clin Pharmacol, 53, 1S±3S 1S

Upload: geoffrey-edwards

Post on 06-Jul-2016

214 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

�����������

������ �������� � �� �� ��������

����������� ������ ��� ��� ���������� �� ���������� �������� ������� ��� ������ �� � ��� ��� ����� ������� ������ �� ������ �� ���� �

������! �������� � ������������� � ������������ ������������

������� ������ ������� ����� �� � � ��� �� ��� ����

�� ��� ��������� ��� ��� ��� �������� ���� ������ �!"�#

$ ���� � ������� �� ���� �� ������� �� � � �����������

��� � �� ������� �������� ������ ��� ��� !" ��

���� � ���������� �� ����� � ���� �� ������ ���������

� � �� ��% �� ��� � ������ � ��& � ������� ��� '�()*#

� � � ���� ��� � ����� ���� �� � � ����������� �� �������

��� ������ � ������ ����� ��� �� ��+,��-������

� ��� ���������� ���� ) ��"!)�� � �� �� �� �� �� ��

������������ ��� �� � � ���� � ������� � �� � � ��

����� '.*# /� ������� �� �"!) �� ������� �� ���� � �

������ �&���-�+,� �� �� �� � �� ��& � ���� �����

� ��� ������ �������� �0�� �� �� '.� 1*# 2 � ����� �� ������

����������� �� ������� �������� �� �� 3 ����� ���� �

������ ����� ������ ������ �� ��������� � � ����#

/� ���������� ������� ������ ������ ���������� �� �������

�� ������� �� ������ �������� ��� �� ��������� ��

�������� ��� �� �� ������ ������ ��#)4 �� �#54�

������������� '5*# 2 �� �� ����� �� � � ������ ���� ��

������� ��������� �� �������� �� �� �� ������ ������

��� ����� � ���� ������� ��������# 2 � ���� ������

������ ������ �� ������� �������� �� ��� ��

6 � ���� �������� �� ��� ����������� � �� �� ������

�� �"!) �� �������� �� �������� ��� � ��������� � ��

�� ������ �� �� ������� �� � ��� ���������� ���� .

��"!.� �� ������ � ����������� ����� '5*# 2 � �����

��������� �� ��� � �������� ������� ��� � � �� ��

�������� �������� ������ ������ ��6���� � � �7-����

�� �� ����� �� ������� ��� �"!) � � ��� �"!. '8*#

!��� � �� / �� ���� �� ��� � ��� ������ �����������

� � ��� ������ �� ��� ���� ������������� �� �������

��� �� � �� ��� ������ �� ������� ���������� ��-

���� ���� �� 5() '.*# 2 ��� � ����������� ��������

��� �� ���� ����� �� �������� ������� ����� ��

9������� ���������� ��� ��� � ��& � ���� ������

� ���� � �� ��� ���� ������ �� � ���� ��� �������������

������ ��� � ���� : � ������� ��� ��������� �� ��

������� �� � ;� ������< ����# =�� � � ������� �

������ ������ � � �������� �� � ���� ��� !"� �� �� �����

��������� ��� �� � �� ������ �� �� �� �����������#

2 �� � �������� �� ���������� �� ������� ���������� � �

� ������������� � ����������� �� �������� �� �

����������� �� �������# 2 � ���������� �������� ��

� ��� ����� � � �� �������� � � �������� �� �������

�������� � � � � �&�� � ������� ����� �� �������

��� ����� � ���� �� ������ ������#

2 � ��� ��� �� ���� ���������� � � � ������������

�� ������� �� ��� � ��� ������# $�� ��� �� ��" �� �� � �

��� ���� �� ��� ������������ �� ������� �� �� :�4

�� � � ����� ����# 2 �� ��� �� �� � � � �� �������

�� ���� ��� �� �� ���� � � ��& �� ������� ��

������ �� ����&������ � � � � � � ���� �� �� ��

������� ������� �� ��� ���������� ������# "���-

����������� �������� �� ���� ������������� �� �����-

�� ���� ���� ��� ������ ���� �������� �� � � ����

�� ������� ���� � � ���� ���� �� �)(�77 ��# >����

��� �� �������� � ���� ������ �� �����������

'�:?*-�������� , �� �� �� ��" ���������� � � ���

��������� �� ������� �� �� ����&������ @�4 ��

���� �� ������������ �� �� 584 � � �� ���-���

������������� �� �� ������� ������ ������� ���� ���� ������

����� ���� �������� ��� ��� !�� "�� ���# �$$ ��%$&$ '() *

+,# �$$ ��%$&( '�( * -.���# ��/0������1��������2�������

Guanylatecyclase

SildenafilGTP

GMP

PDE5

cGMP

Corpus cavernosumsmooth muscle cell

RELAX Penileerection

NONANC andendothelial

cells

Penile/sexual

stimulation

������ � !� ������� �� � � $A(�+,� ��� ���� ��

������ �������� �� �������# /� ������� �� ������� �� �"!)

��� ��� �� �������� �� �+,� ������������� �� � � ���� �

������� �� � �� ��� ��� ���&���� �� ���� � ��������

����� � ����� ����������� �������� ����� 6�� �� � �

������ �������� ������������ ����� �� �� ������ ��������#

$A������� �&���3 �+,�������� � ������ ����� ��� ��3

�"!)�� ��� ���������� ���� )3 $=$?�������������-

���� ��������� �� �����3 +2��� ������ ���� ��� ��#

� )%%) 3��4��� ����� 5�� �� � � �� ������� � ��� ��6�� ��

���������� �������� � � ������ �� $�� ��� �� ��"

, �� �� �� ��" �������� ����� ���������� �������-

����� #-����� ������� � � � �B�� ��� ���� ���

���������� �� �������# /� ��� �� �� �� �� ��� �

��� ������� , �� �� �� ��" �� �� � � ������� ��

������� �� ��� �B�� #-������ �� ����������

>C-�75�5�7� �� �� ���������� ������� �� ������

�� ��.) ��� ������ ���� ��������� �� �����

���������# 0��� �� � ������������� ���� �� � :74

�� �� �� ������� � �B���� �@#@ �� ����� ������� ���

�� �� � �B���� �1#: �� ����� � � �� ������ ��� ��

������� �5#:4 �� :#54�� � � � � ����� �������

�877 �� ����� �� �)51 �� ������# 2 � ������������

� ������� � � ��������� � � �� �������� �����

������� ���� �� �) �� ��� ������� ��� ������

���� ���������� ������� �57 �� ������ �� �����

���������#

2�� �� ���� �&����� � � ������� �� �� �� �� �� �� � �

� ������������ �� ������� �� ��� � ��� ������#

D����� �� ��" �� �� � � �� ��������� �������� � ����

�� � � � ����������� ����� �� ������� ��� ���� � ��

��� �� ���������� �� ������ � ����&���E� ���� �

����&��� ����� ���� ����������� ���� �������# /�

�������� , �� �� �� ��" �� �� � � ��-������������

�� ������� ��� �� � � � �� ����� � � ����� ����

�:)7 ?F�5=: ������ �� ��������� ��� � � ���������

�� �������� ��� � � ����� �� �� � ������� �������

��������� �� � �� ���������� ��������� �� � � ?F�5=:

�� ������� ������� �� � � ����� ��# =� �����% ����

�� ���� ����� �������� ��� � ������ ����� �� ���� ��-

������ � � ��� �� ���� � � ���� ������������(

���� � ��� �=>?� �� � � ��� �&�� � ����

������������ ���&� �� ������� �������� �� �#8-����

�� �#.-����� ������������# $� �������� � �����������

���������� ��� ���� � �� ������� �� ��-�����������

��� ��� �������� ���� ������ ����� ���� �:)7

?F�5=: �� ������# 2 �� ��� ������� ��������� ���

������� �� ���� ������� �� �� �� ������ ����� ����

�:)7 ?F�5=: �� ������� ���� �&����� ������� �� ��-

����� '@*�� ����� ������� ���� �� ������� ��) ��� ��

�����������#

2 � ��&� ���� ��������� � ������ �� � � � ����-

�������� �� ������� �� ������� ��� !" ������

��� ������� ���� ���� ���� �� ����� ��)(�77 ���

� ���� � �� /// ������� ����� ����55)�# ,������ �� ��"

���� ���� � �� ������ �� � ������ �� � ��������

��������� �������� ������� �������� ��� �� � � ������

��� �����# 2 �� �� �� � � � ����������� ��������

�� ������� �� ������� ��� !" �� �� ���������� ��� � ���

�� ��� � ��� ������� ��� ������� �� ���� ��������������

���� � � ���� ���� �� �)(�77 ��� ������ ��������

������ ��� �� �� ������� ���� �� ������ ���������

�� ������� ��� ���������� ���� �����# /� ��������

� � ��� ����� ������ ����������� � � ��������� ���

������� ������ ��������� ������ �� ����������

������������ �� ?F�5=: �� ������� ��� ��� � � ����-

��� �� ������� �� �������#

2 � ��&� �� �� �&����� � � �������� ������� ��

������� �� ����� � ������ �� ��� � ��� ������# � ����

�� ��" �� �� �� �������� ������� �� ������ �&�� �

����������� ���� �� ������� ��77 ��� �� � � � �������

�� ��� ������� �� ���� ����� �� ����� �� �� � � ��� ��

�� ��������� �� � � �B� ���# ,�� ���� ���� �������

������������� ���� �8. �� ���� �:�@ �,� �� ���

���� ���� ������������� ���� �) �� ���� ��� �,�# =�

@7 ��� ���� ������� ���� � � 7#777�4 �� � � ����-

������� ���� ������ �� � � �B� ���#

2 � �� ���� �� � �� � �������� ������� � � ��� ��� ��

������� ������������ ���� � � ����� �� � ����� �� �-

���� �� ������� �� ������� ��� !"# !����� �� ��" �� ��

� � � � ����� �� ��& ��� ���� ���� ��������� �� � �-

����� �������� ��� ���������� ��& � ������� ��� ��� ����

��� �� ����� ���� �� �1 ��� ����� ��(17 ���� ����

)7-�� ���� �� �������# !�������� � ��� �� � ��������

�� ��� � ��� ���������� ���� � ����� � : ����

�77-�� ���� �� �������# 2 � ���� �� ����� �� ���������

�� � � � ����� �� � ���� ��� ������������� �� �������

�� ���������� ��� � � � ����������� ����� �� � �

�� � '.*# 2 � ������������ ��� ��������� � � � � ��

�� �� ���� ��� �������� ���� ���� ��� ��& � �������#

2 � ����� �� � �� � �������� ������� � �� �� � �����

��� � � ������� �� �� ������� �� � ;� ������<

����� � ����� ������ ���� �) �� �77 ��# ,�� ��� !"

� � ������� ������� �������� �� �&���� �� ������

��& ��� ���� ���� ������ �������� � ������ ��� ������-

���� ��& � ������� ��� ���� � ���� ��57 ��� ��������#

G������� ������� � � �� �� ������ �� �������� ����

�� � � ����� �� ����� �� ������� �� ���� ��� ��

�� ���� � ����� ������ ��& � ������� ���������# �����

�� �B� ��� % ���� �� ��� ������� �� �������� � �-

������� � � ����������� �� ������ ����� ��������# "���-

����������� ���� ������� ������������� ��������

���� � � ����������� ���� ���� � ����� � � ���

������� �������� �� ������ ������ �� ����-������ ��

� � ������������ �� ������� �������� ��E�� ������

������ �� �� �������� �� �� �B ����� � � ����#

H��� �� � � ������ �� ������ � �� / �� ���� �� � �

��� ����� � ����������� ������� ����� ������ �����

�� ����������� ��� ������� �������� ������� ���

������ ���� �� ����� ��������� �� ������� ������

���� ������� ��� ������ ?F�5=: �� �������� � � �

���� �������# ������� �� �� �� ������� �� ��� ��

�� � ��� �� ���� � � ��� ��� ��� ������� �� �������

@54 �� @14� ��� ����� �� ���� �� � ������������� ��

)#5(1#. �� ���� ��� )7-�� ���� �� �) �� ���� ���

�77-�� ����#

2 � ����� ��������� ��� ���������� ������� �� ��

� � ����������� �� ������� �� ������� ����������

�� ������� � �� �� ��������

)� � )%%) 3��4��� ����� 5�� �� � � �� ������� � ��� ��6��

� � � � �� ����� � ������� �� ��������� ��� �� ���������

������� �������� �������� ��� ������� � �������#

��������

� +�������� /� I � 20� ���-$� � G� 9���� 9?� ������ D"�

D����� �=# A�� ������� �� � � �������� �� ��������

���� ������# # $��� % &�� �@@83 �J �5@1(�:7:#

� "������� DD� G����� ,� G������� ?� A������ /G�

���� ,"� 9���� 9?# ������� ������ ������� �� ��������

���� ������J ��� ����������� �� ��� ��� ����-������ �

�������� ���� ������ ������� ��� ��-��� �� ��� �

������� � �B����# ����� �@@@3 � J 877(87)#

5 ,����� =� +������ ?� ?������ ,� D����� �=� A������ /G#

?������ ����� �� ��� ������� ������ ������� ��

� � �������� �� �������� ���� ������# '�� % '��� ��� �@@83

��J .@(1:#

: ,�, �� ?+� ���� 9� K� ���� G# !����� ������ ��

������ �������� �� ������� � �������� ��� ��������

���� ������# % ��� �7773 ���J ��@�(��@.#

) ,��� I�� " � ?� "���� 0K# 2������� �� �������� ���� ������

��� �������# ����� �@@@3 � J �@(�:#

. H������ ,� =���� ,K� H���� �=� �� ��" �������J � ����� �����

���� ) ������ +,�-������ � ��� ���������� �� ������ ��� � �

�������� �� ������ �������� ���� ������# '�� % '��� ��� �@@.3

�J :1()�#

1 H���� �� +������ ?K� 2�� C� 2 ���� I=� ����� ,!�

$���� =,# !������ �� ������� �� � � ���&���� �� ��

���� � ������� � ���� � �� ���� �� �� � � ��������� ��

������ � �������� � ��� ���������� �������# % ��� �@@83

���J ��.:(��1�#

8 D���� 9,� ?����� K"� 0����� �G� !���� �# 2��� � ������� ����

�� � ��� ���������� ������� �� � � ������� �� ������� ��

���� � ������ � ���������� ������� � ������� �� � � ����������

��������� �� ����� �� ����� �� ����� ����� �� ����#

(� % ������ �@@@3 � J 5?(��?#

@ , �� �� +� D ��� ,H� 0������� =� C��������� "�

H �� $# � ����������� ����������� ������� �������

�� �% �����E��������# )� % ���� ������ � �7773

��J @@(�71#

�����������

� )%%) 3��4��� ����� 5�� �� � � �� ������� � ��� ��6�� ��