integración de los inhibidores y las vías de señalización...
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Integracioacuten de los inhibidores y las viacuteas de
sentildealizacioacuten celular en el caacutencer de piel
Javier Medina Martiacutenez
Servicio de Oncologiacutea Meacutedica Hospital Virgen de la Salud Toledo
ONCO
Q
X ENDOCRIN
O
CAacuteNCER DE PIgraveEL
MELANOMA
BASOCELULAR
EPIDERMOIDE
DERMATOFIBRO
SARCOMA
MERKEL METAacuteSTASIS
MELANOMA
TRATAMIENTO
ANTIDIANA
Inhibidores de BRAF
Inhibidores de MEK
Combinaciones
Victo Ngai
A lo que aspiramos
A los oncoacutelogos nos
gustariacutea ser capaces de
predecir el grado y
duracioacuten de la respuesta
de nuestros tratamientos
Nuestras herramientas
Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Mutacioacuten BRAF v600 ( E+K)
Vemurafenib
Dabrafenib
Trametinib
Combinaciones
Dabrafenib + Trametinib
Vemurafenib + Cobimetinib
Problemas de tratamiento y
toxicidad
Desarrollo de resistencias
Toxicidades
Mutaciones BRAF
mutacioacuten BRAF N = 677
Todas las mutaciones BRAF 47
V600E 72
V600K 23
V600RL 4
No-V600 2
Jakob J et al ASCO 2011 Abstract 8500
NRAS
CRAF BRAF
MEK
ERK
Stratification
Stage
ECOG PS (0 vs 1)
LDH elevated vs normal
Geographic region
Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516
Patients with
untreated
unresectable
stage IIIcIV
melanoma
and confirmed
BRAF V600E
mutation
(N = 675)
Vemurafenib 960 mg PO BID
(n = 337)
Dacarbazine 1000 mgm2 q3w
(n = 338) Vemurafenib
34 de
cruzamiento
Fase III BRIM-3 Vemurafenib vs Dacarbazina
OS and PFS were coprimary
endpoints
Fase III BREAK-3 Dabrafenib vs Dacarbazina
Primary endpoint Investigator-assessed PFS
gt 95 power to detect HR of 033
Screened N=733
Dabrafenib
150 mg twice daily n=187
DTIC
1000 mgm2 IV every 3 weeks n=63
Enrolled n=250
31 randomization
Stratification factors unresectable stage III stage IV M1a+M1b vs M1c
bull Secondary objectives OS ORR in both groups and after cross-over PFS2 (after cross-over) duration of
response safetytolerability and BRAF mutation assay validation
Cross-over
allowed at
radiologic PD
Dabrafenib
150 mg twice daily n=28
(68 of PD patients)
Comparacioacuten indirecta
BRIM-3 ( Vemurafenib)
Objetivo principal SLP y SG
SLP 69 vs 16 m
SG 136 vs 97 m
Tasa de respuestas aprox
50
BREAK-3 ( Dabrafenib)
Objetivo principal SLP
SLP 67 vs 29 m
SG No alcanza la
suficiencia estadiacutestica
Tasa de respuestas aprox
50
Fase III METRIC Trametinib (MEKi) vs Dacarbazina o Paclitaxel
Flaherty KT et al N Engl J Med 2012367107-114
Marzo2013 Abril2013
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
ONCO
Q
X ENDOCRIN
O
CAacuteNCER DE PIgraveEL
MELANOMA
BASOCELULAR
EPIDERMOIDE
DERMATOFIBRO
SARCOMA
MERKEL METAacuteSTASIS
MELANOMA
TRATAMIENTO
ANTIDIANA
Inhibidores de BRAF
Inhibidores de MEK
Combinaciones
Victo Ngai
A lo que aspiramos
A los oncoacutelogos nos
gustariacutea ser capaces de
predecir el grado y
duracioacuten de la respuesta
de nuestros tratamientos
Nuestras herramientas
Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Mutacioacuten BRAF v600 ( E+K)
Vemurafenib
Dabrafenib
Trametinib
Combinaciones
Dabrafenib + Trametinib
Vemurafenib + Cobimetinib
Problemas de tratamiento y
toxicidad
Desarrollo de resistencias
Toxicidades
Mutaciones BRAF
mutacioacuten BRAF N = 677
Todas las mutaciones BRAF 47
V600E 72
V600K 23
V600RL 4
No-V600 2
Jakob J et al ASCO 2011 Abstract 8500
NRAS
CRAF BRAF
MEK
ERK
Stratification
Stage
ECOG PS (0 vs 1)
LDH elevated vs normal
Geographic region
Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516
Patients with
untreated
unresectable
stage IIIcIV
melanoma
and confirmed
BRAF V600E
mutation
(N = 675)
Vemurafenib 960 mg PO BID
(n = 337)
Dacarbazine 1000 mgm2 q3w
(n = 338) Vemurafenib
34 de
cruzamiento
Fase III BRIM-3 Vemurafenib vs Dacarbazina
OS and PFS were coprimary
endpoints
Fase III BREAK-3 Dabrafenib vs Dacarbazina
Primary endpoint Investigator-assessed PFS
gt 95 power to detect HR of 033
Screened N=733
Dabrafenib
150 mg twice daily n=187
DTIC
1000 mgm2 IV every 3 weeks n=63
Enrolled n=250
31 randomization
Stratification factors unresectable stage III stage IV M1a+M1b vs M1c
bull Secondary objectives OS ORR in both groups and after cross-over PFS2 (after cross-over) duration of
response safetytolerability and BRAF mutation assay validation
Cross-over
allowed at
radiologic PD
Dabrafenib
150 mg twice daily n=28
(68 of PD patients)
Comparacioacuten indirecta
BRIM-3 ( Vemurafenib)
Objetivo principal SLP y SG
SLP 69 vs 16 m
SG 136 vs 97 m
Tasa de respuestas aprox
50
BREAK-3 ( Dabrafenib)
Objetivo principal SLP
SLP 67 vs 29 m
SG No alcanza la
suficiencia estadiacutestica
Tasa de respuestas aprox
50
Fase III METRIC Trametinib (MEKi) vs Dacarbazina o Paclitaxel
Flaherty KT et al N Engl J Med 2012367107-114
Marzo2013 Abril2013
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
MELANOMA
TRATAMIENTO
ANTIDIANA
Inhibidores de BRAF
Inhibidores de MEK
Combinaciones
Victo Ngai
A lo que aspiramos
A los oncoacutelogos nos
gustariacutea ser capaces de
predecir el grado y
duracioacuten de la respuesta
de nuestros tratamientos
Nuestras herramientas
Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Mutacioacuten BRAF v600 ( E+K)
Vemurafenib
Dabrafenib
Trametinib
Combinaciones
Dabrafenib + Trametinib
Vemurafenib + Cobimetinib
Problemas de tratamiento y
toxicidad
Desarrollo de resistencias
Toxicidades
Mutaciones BRAF
mutacioacuten BRAF N = 677
Todas las mutaciones BRAF 47
V600E 72
V600K 23
V600RL 4
No-V600 2
Jakob J et al ASCO 2011 Abstract 8500
NRAS
CRAF BRAF
MEK
ERK
Stratification
Stage
ECOG PS (0 vs 1)
LDH elevated vs normal
Geographic region
Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516
Patients with
untreated
unresectable
stage IIIcIV
melanoma
and confirmed
BRAF V600E
mutation
(N = 675)
Vemurafenib 960 mg PO BID
(n = 337)
Dacarbazine 1000 mgm2 q3w
(n = 338) Vemurafenib
34 de
cruzamiento
Fase III BRIM-3 Vemurafenib vs Dacarbazina
OS and PFS were coprimary
endpoints
Fase III BREAK-3 Dabrafenib vs Dacarbazina
Primary endpoint Investigator-assessed PFS
gt 95 power to detect HR of 033
Screened N=733
Dabrafenib
150 mg twice daily n=187
DTIC
1000 mgm2 IV every 3 weeks n=63
Enrolled n=250
31 randomization
Stratification factors unresectable stage III stage IV M1a+M1b vs M1c
bull Secondary objectives OS ORR in both groups and after cross-over PFS2 (after cross-over) duration of
response safetytolerability and BRAF mutation assay validation
Cross-over
allowed at
radiologic PD
Dabrafenib
150 mg twice daily n=28
(68 of PD patients)
Comparacioacuten indirecta
BRIM-3 ( Vemurafenib)
Objetivo principal SLP y SG
SLP 69 vs 16 m
SG 136 vs 97 m
Tasa de respuestas aprox
50
BREAK-3 ( Dabrafenib)
Objetivo principal SLP
SLP 67 vs 29 m
SG No alcanza la
suficiencia estadiacutestica
Tasa de respuestas aprox
50
Fase III METRIC Trametinib (MEKi) vs Dacarbazina o Paclitaxel
Flaherty KT et al N Engl J Med 2012367107-114
Marzo2013 Abril2013
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
TRATAMIENTO
ANTIDIANA
Inhibidores de BRAF
Inhibidores de MEK
Combinaciones
Victo Ngai
A lo que aspiramos
A los oncoacutelogos nos
gustariacutea ser capaces de
predecir el grado y
duracioacuten de la respuesta
de nuestros tratamientos
Nuestras herramientas
Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Mutacioacuten BRAF v600 ( E+K)
Vemurafenib
Dabrafenib
Trametinib
Combinaciones
Dabrafenib + Trametinib
Vemurafenib + Cobimetinib
Problemas de tratamiento y
toxicidad
Desarrollo de resistencias
Toxicidades
Mutaciones BRAF
mutacioacuten BRAF N = 677
Todas las mutaciones BRAF 47
V600E 72
V600K 23
V600RL 4
No-V600 2
Jakob J et al ASCO 2011 Abstract 8500
NRAS
CRAF BRAF
MEK
ERK
Stratification
Stage
ECOG PS (0 vs 1)
LDH elevated vs normal
Geographic region
Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516
Patients with
untreated
unresectable
stage IIIcIV
melanoma
and confirmed
BRAF V600E
mutation
(N = 675)
Vemurafenib 960 mg PO BID
(n = 337)
Dacarbazine 1000 mgm2 q3w
(n = 338) Vemurafenib
34 de
cruzamiento
Fase III BRIM-3 Vemurafenib vs Dacarbazina
OS and PFS were coprimary
endpoints
Fase III BREAK-3 Dabrafenib vs Dacarbazina
Primary endpoint Investigator-assessed PFS
gt 95 power to detect HR of 033
Screened N=733
Dabrafenib
150 mg twice daily n=187
DTIC
1000 mgm2 IV every 3 weeks n=63
Enrolled n=250
31 randomization
Stratification factors unresectable stage III stage IV M1a+M1b vs M1c
bull Secondary objectives OS ORR in both groups and after cross-over PFS2 (after cross-over) duration of
response safetytolerability and BRAF mutation assay validation
Cross-over
allowed at
radiologic PD
Dabrafenib
150 mg twice daily n=28
(68 of PD patients)
Comparacioacuten indirecta
BRIM-3 ( Vemurafenib)
Objetivo principal SLP y SG
SLP 69 vs 16 m
SG 136 vs 97 m
Tasa de respuestas aprox
50
BREAK-3 ( Dabrafenib)
Objetivo principal SLP
SLP 67 vs 29 m
SG No alcanza la
suficiencia estadiacutestica
Tasa de respuestas aprox
50
Fase III METRIC Trametinib (MEKi) vs Dacarbazina o Paclitaxel
Flaherty KT et al N Engl J Med 2012367107-114
Marzo2013 Abril2013
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
A lo que aspiramos
A los oncoacutelogos nos
gustariacutea ser capaces de
predecir el grado y
duracioacuten de la respuesta
de nuestros tratamientos
Nuestras herramientas
Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Mutacioacuten BRAF v600 ( E+K)
Vemurafenib
Dabrafenib
Trametinib
Combinaciones
Dabrafenib + Trametinib
Vemurafenib + Cobimetinib
Problemas de tratamiento y
toxicidad
Desarrollo de resistencias
Toxicidades
Mutaciones BRAF
mutacioacuten BRAF N = 677
Todas las mutaciones BRAF 47
V600E 72
V600K 23
V600RL 4
No-V600 2
Jakob J et al ASCO 2011 Abstract 8500
NRAS
CRAF BRAF
MEK
ERK
Stratification
Stage
ECOG PS (0 vs 1)
LDH elevated vs normal
Geographic region
Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516
Patients with
untreated
unresectable
stage IIIcIV
melanoma
and confirmed
BRAF V600E
mutation
(N = 675)
Vemurafenib 960 mg PO BID
(n = 337)
Dacarbazine 1000 mgm2 q3w
(n = 338) Vemurafenib
34 de
cruzamiento
Fase III BRIM-3 Vemurafenib vs Dacarbazina
OS and PFS were coprimary
endpoints
Fase III BREAK-3 Dabrafenib vs Dacarbazina
Primary endpoint Investigator-assessed PFS
gt 95 power to detect HR of 033
Screened N=733
Dabrafenib
150 mg twice daily n=187
DTIC
1000 mgm2 IV every 3 weeks n=63
Enrolled n=250
31 randomization
Stratification factors unresectable stage III stage IV M1a+M1b vs M1c
bull Secondary objectives OS ORR in both groups and after cross-over PFS2 (after cross-over) duration of
response safetytolerability and BRAF mutation assay validation
Cross-over
allowed at
radiologic PD
Dabrafenib
150 mg twice daily n=28
(68 of PD patients)
Comparacioacuten indirecta
BRIM-3 ( Vemurafenib)
Objetivo principal SLP y SG
SLP 69 vs 16 m
SG 136 vs 97 m
Tasa de respuestas aprox
50
BREAK-3 ( Dabrafenib)
Objetivo principal SLP
SLP 67 vs 29 m
SG No alcanza la
suficiencia estadiacutestica
Tasa de respuestas aprox
50
Fase III METRIC Trametinib (MEKi) vs Dacarbazina o Paclitaxel
Flaherty KT et al N Engl J Med 2012367107-114
Marzo2013 Abril2013
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Mutacioacuten BRAF v600 ( E+K)
Vemurafenib
Dabrafenib
Trametinib
Combinaciones
Dabrafenib + Trametinib
Vemurafenib + Cobimetinib
Problemas de tratamiento y
toxicidad
Desarrollo de resistencias
Toxicidades
Mutaciones BRAF
mutacioacuten BRAF N = 677
Todas las mutaciones BRAF 47
V600E 72
V600K 23
V600RL 4
No-V600 2
Jakob J et al ASCO 2011 Abstract 8500
NRAS
CRAF BRAF
MEK
ERK
Stratification
Stage
ECOG PS (0 vs 1)
LDH elevated vs normal
Geographic region
Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516
Patients with
untreated
unresectable
stage IIIcIV
melanoma
and confirmed
BRAF V600E
mutation
(N = 675)
Vemurafenib 960 mg PO BID
(n = 337)
Dacarbazine 1000 mgm2 q3w
(n = 338) Vemurafenib
34 de
cruzamiento
Fase III BRIM-3 Vemurafenib vs Dacarbazina
OS and PFS were coprimary
endpoints
Fase III BREAK-3 Dabrafenib vs Dacarbazina
Primary endpoint Investigator-assessed PFS
gt 95 power to detect HR of 033
Screened N=733
Dabrafenib
150 mg twice daily n=187
DTIC
1000 mgm2 IV every 3 weeks n=63
Enrolled n=250
31 randomization
Stratification factors unresectable stage III stage IV M1a+M1b vs M1c
bull Secondary objectives OS ORR in both groups and after cross-over PFS2 (after cross-over) duration of
response safetytolerability and BRAF mutation assay validation
Cross-over
allowed at
radiologic PD
Dabrafenib
150 mg twice daily n=28
(68 of PD patients)
Comparacioacuten indirecta
BRIM-3 ( Vemurafenib)
Objetivo principal SLP y SG
SLP 69 vs 16 m
SG 136 vs 97 m
Tasa de respuestas aprox
50
BREAK-3 ( Dabrafenib)
Objetivo principal SLP
SLP 67 vs 29 m
SG No alcanza la
suficiencia estadiacutestica
Tasa de respuestas aprox
50
Fase III METRIC Trametinib (MEKi) vs Dacarbazina o Paclitaxel
Flaherty KT et al N Engl J Med 2012367107-114
Marzo2013 Abril2013
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Mutaciones BRAF
mutacioacuten BRAF N = 677
Todas las mutaciones BRAF 47
V600E 72
V600K 23
V600RL 4
No-V600 2
Jakob J et al ASCO 2011 Abstract 8500
NRAS
CRAF BRAF
MEK
ERK
Stratification
Stage
ECOG PS (0 vs 1)
LDH elevated vs normal
Geographic region
Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516
Patients with
untreated
unresectable
stage IIIcIV
melanoma
and confirmed
BRAF V600E
mutation
(N = 675)
Vemurafenib 960 mg PO BID
(n = 337)
Dacarbazine 1000 mgm2 q3w
(n = 338) Vemurafenib
34 de
cruzamiento
Fase III BRIM-3 Vemurafenib vs Dacarbazina
OS and PFS were coprimary
endpoints
Fase III BREAK-3 Dabrafenib vs Dacarbazina
Primary endpoint Investigator-assessed PFS
gt 95 power to detect HR of 033
Screened N=733
Dabrafenib
150 mg twice daily n=187
DTIC
1000 mgm2 IV every 3 weeks n=63
Enrolled n=250
31 randomization
Stratification factors unresectable stage III stage IV M1a+M1b vs M1c
bull Secondary objectives OS ORR in both groups and after cross-over PFS2 (after cross-over) duration of
response safetytolerability and BRAF mutation assay validation
Cross-over
allowed at
radiologic PD
Dabrafenib
150 mg twice daily n=28
(68 of PD patients)
Comparacioacuten indirecta
BRIM-3 ( Vemurafenib)
Objetivo principal SLP y SG
SLP 69 vs 16 m
SG 136 vs 97 m
Tasa de respuestas aprox
50
BREAK-3 ( Dabrafenib)
Objetivo principal SLP
SLP 67 vs 29 m
SG No alcanza la
suficiencia estadiacutestica
Tasa de respuestas aprox
50
Fase III METRIC Trametinib (MEKi) vs Dacarbazina o Paclitaxel
Flaherty KT et al N Engl J Med 2012367107-114
Marzo2013 Abril2013
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Stratification
Stage
ECOG PS (0 vs 1)
LDH elevated vs normal
Geographic region
Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516
Patients with
untreated
unresectable
stage IIIcIV
melanoma
and confirmed
BRAF V600E
mutation
(N = 675)
Vemurafenib 960 mg PO BID
(n = 337)
Dacarbazine 1000 mgm2 q3w
(n = 338) Vemurafenib
34 de
cruzamiento
Fase III BRIM-3 Vemurafenib vs Dacarbazina
OS and PFS were coprimary
endpoints
Fase III BREAK-3 Dabrafenib vs Dacarbazina
Primary endpoint Investigator-assessed PFS
gt 95 power to detect HR of 033
Screened N=733
Dabrafenib
150 mg twice daily n=187
DTIC
1000 mgm2 IV every 3 weeks n=63
Enrolled n=250
31 randomization
Stratification factors unresectable stage III stage IV M1a+M1b vs M1c
bull Secondary objectives OS ORR in both groups and after cross-over PFS2 (after cross-over) duration of
response safetytolerability and BRAF mutation assay validation
Cross-over
allowed at
radiologic PD
Dabrafenib
150 mg twice daily n=28
(68 of PD patients)
Comparacioacuten indirecta
BRIM-3 ( Vemurafenib)
Objetivo principal SLP y SG
SLP 69 vs 16 m
SG 136 vs 97 m
Tasa de respuestas aprox
50
BREAK-3 ( Dabrafenib)
Objetivo principal SLP
SLP 67 vs 29 m
SG No alcanza la
suficiencia estadiacutestica
Tasa de respuestas aprox
50
Fase III METRIC Trametinib (MEKi) vs Dacarbazina o Paclitaxel
Flaherty KT et al N Engl J Med 2012367107-114
Marzo2013 Abril2013
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Fase III BREAK-3 Dabrafenib vs Dacarbazina
Primary endpoint Investigator-assessed PFS
gt 95 power to detect HR of 033
Screened N=733
Dabrafenib
150 mg twice daily n=187
DTIC
1000 mgm2 IV every 3 weeks n=63
Enrolled n=250
31 randomization
Stratification factors unresectable stage III stage IV M1a+M1b vs M1c
bull Secondary objectives OS ORR in both groups and after cross-over PFS2 (after cross-over) duration of
response safetytolerability and BRAF mutation assay validation
Cross-over
allowed at
radiologic PD
Dabrafenib
150 mg twice daily n=28
(68 of PD patients)
Comparacioacuten indirecta
BRIM-3 ( Vemurafenib)
Objetivo principal SLP y SG
SLP 69 vs 16 m
SG 136 vs 97 m
Tasa de respuestas aprox
50
BREAK-3 ( Dabrafenib)
Objetivo principal SLP
SLP 67 vs 29 m
SG No alcanza la
suficiencia estadiacutestica
Tasa de respuestas aprox
50
Fase III METRIC Trametinib (MEKi) vs Dacarbazina o Paclitaxel
Flaherty KT et al N Engl J Med 2012367107-114
Marzo2013 Abril2013
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Comparacioacuten indirecta
BRIM-3 ( Vemurafenib)
Objetivo principal SLP y SG
SLP 69 vs 16 m
SG 136 vs 97 m
Tasa de respuestas aprox
50
BREAK-3 ( Dabrafenib)
Objetivo principal SLP
SLP 67 vs 29 m
SG No alcanza la
suficiencia estadiacutestica
Tasa de respuestas aprox
50
Fase III METRIC Trametinib (MEKi) vs Dacarbazina o Paclitaxel
Flaherty KT et al N Engl J Med 2012367107-114
Marzo2013 Abril2013
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Fase III METRIC Trametinib (MEKi) vs Dacarbazina o Paclitaxel
Flaherty KT et al N Engl J Med 2012367107-114
Marzo2013 Abril2013
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Marzo2013 Abril2013
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Efectos adversos maacutes frecuentes
AE (ge Grade 2) Vemurafenib[1] Dabrafenib[2] Trametinib[3]
Arthralgia 21 5 NR
Rash 18 NR 27
Fatigue 13 6 9
Cutaneous SCC keratoacanthoma
128 6 (combined) NR
Hyperkeratosis 6 13 NR
Pyrexia NR 11 NR
Headache 5 5 NR
Photosensitivity (any grade) 12 3 NR
Hypertension NR NR 12
1 Chapman PB et al N Engl J Med 20113642507-2516 2 Hauschild A et al Lancet 2012380358-365 3 Flaherty KT et al N Engl
J Med 2012367107-114
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Resultados de la inhibicioacuten BRAF
Los inhibidores de BRAF son capaces de inducir una raacutepida regresioacuten del
melanoma en la mayoriacutea de los pacientes
El 50-60 de los pacientes tener una respuesta con Criterios RECIST
La mediana de la supervivencia libre de progresioacuten es de 7 meses y un
subconjunto de pacientes puede permanecer libre de progresioacuten durante
maacutes de 3 antildeos
Chapman PB N Engl J Med 2011 364 2507ndash16
Hauschild A Lancet 2012 380 358ndash65
Kim K Pigment Cell Melanoma Res 2012 25 866
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
No hay BUENOS biomarcadores predictores de respuesta
El genotipo parece ser maacutes importante
Respuesta y la supervivencia libre de progresioacuten superiores en BRAF
V600E respecto a V600K
Todos los inhibidores de BRAF tienen eficacia similar en BRAF V600K
Otros posibles biomarcadores Activacioacuten de la viacutea MAPK (expresioacuten Perk)
Actividad TORC1 (medido por la expresioacuten PS6)
Estado de PTEN
Aberraciones en los genes del ciclo celular (nuacutemero de copias de CCND1 y deCDKN2A)
La expresioacuten del factor de crecimiento del estroma (HGF)
McArthur GA Lancet Oncol 2014 15 323ndash32
Ascierto PA J Clin Oncol 2013 31 3205ndash11
Lebbe C ASCO 2014
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Posibles predictores cliacutenicos de respuesta a Vemurafenib Ugurel S Ann Oncol Dec 2014
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Doble bloqueo BRAF y MEK
Menzies A Long GV
Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Actualizacioacuten de datos
Mediana PFS 99 meses en combinacion y 62 monoterapia (051 95 CI 039 - 068 Plt0001)
RC+RP 68 ( 10 RC) en combinacioacuten y 45 ( 4 RC) monoterapia (Plt0001)
SG a 9 meses 81 (95 CI 75 - 87) en combinacioacuten y 73 (95 CI 65 - 80) en monoterapia
Mediana PFS 114 meses en combinacioacuten y 73 en monoterapia (HR 056 95 CI 046 - 069 Plt0001)
RC+RP 64 combinacioacuten y 51 en el brazo de Vemurafenib (Plt0001)
SG a 12 meses 72 (95 CI 67 - 77) en combinacioacuten y 65 (95 CI 59 - 70) en el brazo de Vemurafenib (HR 069 95 CI 053 - 089 P=0005)
Larkin J N Engl J Med 2014 Nov 13371(20)1867-76 Robert C N Engl J Med 2015 Jan 1372(1)30-9
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Integracioacuten Inmunoterapia +iMAPK
Tipos de estudios
bull Dabrafenib (con o sin Trametinib) e Ipilimumab (NCT01767454)
bull Vemurafenib e Ipilimumab (NCT01400451) se paroacute de forma precoz por
hepatotoxicidad
bull Vemurafenib ( con o sin Cobimetinib) y MPDL3280A ( antiPDL1)
(NCT01656642)
La dosis de los medicamentos se ajustoacute por problemas de
hepatotoxicidad
bull Varios proyectos inhibidor MAPK y antiPD-1 con o sin Ipilimumab
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and
Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab Followed by Dabrafenib and
Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Wilmott JS Clin Cancer Res 2012 18 1386ndash94
Frederick DT Clin Cancer Res 2013 19 1225ndash31
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
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0
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EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
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EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
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0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
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Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Secuenciacion Inmunoterapia iMAPK
Datos retrospectivos
Ipilimumab tiene poco beneficio traacutes el fallo a iBRAF
Los pacientes que progresan a iBRAF si se benefician de Ipilimumab
iquest Y con antiPD1 o PDL1
todos los ensayos de fase 1 de PD-1 o PD-L1 reclutaron pacientes que habiacutean
fracasado los inhibidores de BRAF (en torno al 5)
El Fase 3 del Pembrolizumab VS Ipilimumab (NCT01866319) se permitieron
pacientes pretratados con iBRAF
Estudios activos
Vemurafenib 6 semanas y entonces ipilimumab ( 10mgKg hasta maacuteximo 3 antildeos toxicidad o progresioacuten Entonces se
puede reintroducir Vemurafenib (NCT01673854)
Dabrafenib Trametinib o la combinacioacuten durante 25 diacuteas seguido de Ipilimumab (NCT01940809)
(NCT02224781) Dabrafenib and Trametinib Followed by Ipilimumab and Nivolumab or Ipilimumab and Nivolumab
Followed by Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAFV600 Melanoma
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Otras combinaciones
Menzies A Long GV Lancet Oncol 2014 15 e371ndash81
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
CARCINOMA BASOCELULAR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas basocelulares
muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
iquest Queacute sabemos del carcinoma basocelular
1 Lo vemos poco en Oncologiacutea ya que es poco frecuente
2 Es una enfermedad local que se trata de forma local
3 El siacutendrome de Gorlin se caracteriza por carcinomas
basocelulares muacuteltiples
4 Tiene utilidad el bloqueo del EGFR
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
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la le
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n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
3 millones de casos al antildeo en el mundo de tumores cutaacuteneos no melanoma
El 80 son Carcinomas basocelulares
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Ting PT et al J Cutan Med Surg 2005910-15
von Domarus H et al J Am Acad Dermatol 1984101043-1060
Lo JS et al J Am Acad Dermatol 199124715-719
Wong CS et al BMJ 2003327794-798
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
90 de los CBC tienen mutaciones en PTCH
10 de los CBC tienen mutaciones en SMO
Johnson RL et al Science 19962721668-1671 Gailani MR et al Nature Genet 19961478-81
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
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0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Epstein EH Nature Rev Cancer 20088743ndash54
Von Hoff DD et al N Engl J Med 20093611164ndash72
Rudin CM et al N Engl J Med 20093611173ndash8
Graham RA et al J Clin Oncol 201028(suppl)Abst e13009
Vismodegib es una moleacutecula pequentildea inhibidor de la viacutea Hedgehog que se une a SMO1ndash4
bull Peso molecular 4213 gmol
bull Vismodegib es un inhibidor de SMO potente y altamente selectivo
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
bull CBC localmente avanzado
bull Inoperable o
bull Cirugiacutea inapropiada
bull 1 cm y
bull 2 recurrencias despueacutes de la cirugiacutea y la reseccioacuten curativa poco probable
bull yo anticipada morbilidad sustancia
bull yo deformidad derivada de la cirugiacutea
bull Radioterapia fracasoacute estaba contraindicada o era inapropiada
ERIVANCE BCC Estudio Pivotal
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Pa
cie
nte
s in
clu
ido
s
(n=
10
4)
Vismodegib
oral continuo
150 mgdiacutea
Tratamiento hasta
bull Progresioacuten
bull Toxicidad intolerable
bull Retirada del estudio CBC
metastaacutesico
n = 33
CBC
localmente
avanzado
n = 71
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Objetivo primario
bull Tasa de respuesta por comiteacute evaluador independiente (IRF)
Objetivo secundarios
bull Tasa de respuesta por el comiteacute investigador (INV)
bull Duracioacuten de la respuesta (DoR)
bull Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla
bull Supervivencia libre de progresioacuten (SLP)
bull Supervivencia global (SG)
ERIVANCE BCC Objetivos
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
ERIVANCE BCC Caracteriacutesticas Pacientes
CBCm (n = 33)
CBCla (n = 63)
Edad Media (SD)
Mediana
(Rango)
616 (114)
620
(38ndash92)
614 (169)
620
(21ndash101)
Sexo Hombre n ()
Mujer n ()
24 (727)
9 (273)
35 (556)
28 (444)
Raza Blanco n () 33 (100) 63 (100)
CBCla Inoperable n ()
Cirugiacutea inapropiada n ()
Recurrencias muacuteltiples n ()
Morbilidadesdeformidades significantes n ()
24 (381)
39 (619)
16 (254)
32 (508)
CBCm = CBC metastaacutesico CBCla= CBC localmente avanzado SD desviacioacuten estaacutendar
8 pacientes con CBCla fueron excluidos porque el patoacutelogo del comiteacute independiente no confirmoacute CBC en la biopsia de screening
1 Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Sekulic A et al N Engl J Med 20123662171-2179
CCB metastaacutesico
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP EE RP
CCB localmente avanzado
Cam
bio
en
el d
iaacutem
etro
de
la le
sio
n (
)
100
50
0
-50
-100
EP
EE
RP
ERIVANCE BCC Regresioacuten tumoral
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
ERIVANCE BCC Actualizacioacuten de resultados ASCO 2014
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
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n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
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06
04
02
0
Pro
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rcio
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0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
SLP mediana
Metastaacutesico 93 m
Localmente avanzado 129 m
SG mediana
Metastaacutesico 309 m
Localmente avanzado NR
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Metastaacutesico (n = 33)
Localmente avanzado(n = 63)
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
SLP INV (Meses)
33 63
31 55
26 42
16 38
12 24
10 19
7 17
6 16
3 13
2 6
0 3
0 2
0 0
10
08
06
04
02
0
Pro
po
rcio
n
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39
SG INV (Meses)
33 63
33 61
33 57
29 55
25 52
22 48
18 43
18 38
13 29
6 15
1 7
0 2
0 0
36
20 45
ERIVANCE BCC SLP y SG
Pts en riesgo n Metastaacutesico Localmente avanzado
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
Wk 48 Baseline Wk 8
ERIVANCE BCC Eficacia
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Sekulic A et al ASCO 2013 Abstract 9037
Sekulic A et al 2011 European Association of Dermato-Oncology Congress
CAUSAS DE ABANDONO
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Vismodegib ndash Indicacioacuten (ficha teacutecnica)
bullLesiones no candidatas a cirugiacutea12 bull Lesiones inoperables o pacientes con contraindicaciones meacutedicas
para la cirugiacutea bull Lesiones con muacuteltiples recurrencias donde las resecciones curativas
no se estimaron como adecuadas bull Lesiones en las que la cirugiacutea provocariacutea una substancial deformidad
o morbilidad
bull Lesiones no candidatas a radioterapia12 bull Fracaso previo a radioterapia bull Radioterapia estaacute contraindicada bull Radioterapia se considera inapropiada
CBC Metastaacutesico (CBCm) sintomaacutetico
CBC Localmente Avanzado (CBC-la)
Sekulic A et al New Engl J Med 20123662171ndash9
Ficha teacutecnica Vismodegib (apartado 51)
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
STEVIE Estudio de Seguridad
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duracioacuten de la respuesta
Supervivencia libre de progresioacuten
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16)
Kunstfeld R et al EADV 2013
Pacientes con CBC
localmente avanzado
o CBC metastaacutesico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mgdiacutea
Tto a criterio
del
investigador
Tratamiento hasta
Progresioacuten
toxicidad inaceptable
o retirada del estudio
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
STEVIE Seguridad y Tolerabilidad
AAs mayoritariamente leves o moderados (grados 1 o 2)
Todos Grado 3 Grado 4
Pacientes con al menos 1 AA n () 278 (927) 103 (346) 20 (67)
AAs que ocurren en ge10 de los pacientes n ()
Espasmos musculares 178 (593) 15 (50) 0
Alopecia 148 (493) 3 (10) 0
Disgeusia 123 (410) 6 (20) 0
Ageusia 77 (257) 9 (30) 2 (07)
Astenia 70 (233) 5 (17) 0
Peacuterdida de peso 48 (160) 3 (10) 0
Peacuterdida de apetito 47 (157) 4 (13) 0
Naacuteusea 43 (143) 0 0
Fatiga 38 (127) 5 (17) 0
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Efectos acumulativos () por ciclo
Aparicioacuten precoz
bull Espasmos musculares
bull Disgeusia
Aparicioacuten tardiacutea
bull Alopecia
bull Peacuterdida de peso
Chang AL et al J Am Acad Dematol 2014 Jan
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Programa de Prevencioacuten de Embarazo
Para la mujer en edad feacutertil bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto
bull No debe tomar Erivedge si estaacute embarazada o planea quedarse embarazada
bull Debe haber tenido un test de embarazo negativo realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 diacuteas
anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge
bull Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento incluso si ha estado
amenorreica
bull No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administracioacuten
de la uacuteltima dosis
bull Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces
bull Mientras esteacute tomando Erivedge debe utilizar 2 meacutetodos anticonceptivos recomendados a menos que se
comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia)
bull No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la
administracioacuten de la uacuteltima dosis
Para hombres bull Vismodegib estaacute presente en el semen
bull Erivedge expone a un riesgo teratogeacutenico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin proteccioacuten con una
mujer embarazada
bull Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados
bull Debe consultar a su meacutedico si su pareja se queda embarazada mientras esteacute tomando Erivedge o durante los 2
meses posteriores a la administracioacuten de la uacuteltima dosis
Meacutetodos recomendados altamente eficaces Inyeccioacuten hormonal depot
Esterilizacioacuten tubaacuterica
Vasectomiacutea
Dispositivo intrauterino (DIU)
Meacutetodos barrera recomendados Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida)
Diafragma (preferiblemente con espermicida)
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
STEVIE Mejor Respuesta Global
Mejor Respuesta Global seguacuten Investigador en todos los ciclos
Pacientes con al menos 1 evaluacioacuten postbasal (n)
(n=251)
Respuesta completa 175 (44)
Respuesta parcial 398 (100)
Enfermedad estable 390 (98)
Progresioacuten 28 (7)
No evaluable 08 (2)
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
43
CBC en paacuterpado
Basal 4 meses
CBC en la frente
Regresioacuten completa en 4 meses
Basal 4 meses
CBC en cuero cabelludo
CBC en la baja espaldaperianal
Basal 4 meses
4 meses Basal
Kunstfeld R et al EADV 2013
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
PACIENTE 1
Paciente 82 antildeos
ANTECEDENTES PATOLOacuteGICOS
No reacciones aleacutergicas medicamentosas conocidas
Hipertensioacuten arteria hipercolesterolemia
Agricultor Fototipo I
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
Intervenido por carcinoma basocelular gigante en regioacuten toracolumbar
derecha en marzo de 2003 que precisoacute extirpacioacuten costal
Intervenido en septiembre de 2004 por recidiva de carcinoma basocelular
en cicatriz quiruacutergica practicaacutendose extirpacioacuten y colgajo
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
1462010 Quinta
recidiva local
Reseccioacuten de la lesioacuten
tumoral mal delimitada en
la regioacuten lumbar derecha
incluyendo plano muscular parte del psoas
y las apoacutefisis transversas malla bioloacutegica
fijada con Prolene cierre con colgajo
basado en regioacuten epigaacutestrica derecha cierre
de la fascia del recto anterior e injerto
cutaacuteneo del muslo derecho para la regioacuten
abdominal
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
Peso 75 ECOG 0 TA 14090 FC 80 Temp 365
EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
Toxicidad disgeusia grado I
5 meses de tratamiento
ECOG 0 Peso 72 Kg FC 68 lpm Temperatura 364ordmC
Exploracioacuten fiacutesica respuesta parcial de las lesiones cutaacuteneas
Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
08022012
Recidiva toracolumbar de
CBC sobre cicatriz previa
RMN progresioacuten tumoral en
muacutesculos paravertebrales
dorsal ancho y apoacutefisis
transversas y pediacuteculos de
D12 L1 y L2
Se propone radioterapia
10012013
Progresioacuten cutaacutenea cliacutenica
dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
2x5 cm
Progresioacuten radioloacutegica ( TC)
Lesiones osteoblaacutesticas en
apofisis transversas
derechas pediculos y
apofisis espinosas de D12
L1 y L2
Sesioacuten cliacutenica de tumores cutaacuteneos
desestimado tratamiento quiruacutergico
desestimada la radioterapia
28012013
Propuesta de tratamiento
Inclusioacuten en ensayo cliacutenico
STEVIE
Vismodegib oral 150mg cada 24 horas de forma continuada con control
cada 4 semanas con exploracioacuten fiacutesica
fotograacutefica y analiacutetica
Criterio de inclusioacuten
Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
procedimientos quiruacutergicos consideraacutendose poco probable la reseccioacuten
con intencioacuten curativa
Los pacientes que hayan recibido radioterapia para CBC localmente
avanzado deben haber manifestado progresioacuten de la enfermedad tras
este tratamiento
2 meses de tratamiento
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EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
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Toxicidad astenia grado II anorexia grado II Perdida de peso de 3kg por menor ingesta Ambas toxicidades se han producido desde el cuarto mes de tratamiento
Descanso farmacoloacutegico de dos semanas
7 meses de tratamiento
EF en respuesta completa
Toxicidad disgeusia grado I
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
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1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
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Permanece en respuesta completa
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4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
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4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
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de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
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29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
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Seguimiento 8 meses
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placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
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dos lesiones de localizacioacuten
lumbar con ulceracioacuten La
maacutes medial de 3cm de
diametro y la maacutes lateral de
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EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
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reaparicioacuten del tumor
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No es eficaz con menos de 3
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placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
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Recurrencia del CBC en la misma localizacioacuten tras dos o maacutes
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este tratamiento
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EF desaparicioacuten de las dos lesiones ulceradas con presencia de datos de reepitelizacion estando recubiertas de costra Enfermedad estable en cuanto a tamantildeo
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placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
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muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
iquest Queacute hacemos ahora Enero 2013
1 Cirugiacutea
2 Radioterapia
3 Vismodegib
4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
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4 Quimioterapia
5 Tratamiento toacutepico local
16abril2014 15 meses de tratamiento
Peso 62 TA 13070 Temp 356 FC 80 ECOG 0
Toxicidad disgeusia grado I
Exploracioacuten fiacutesica respuesta completa
Uacuteltima evaluacioacuten febrero 2015
El paciente pidioacute parar el tratamiento en mayo 2014
( 16 meses de tratamiento)
En seguimiento desde entonces ( 9 meses)
Permanece en respuesta completa
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
Paciente en respuesta completa
1 Parar el tratamiento y vigilancia
2 Parar el tratamiento y biopsiar en busca de tumor
3 Continuar con Vismodegib hasta intolerancia o progresioacuten
4 Parar el tratamiento y reiniciar en 3 meses independientemente de la
reaparicioacuten del tumor
OTROS ESCENARIOS
NEOADYUVANCIA
40 de respuestas
Vismodegib reduce 27 el aacuterea
de cirugiacutea
No es eficaz con menos de 3
meses de uso
29 paran antes de 3 meses por
toxicidad
Ally MS J Am Acad Dermatol 2014 Nov71(5)904-911
SINDROME DE GORLIN
41 pacientes
En ERIVANCE al menos una lesioacuten de CCB avanzado y cumpliacutean criterios de inclusioacuten
Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
peacuterdida de peso
Pararon el tratamiento 54 de los pacientes (14 de 26) por toxicidad
Tang JY N Engl J Med 2012 Jun 7366(23)2180-8
iquest QUEacute HACEMOS
Parar el Vismodegib
Continuar con el Vismodegib
el paciente estaacute en
respuesta completa y no precisa continuar
una respuesta
muy buena no es motivo
suficiente para cesar el tratamiento
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toxicidad
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Seguimiento 8 meses
El nuacutemero de CCB elegibles quiruacutergicamente fue menor con vismodegib que con
placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
Reduccioacuten del tamantildeo de los existentes (-65 vs -11 P 0003)
Eventos adversos peacuterdida del gusto calambres musculares peacuterdida del cabello y
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placebo (2 frente a 29 casos por cada grupo por antildeo p lt0001)
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