information thÉrapeutique monographie du...
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INFORMATION THEacuteRAPEUTIQUE
MONOGRAPHIE DU PRODUIT
LITHANE
Lithium Carbonate de
Capsules 150 et 300 mg
Antimaniaque
8250 Deacutecarie Blvd suite 110
Montreacuteal QC
Canada H4P 2P5
DATE de PREPARATION 05-Jul-2005
DATE de REVISION 10- Sep- 2013
No de control 166340
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LITHANE
(Carbonate de Lithium)
Capsules 150 et 300 mg
CLASSIFICATION THEacuteRAPEUTIQUE
ANTIMANIAQUE
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Bien que le lithium soit utile pour son effet antimaniaque et pour la preacutevention des rechutes chez les patients souffrant dun trouble affectif bipolaire dont le diagnostic est bien eacutetabli il na que tregraves peu ou mecircme aucun effet direct sur une humeur normale ou anormale
Le lithium altegravere le transport du sodium dans les cellules nerveuses et musculaires il favorise le meacutetabolisme intraneuronal des cateacutecholamines et il inhibe la formation intracellulaire dAMP cyclique Cependant le mode daction biochimique speacutecifique par lequel le lithium agit sur la manie demeure en grande partie inconnu
Le lithium est inactif dans la plupart des tests psychopharmacologiques de prospection systeacutematique mais il entraicircne une potentialisation importante de lhyperactiviteacute causeacutee par les ampheacutetamines chez lanimal Il ne semble pas contrecarrer leffet des neurostimulants ni des convulsivants et ne provoque quune leacutegegravere potentialisation des agents deacutepresseurs du SNC
On a signaleacute que le lithium altegravere les paramegravetres de lEacuteCG tant chez lanimal que chez lhumain
PHARMACOCINEacuteTIQUE
Les ions lithium sont rapidement absorbeacutes agrave partir du tractus gastro-intestinal apregraves ladministration de lithium par voie orale Le lithium atteint sa concentration plasmatique maximale en lespace de 2 agrave 4 heures apregraves ladministration La distribution du lithium dans lorganisme se rapproche de celle de leau mais son passage agrave travers la barriegravere heacutemato-enceacutephalique est lent et agrave leacutetat deacutequilibre la concentration du lithium dans le liquide ceacutephalorachidien natteint que la moitieacute environ de sa concentration plasmatique
Le lithium est eacutelimineacute principalement dans lurine moins de 1 de la dose est eacutelimineacute dans les fegraveces Le lithium est filtreacute par les glomeacuterules et les 45 (80 ) du lithium filtreacute sont reacuteabsorbeacutes dans les tubules probablement par la mecircme voie que celle de la reacuteabsorption du sodium La clairance reacutenale du lithium est proportionnelle agrave sa concentration plasmatique Le lithium a une demi-vie deacutelimination denviron 24 heures Un faible apport de sodium qui se traduit par une faible concentration de cet ion dans les tubules fait augmenter la reacuteabsorption du lithium et peut provoquer une reacutetention ou une intoxication
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La clairance reacutenale du lithium est en geacuteneacuteral remarquablement constante chez une mecircme personne mais elle diminue avec lacircge et sabaisse consideacuterablement si lapport de sodium est reacuteduit La posologie neacutecessaire au maintien dune litheacutemie donneacutee deacutepend de la capaciteacute du rein deacuteliminer le lithium Cependant eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium peut varier eacutenormeacutement dun patient agrave lautre il faut reacutegler la posologie en fonction du patient On a signaleacute dans des rapports cliniques que la litheacutemie pouvait augmenter en moyenne de 02 agrave 04 mmolL et de 03 agrave 06 mmolL apregraves la prise de 300 et de 600 mg de carbonate de lithium respectivement On croit que chez les patients souffrant de manie la reacutetention de lithium augmente durant les eacutepisodes maniaques mais les eacutetudes sur le sujet nont pu deacutemontrer quil existe une nette diffeacuterence entre les modes deacutelimination Cependant en phase maniaque les patients semblent manifester une toleacuterance accrue au lithium
Des eacutetudes sur leacutequilibre hydro-eacutelectrolytique montrent que le lithium peut provoquer une polyurie transitoire associeacutee agrave une augmentation de la natriurie et de la kaliurie Une peacuteriode deacutequilibre ou de reacutetention leacutegegravere peut suivre mais la polyurie peut persister chez certains patients Il est prouveacute que des doses theacuterapeutiques de lithium diminuent la quantiteacute de sodium eacutechangeable en 24 heures Des essais longitudinaux portant sur la biotransformation du lithium ont deacutemontreacute une accumulation de ce dernier chez certains patients sans augmentation excessive de sa concentration plasmatique ce qui teacutemoigne de la possibiliteacute dune reacutetention intracellulaire du lithium Il existe certaines donneacutees selon lesquelles le lithium agirait sur le meacutetabolisme du potassium du magneacutesium et du calcium
INDICATIONS
Traitement des phases aigueumls de manie chez les patients atteints de troubles maniacodeacutepressifs On a observeacute que le traitement dentretien permet de preacutevenir ou de diminuer la freacutequence des rechutes chez les patients atteints de psychose maniacodeacutepressive bipolaire et ayant des anteacuteceacutedents importants de manie
CONTRAINDICATIONS
Chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires ou reacutenaux graves Il est aussi contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant un affaiblissement ou une deacuteshydratation marqueacutes une deacutepleacutetion en sodium des leacutesions ceacutereacutebrales de mecircme que dans tous les cas ougrave un faible apport de sodium est requis
MISE EN GARDE
Le traitement par le lithium exige que le lithium atteigne une concentration plasmatique qui se rapproche sensiblement de la concentration toxique Le lithium eacutetant eacutelimineacute surtout par le rein il est essentiel que la fonction reacutenale soit intacte et que lapport de sel et de liquide soit suffisant (2500 agrave 3000 mL) afin de preacutevenir toute accumulation de lithium et tout risque dintoxication Pour cette raison avant de commencer un traitement par le lithium on doit faire subir au patient un examen physique complet de mecircme que des analyses de laboratoire et un EacuteCG et faire une eacutevaluation minutieuse de sa fonction reacutenale
Il faut ecirctre en mesure dobtenir des deacuteterminations freacutequentes et preacutecises de la litheacutemie en particulier au deacutebut du traitement La concentration
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toxique du lithium eacutetant tregraves rapprocheacutee de sa concentration plasmatique celle-ci ne doit habituellement pas deacutepasser 15 mmolL si on veut preacutevenir tout effet indeacutesirable grave et une intoxication par le lithium Leacutevaluation de la litheacutemie doit ecirctre faite le matin avant la premiegravere prise de la journeacutee soit de 9 agrave 12 heures apregraves la prise preacuteceacutedente du meacutedicament Au deacutebut du traitement on doit deacuteterminer la litheacutemie 3 foissemaine et par la suite peacuteriodiquement selon les besoins Si la concentration de lithium deacutepasse 15 agrave 2 mmolL on doit interrompre le traitement et si on le juge agrave propos le reprendre 24 heures plus tard en administrant une dose plus faible La fatigue la faiblesse musculaire lincoordination la somnolence des tremblements prononceacutes la diarrheacutee et les vomissements sont des signes avant-coureurs dune intoxication par le lithium
Contrairement aux autres psychotropes la gamme posologique du lithium est tregraves eacutetroite on doit donc veiller particuliegraverement agrave ce que le patient prenne exactement la quantiteacute de comprimeacutes de lithium qui lui a eacuteteacute prescrite
Une fonction reacutenale normale et un apport suffisant de liquide et de sodium sont des facteurs essentiels agrave leacutelimination normale du lithium Une diminution de lapport en sodium entraicircne en effet une diminution de leacutelimination du lithium De fait un apport de sodium restreint de mecircme quune perte excessive de sodium ou de liquide causeacutee par des vomissements de la diarrheacutee la transpiration ou la prise de diureacutetiques peuvent aussi augmenter la reacutetention du lithium Par conseacutequent non seulement doit-on sabstenir dadministrer du lithium aux patients soumis agrave un reacutegime sans sel mais on doit eacutegalement preacutevenir toute perte de sodium chez ceux qui sont soumis agrave une lithiotheacuterapie Durant le traitement par le lithium le patient doit donc suivre un reacutegime alimentaire normal comportant un apport de sel et de liquide suffisant Un apport suppleacutementaire de sel et de liquide peut ecirctre requis pour compenser les pertes excessives En geacuteneacuteral on ne doit pas administrer le lithium agrave des patients qui reccediloivent des diureacutetiques car le risque dintoxication par le lithium est tregraves eacuteleveacute chez ces patients Le cas eacutecheacuteant il faut surveiller eacutetroitement la litheacutemie chez les patients qui prennent des diureacutetiques durant un traitement par le lithium
Une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut sassocier agrave une diminution de la capaciteacute de concentration reacutenale laquelle prend parfois la forme dun diabegravete insipide neacutephrogegravene saccompagnant de polyurie et de polydipsie On doit traiter ces patients avec vigilance afin deacuteviter la deacuteshydratation qui peut entraicircner une reacutetention de lithium deacutepassant le seuil de toxiciteacute Cet eacutetat est habituellement reacuteversible agrave larrecirct de la lithiotheacuterapie On a eacutegalement signaleacute des alteacuterations morphologiques saccompagnant de fibrose glomeacuterulaire et interstitielle et datrophie neacutephronique chez les patients soumis agrave une lithiotheacuterapie prolongeacutee Or on a aussi observeacute des changements morphologiques chez des sujets maniacodeacutepressifs qui navaient jamais reccedilu de lithium On na pas deacutetermineacute sil existe une relation entre les alteacuterations morphologiques et fonctionnelles du rein et le traitement par le lithium
Lors de leacutevaluation initiale de la fonction reacutenale effectueacutee avant damorcer la lithiotheacuterapie ou apregraves on peut recourir aux analyses durine systeacutematiques et agrave dautres eacutepreuves pour eacutevaluer la fonction tubulaire (p ex densiteacute ou osmolaliteacute de lurine apregraves une peacuteriode de privation deau ou volume des urines de 24 heures) et de la fonction glomeacuterulaire (p ex creacuteatinineacutemie ou clairance de la creacuteatinine) Durant une lithiotheacuterapie la survenue de changements soudains ou progressifs mecircme dans les limites de la normale impose une reacuteeacutevaluation du traitement
Anomalies de la parathyroiumlde une revue systeacutematique et une meacuteta-analyse indique quenviron 10 des patients sous traitement de longue dureacutee au lithium peuvent
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deacutevelopper une hypercalceacutemie avec ou sans lhyperparathyroiumldie Un examen preacutealable du taux de calcium seacuterique et si neacutecessaire de la parathormone seacuterique doivent ecirctre pris en consideacuteration
Quelques patients traiteacutes par le lithium et lhalopeacuteridol ont preacutesenteacute une enceacutephalopathie (caracteacuteriseacutee par de la faiblesse de la leacutethargie de la fiegravevre des tremblements et de la confusion ainsi que des symptocircmes extrapyramidaux une leucocytose et une augmentation des enzymes seacuteriques de lazote ureacuteique du sang et de la glyceacutemie agrave jeun) suivie de leacutesions ceacutereacutebrales irreacuteversibles On na toutefois pas eacutetabli de relation de cause agrave effet entre ces manifestations et ladministration concomitante de lithium et dhalopeacuteridol on doit cependant surveiller eacutetroitement les patients qui reccediloivent ces agents en concomitance afin de deacutepister preacutecocement tout signe de neurotoxiciteacute et le cas eacutecheacuteant interrompre promptement le traitement (voir Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses Ladministration concomitante de lithium et dun autre antipsychotique peut entraicircner des interactions deacutefavorables similaires (voir Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On doit informer le patient ambulatoire ainsi que ses proches quil doit cesser de prendre du lithium et communiquer immeacutediatement avec son meacutedecin sil preacutesente des signes cliniques dintoxication par le lithium comme de la diarrheacutee des vomissements des tremblements une leacutegegravere ataxie de la somnolence de la fatigue ou de la faiblesse musculaire
On a deacutemontreacute que la toleacuterance au lithium diminue au moment ougrave cesse la phase aigueuml de manie Par conseacutequent lorsque cette phase se reacutesorbe on doit reacuteduire rapidement la posologie afin que la litheacutemie ne deacutepasse pas 06 agrave 12 mmolL
PRECAUTIONS
Geacuteneacuterales
On recommande de surveiller peacuteriodiquement les fonctions cardiovasculaire et reacutenale durant la lithiotheacuterapie et deffectuer les analyses de laboratoire que leacutetat du patient exige Lapparition de signes divers de toxiciteacute ou une eacuteleacutevation de la litheacutemie une fois que le reacuteglage posologique est termineacute doivent inciter le meacutedecin agrave deacuteterminer les causes de laccumulation du lithium
Patients souffrant de certaines maladies ou de certains troubles
Maladie cardiovasculaire On doit surveiller attentivement lapparition de tout signe darythmie chez le patient atteint dune maladie cardiovasculaire sous-jacente
Troubles thyroiumldiens Puisquon a deacutejagrave signaleacute certains cas de goitre simple durant un traitement par le lithium il faut examiner la glande thyroiumlde avant de commencer le traitement et faire les analyses approprieacutees pour eacutevaluer la fonction thyroiumldienne Les goitres simples rapporteacutes durant un traitement prolongeacute au lithium ont disparu apregraves larrecirct du traitement Chez les patients qui preacutesentent un goitre simple diffus lors dune lithiotheacuterapie un traitement par de faibles doses de thyroxine ou dextraits thyroiumldiens peut freiner lhypertrophie de la thyroiumlde ou entraicircner son involution
Troubles de la parathyroiumlde Lhypercalceacutemie avec ou sans hyperparathyroiumldie a eacuteteacute rapporteacute chez des patients traiteacutes au lithium Un examen preacutealable du taux de
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calcium seacuterique et si neacutecessaire de la parathormone seacuterique doivent ecirctre pris en consideacuteration
Infection concomitante Comme dans le cas de la transpiration et de la diarrheacutee une infection concomitante saccompagnant dhyperthermie peut eacutegalement neacutecessiter une reacuteduction temporaire de la posologie ou larrecirct du traitement
Utilisation pendant la grossesse ou chez une femme en acircge de procreacuteer
On ne doit pas administrer de lithium aux femmes enceintes ou en acircge de procreacuteer agrave moins quaucun autre meacutedicament approprieacute ne puisse y ecirctre substitueacute et que selon lopinion du meacutedecin les bienfaits escompteacutes surpassent les risques pour le fœtus
Le lithium a des effets neacutefastes sur la reproduction de plusieurs espegraveces animales ainsi que des effets teacuteratogegravenes Selon des rapports transmis spontaneacutement parmi 37 megraveres qui avaient reccedilu du lithium pendant leur grossesse 2 ont donneacute naissance agrave des enfants preacutesentant des malformations congeacutenitales Des donneacutees sur les enfants neacutes de megraveres ayant pris du lithium laissent croire que le lithium peut augmenter la freacutequence de malformations cardiaques ou autres particuliegraverement de la maladie dEbstein
Lorsque cest possible on doit interrompre le traitement par le lithium au moins durant le premier trimestre agrave moins quon nait clairement eacutetabli que cela pourrait exposer la megravere agrave de graves risques
Il faut eacutevaluer les risques potentiels pour le fœtus chez la femme enceinte qui reccediloit du lithium et chez celle qui devient enceinte durant la lithiotheacuterapie
Lorsquon administre du lithium au cours de la grossesse on doit en surveiller attentivement la concentration plasmatique et reacutegler la dose au besoin car la clairance reacutenale du meacutedicament ainsi que sa teneur dans les eacuterythrocytes peuvent augmenter durant la grossesse Chez les femmes enceintes qui prennent du lithium la concentration plasmatique du meacutedicament peut baisser sous le seuil theacuterapeutique si on naccroicirct pas la dose Cependant immeacutediatement apregraves laccouchement la clairance reacutenale du lithium peut diminuer pour revenir aux chiffres davant la grossesse par conseacutequent afin de reacuteduire le risque dintoxication par le lithium au cours du postpartum on doit reacuteduire la dose du meacutedicament 1 semaine avant laccouchement
Utilisation pendant lrsquoallaitement
Le lithium est excreacuteteacute dans le lait de la femme (ougrave il atteint des concentrations de lordre de 33 agrave 50 de sa concentration plasmatique) La femme traiteacutee par le lithium ne doit pas allaiter sauf dans des circonstances rares et inhabituelles ougrave selon lavis du meacutedecin les bienfaits escompteacutes pour la megravere sont supeacuterieurs aux risques pour lenfant
Utilisation chez les personnes acircgeacutees
Les personnes acircgeacutees semblent ecirctre plus exposeacutees aux effets indeacutesirables du lithium mecircme quand sa concentration se situe dans lintervalle theacuterapeutique
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Utilisation en peacutediatrie
Puisquon ne dispose daucune donneacutee sur linnocuiteacute et lefficaciteacute du lithium chez les enfants de moins de 12 ans on ne recommande pas son emploi chez ce groupe dacircge On a rapporteacute un syndrome transitoire de dystonie aigueuml et dhyperreacuteflexie chez un enfant de 15 kg qui avait ingeacutereacute 300 mg de carbonate de lithium
Abandon du traitement
La plupart des patients ne preacutesentent pas de symptocircmes de sevrage ni deffet rebond agrave larrecirct dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee Toutefois compte tenu des rechutes soudaines que lon a signaleacutees occasionnellement lors de larrecirct brusque du traitement on recommande de cesser dadministrer le lithium de faccedilon graduelle agrave moins que labandon immeacutediat du traitement ne simpose agrave cause de la toxiciteacute
Interactions meacutedicamenteuses
Diureacutetiques ou inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine
Il faut faire preuve de prudence lorsque lon administre simultaneacutement du lithium et un diureacutetique ou un inhibiteur de lenzyme de conversion de langiotensine (IECA) puisque la perte de sodium peut se traduire par une diminution de la clairance reacutenale du lithium et une augmentation de la litheacutemie saccompagnant dun risque de toxiciteacute Une telle association peut imposer une diminution de la dose de lithium on recommande donc de mesurer plus souvent la litheacutemie (voir Mises en garde)
Halopeacuteridol
Lhalopeacuteridol et le lithium pourraient exercer un effet inhibiteur conjugueacute sur ladeacutenylcyclase striatale Par conseacutequent lorsque lon administre ces deux agents en association il faut accorder une attention tregraves particuliegravere agrave leur posologie et surveiller lapparition de tout signe preacutecoce de neurotoxiciteacute speacutecialement en preacutesence dun ou de plusieurs facteurs preacutedisposant y compris ladministration de doses eacuteleveacutees de lun des meacutedicaments ou des deux la preacutesence deacutepisodes maniaques la poursuite du traitement concomitant en preacutesence deffets indeacutesirables la preacutesence de leacutesions ceacutereacutebrales preacuteexistantes des anteacuteceacutedents de symptocircmes extrapyramidaux causeacutes par un neuroleptique administreacute seul lemploi concomitant dun antiparkinsonien anticholinergique et la preacutesence dautres troubles physiologiques comme une infection de la fiegravevre ou de la deacuteshydratation (voir Mises en garde)
Pheacutenothiazines
On a deacutecrit des interactions pharmacocineacutetiques et des effets toxiques associeacutes agrave lemploi concomitant des pheacutenothiazines et du lithium On a rapporteacute des baisses de la concentration plasmatique de la chlorpromazine attribuables au lithium une augmentation de labsorption du lithium par les globules rouges due agrave la preacutesence dune pheacutenothiazine et une augmentation de leacutelimination reacutenale de lithium associeacutee agrave lemploi de la chlorpromazine Sur le plan clinique on a signaleacute des cas peu freacutequents de neurotoxiciteacute plus susceptibles de survenir avec la thioridazine quavec les autres pheacutenothiazines lorsque ces substances sont administreacutees en association avec le lithium Par conseacutequent le clinicien doit ecirctre attentif agrave toute
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alteacuteration de la reacuteponse agrave chacun des meacutedicaments administreacutes en concomitance et surveiller le patient de pregraves lorsque lon supprime lun deux
AINS
On a signaleacute que les AINS avaient pour effet daugmenter notablement la concentration plasmatique du lithium agrave leacutetat deacutequilibre ce qui dans certains cas a entraicircneacute un effet toxique du lithium Chez le patient dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium et un AINS labandon de ce dernier peut amener une concentration plasmatique insuffisante de lithium Par conseacutequent on recommande une surveillance accrue de la litheacutemie chez les patients qui reccediloivent ces meacutedicaments en concomitance
Inhibiteurs seacutelectifs du recapture de la seacuterotonine (ISRS)
Le lithium peut potentialiser les effets seacuterotoninergiques des ISRS Lassociation du lithium et dun ISRS peut faire augmenter la freacutequence des effets indeacutesirables seacuterotoninergiques et leffet toxique du lithium
Fluvoxamine
On a rapporteacute plusieurs cas de reacuteactions deacutefavorables y compris des convulsions chez les patients recevant simultaneacutement du lithium et de la Fluvoxamine
Fluoxeacutetine
On a signaleacute que lassociation de lithium et de Fluoxeacutetine pouvait entraicircner aussi bien une augmentation quune diminution de la litheacutemie On a rapporteacute des cas dintoxication par le lithium
Sertraline
Au cours dune eacutetude comparative avec placebo meneacutee chez des volontaires sains la sertraline na pas alteacutereacute la litheacutemie agrave leacutetat deacutequilibre ni la clairance reacutenale du lithium On a cependant observeacute une freacutequence eacuteleveacutee deffets indeacutesirables vraisemblablement relieacutes au traitement concomitant par ces deux produits les tremblements eacutetant leffet le plus freacutequent On na pas dexpeacuterience clinique sur lemploi concomitant du lithium et de la sertraline
En conseacutequence on doit faire preuve de prudence lorsquon administre simultaneacutement du lithium et un ISRS il faut surveiller la litheacutemie afin decirctre en mesure de reacutegler la dose de lithium au besoin
Carbamazeacutepine
On a signaleacute plusieurs cas de neurotoxiciteacute (agrave des concentrations plasmatiques de lithium non toxiques) chez des patients qui prenaient du lithium et de la carbamazeacutepine mais cette association meacutedicamenteuse sest par ailleurs reacuteveacuteleacutee beacuteneacutefique chez certains patients souffrant de manie Il faut surveiller tout signe de toxiciteacute du lithium lorsquon administre de la carbamazeacutepine en concomitance On na pas encore deacutetermineacute si la concentration plasmatique du lithium permet de deacuteceler toute interaction avec la carbamazeacutepine car cette derniegravere peut intensifier leffet du lithium sans provoquer de hausse de la litheacutemie
Curarisants
Leffet des curarisants (p ex la succinylcholine et le pancuronium) peut se prolonger chez les patients soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee
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Theacuteophylline
La theacuteophylline augmente la clairance reacutenale du lithium chez la plupart des patients ce qui tend agrave provoquer une baisse de la litheacutemie Lorsque lon amorce un traitement par le lithium chez un patient soumis agrave un traitement prolongeacute par la theacuteophylline il faut parfois administrer des doses de lithium plus eacuteleveacutees que preacutevu Par ailleurs ladministration de theacuteophylline agrave un patient soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut atteacutenuer la reacuteponse au lithium Par conseacutequent on recommande de surveiller la litheacutemie
Inhibiteurs calciques (IC)
Lemploi concomitant de veacuterapamil ou de diltiazem chez des patients dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium peut avoir un effet neurotoxique Les effets des IC et du lithium sur la seacutecreacutetion des neurotransmetteurs dans le systegraveme nerveux peuvent se conjuguer On doit donc amorcer un traitement par un IC avec prudence chez les patients atteints de troubles bipolaires qui sont traiteacutes par le lithium et surveiller attentivement lapparition de tout effet neurotoxique Lemploi concomitant dun IC peut neacutecessiter ladministration des doses minimales dans la gamme theacuterapeutique du lithium
Propranolol
Un nombre limiteacute de donneacutees cliniques indiquent que lemploi concomitant de propranolol peut entraicircner une hausse de la litheacutemie et provoquer de la bradycardie En attendant de plus amples donneacutees sur le sujet il faut surveiller toute modification de la litheacutemie ou toute intensification de leffet becirctabloquant
Antideacutepresseurs tricycliques
Le lithium et les antideacutepresseurs tricycliques (ATC) abaissent tous deux le seuil des convulsions Leffet du lithium et celui de lATC administreacute en concomitance peuvent ecirctre additifs
Iodure de potassium
Les effets hypothyroiumldiens et goitrigegravenes du carbonate de lithium et de liodure de potassium (et peut-ecirctre de divers autres iodures) peuvent sadditionner sils sont administreacutes en association
Diazeacutepam
On a signaleacute un cas isoleacute dhypothermie grave survenu durant un traitement concomitant par le lithium et le diazeacutepam Puisque lhypothermie peut ecirctre fatale et que lon nen connaicirct pas la freacutequence globale il serait prudent de surveiller de pregraves le patient qui reccediloit ces deux produits en concomitance
Bicarbonate de soude Il faut surveiller la diminution possible des effets du lithium lorsque ce dernier est administreacute en concomitance avec du bicarbonate de soude La mesure de la litheacutemie peut ecirctre utile pour eacutevaluer le risque dune telle interaction
Chlorure de sodium
Les patients soumis agrave un reacutegime hyposodique et traiteacutes par le lithium sont enclins agrave preacutesenter des symptocircmes dintoxication par le lithium Par contre un apport accru de sodium a eacuteteacute associeacute agrave une baisse de la reacuteponse au lithium En conseacutequence les patients traiteacutes par le lithium doivent eacuteviter de consommer des quantiteacutes insuffisantes ou excessives de chlorure de sodium (voir Mises en garde)
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Ureacutee
Une expeacuterience clinique restreinte indique que lureacutee peut augmenter leacutelimination reacutenale du lithium ce qui entraicircne une baisse de la litheacutemie
Autres produits On a rapporteacute des cas isoleacutes dintoxication par le lithium attribuables agrave ladministration concomitante de mazindol de meacutethyldopa et de pheacutenytoiumlne
Effet Indeacutesirables
Le lithium peut entraicircner des effets indeacutesirables beacutenins mecircme lorsque la litheacutemie demeure infeacuterieure agrave 1 mmolL Les effets indeacutesirables les plus freacutequents surviennent immeacutediatement apregraves labsorption du meacutedicament ils seraient relieacutes agrave une augmentation rapide de la litheacutemie Ces effets comprennent des malaises gastro-intestinaux des nauseacutees des vertiges une faiblesse musculaire et une sensation dheacutebeacutetude ils disparaissent geacuteneacuteralement une fois que le traitement dentretien est eacutetabli Les effets indeacutesirables les plus persistants et les plus freacutequents comprennent un tremblement fin des mains et agrave loccasion de la fatigue de la polydipsie et de la polyurie Ces effets indeacutesirables ne neacutecessitent pas toujours une diminution de la dose
Des effets toxiques dintensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee peuvent survenir quand la litheacutemie se situe entre 15 et 2 mmolL par ailleurs quand la litheacutemie est supeacuterieure agrave 2 mmolL des effets toxiques dintensiteacute modeacutereacutee agrave grave sont toujours possibles
Au deacutebut du traitement on peut observer chez certains patients une accumulation de lithium pouvant atteindre une concentration toxique et exigeant larrecirct immeacutediat du traitement Une intoxication par le lithium plus ou moins marqueacutee peut survenir chez certains patients acircgeacutes dont la clairance reacutenale du lithium est reacuteduite ce qui exige une diminution de la dose ou le retrait temporaire du meacutedicament Cependant chez les patients ayant une clairance reacutenale normale on remarque que lapparition des signes de toxiciteacute suit une seacutequence assez constante qui est proportionnelle agrave la concentration plasmatique du lithium Des symptocircmes gastro-intestinaux habituellement transitoires sont les premiers effets indeacutesirables agrave se manifester Un tremblement fin des mains de faible intensiteacute peut persister pendant toute la dureacutee du traitement la soif et la polyurie peuvent ecirctre suivies dune augmentation de la somnolence dataxie dacouphegravenes et de vision brouilleacutee ce qui teacutemoigne dun deacutebut dintoxication Agrave mesure que lintoxication saggrave les manifestations suivantes peuvent survenir confusion deacutesorientation de plus en plus prononceacutee myoclonies hyperreacuteflectiviteacute nystagmus convulsions diarrheacutee vomissements et finalement coma et mort
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute signaleacutes et sassocient habituellement de faccedilon proportionnelle agrave la litheacutemie
Troubles digestifs Anorexie nauseacutees vomissements diarrheacutee douleurs abdominales et amaigrissement
Troubles neuromusculaires Faiblesse musculaire geacuteneacuteraliseacutee ataxie tremblements hyperirritabiliteacute musculaire (fasciculations en particulier des
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muscles faciaux et myoclonies) mouvements choreacuteo-atheacutetosiques et exageacuteration du reacuteflexe osteacuteotendineux
Troubles neurologiques Le syndrome dhypertension intracracircnienne beacutenigne (hypertension intracracircnienne et œdegraveme papillaire) sest associeacute agrave ladministration du lithium dans certains cas Sil nest pas deacutepisteacute ce syndrome peut entraicircner un eacutelargissement de la tache aveugle de Mariotte et une constriction des champs visuels latrophie optique peut agrave la longue entraicircner la ceacuteciteacute La preacutesence de ce syndrome exige larrecirct du traitement si leacutetat du patient le permet
Trouble des systegravemes nerveux central et peacuteripheacuterique Incontinence urinaire et feacutecale dysarthrie eacutevanouissements convulsions atteinte des nerfs cracircniens ralentissement psychomoteur somnolence eacutetat confusionnel toxique agitation stupeur et coma
Troubles cardiovasculaires Arythmie hypotension insuffisance circulatoire peacuteripheacuterique collapsus cardiovasculaire et œdegraveme peacuteripheacuterique
Modifications de lEacuteCG Modifications reacuteversibles se traduisant par un aplatissement de londe T une onde T isoeacutelectrique ou une inversion de londe T
Modifications de lEacuteEG Ralentissement diffus eacutelargissement de la bande de freacutequence potentialisation et deacutesorganisation du rythme de base On a aussi deacutecrit une sensibiliteacute agrave lhyperventilation et une activiteacute delta synchrone bilateacuterale paroxystique
Troubles du systegraveme nerveux autonome Vision brouilleacutee et seacutecheresse de la bouche
Anomalie Thyroiumldienne Goitre euthyroiumldien ou hypothyroiumldie ou les deux (incluant le myxœdegraveme) saccompagnant dune diminution des taux de T3 et de T4 On a aussi signaleacute une augmentation du taux de fixation de liode131 (voir Preacutecautions) De faccedilon paradoxale on a aussi rapporteacute de rares cas dhyperthyroiumldie
Troubles geacutenito-urinaires Albuminurie oligurie polyurie et glycosurie
Troubles dermatologiques Seacutecheresse et perte des cheveux insensibilisation de la peau folliculite chronique asteacuteatose alopeacutecie exacerbation du psoriasis eacuteruption cutaneacutee et prurit
Troubles allergiques Vascularite allergique
Troubles meacutetaboliques et nutritionnels Soif hyperglyceacutemie et deacuteshydratation
Troubles heacutematopoiumleacutetiques et lymphatiques Aneacutemie leucopeacutenie et leucocytose
Troubles drsquoordre geacuteneacuteral Fatigue geacuteneacuteraliseacutee ulcegraveres des jambes goucirct meacutetallique et leacutegegravere eacuteleacutevation de la magneacutesieacutemie
Reacuteactions diverses non relieacutees agrave la posologie modifications eacutelectroenceacutephalographiques et eacutelectrographiques transitoires hyperthyroiumldie aggravation des syndromes ceacutereacutebraux organiques gain pondeacuteral excessif œdegraveme des chevilles ou des poignets On a rapporteacute un seul cas de dyschromie douloureuse des doigts et des orteils et de froideur des extreacutemiteacutes dans la journeacutee qui a suivi lamorce du traitement On ignore le meacutecanisme agrave lorigine de ces symptocircmes qui
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eacutevoquent le syndrome de Raynaud Les symptocircmes ont disparu apregraves larrecirct du traitement
Reacuteactions graves au traitement de longue dureacutee Au cours dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee on doit porter une attention particuliegravere aux effets possibles sur la fonction reacutenale la thyroiumlde les parathyroiumldes les os et la peau en plus des autres effets indeacutesirables potentiels
SYMPTOcircMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptocircmes
Lintoxication par le lithium qui est proportionnelle agrave la litheacutemie sassocie habituellement agrave une concentration plasmatique supeacuterieure agrave 2 mmolL Les signes preacutecoces dintoxication qui peuvent survenir agrave des concentrations infeacuterieures et qui ont eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables satteacutenuent geacuteneacuteralement lorsquon reacuteduit la posologie Divers cas dintoxication par le lithium ont eacuteteacute preacuteceacutedeacutes par lapparition ou laggravation des symptocircmes suivants apathie somnolence leacutethargie tremblements prononceacutes ou myoclonies perte dappeacutetit vomissements et diarrheacutee Lapparition de ces symptocircmes neacutecessite linterruption immeacutediate du traitement une reacuteeacutevaluation minutieuse de leacutetat du patient et un traitement approprieacute Les signes et les symptocircmes dune intoxication par le lithium ont deacutejagrave eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables
Dans 8 cas dintoxication par le lithium deacutecrits par Schou les patients ont souvent preacutesenteacute une rigiditeacute musculaire associeacutee agrave une exageacuteration des reacuteflexes osteacuteotendineux des tremblements musculaires geacuteneacuteraliseacutes ou des fasciculations des crises dhyperextension des membres accompagneacutees de halegravetement et dun eacutecarquillement des yeux et parfois des crises deacutepilepsie ainsi que divers autres troubles du systegraveme nerveux Il y a eu une alteacuteration progressive de leacutetat de conscience suivie de coma chez certains patients Chez certains patients les modifications de lEacuteEG comprenaient une diminution du rythme alpha et une augmentation des rythmes thecircta et delta ce dernier preacutesentant parfois des phases paroxystiques avec une activiteacute frontale maximale Des peacuteriodes dactiviteacute becircta avec des ondes en pointe ont aussi eacuteteacute observeacutees Plusieurs patients souffraient probablement de dysfonction reacutenale Trois de ces patients sont morts agrave la suite de complications pulmonaires
Traitement
On ne connaicirct pas dantidote speacutecifique en cas dintoxication par le lithium Le traitement est symptomatique On peut habituellement traiter les symptocircmes preacutecoces dintoxication par une reacuteduction de la posologie ou linterruption du traitement puis la reprise de ce dernier avec des doses plus faibles 24 agrave 48 heures plus tard Dans les cas graves dintoxication par le lithium le premier but du traitement est deacuteliminer cet ion de lorganisme Le traitement dune intoxication par le lithium comprend 1) le lavage de lestomac 2) la correction du deacuteseacutequilibre hydro-eacutelectrolytique et 3) le reacutetablissement de la fonction reacutenale Il faut tout particuliegraverement corriger la deacutepleacutetion en sodium Cependant dans nombre de cas ougrave il ny avait aucune deacutepleacutetion en sodium ladministration de quantiteacutes importantes de cet eacutelectrolyte na acceacuteleacutereacute que rarement leacutelimination du lithium On peut favoriser leacutelimination du lithium par ladministration judicieuse dureacutee de bicarbonate de soude daceacutetazolamide ou daminophylline par la voie iv
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Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
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possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
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Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
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TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
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Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
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2
LITHANE
(Carbonate de Lithium)
Capsules 150 et 300 mg
CLASSIFICATION THEacuteRAPEUTIQUE
ANTIMANIAQUE
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Bien que le lithium soit utile pour son effet antimaniaque et pour la preacutevention des rechutes chez les patients souffrant dun trouble affectif bipolaire dont le diagnostic est bien eacutetabli il na que tregraves peu ou mecircme aucun effet direct sur une humeur normale ou anormale
Le lithium altegravere le transport du sodium dans les cellules nerveuses et musculaires il favorise le meacutetabolisme intraneuronal des cateacutecholamines et il inhibe la formation intracellulaire dAMP cyclique Cependant le mode daction biochimique speacutecifique par lequel le lithium agit sur la manie demeure en grande partie inconnu
Le lithium est inactif dans la plupart des tests psychopharmacologiques de prospection systeacutematique mais il entraicircne une potentialisation importante de lhyperactiviteacute causeacutee par les ampheacutetamines chez lanimal Il ne semble pas contrecarrer leffet des neurostimulants ni des convulsivants et ne provoque quune leacutegegravere potentialisation des agents deacutepresseurs du SNC
On a signaleacute que le lithium altegravere les paramegravetres de lEacuteCG tant chez lanimal que chez lhumain
PHARMACOCINEacuteTIQUE
Les ions lithium sont rapidement absorbeacutes agrave partir du tractus gastro-intestinal apregraves ladministration de lithium par voie orale Le lithium atteint sa concentration plasmatique maximale en lespace de 2 agrave 4 heures apregraves ladministration La distribution du lithium dans lorganisme se rapproche de celle de leau mais son passage agrave travers la barriegravere heacutemato-enceacutephalique est lent et agrave leacutetat deacutequilibre la concentration du lithium dans le liquide ceacutephalorachidien natteint que la moitieacute environ de sa concentration plasmatique
Le lithium est eacutelimineacute principalement dans lurine moins de 1 de la dose est eacutelimineacute dans les fegraveces Le lithium est filtreacute par les glomeacuterules et les 45 (80 ) du lithium filtreacute sont reacuteabsorbeacutes dans les tubules probablement par la mecircme voie que celle de la reacuteabsorption du sodium La clairance reacutenale du lithium est proportionnelle agrave sa concentration plasmatique Le lithium a une demi-vie deacutelimination denviron 24 heures Un faible apport de sodium qui se traduit par une faible concentration de cet ion dans les tubules fait augmenter la reacuteabsorption du lithium et peut provoquer une reacutetention ou une intoxication
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La clairance reacutenale du lithium est en geacuteneacuteral remarquablement constante chez une mecircme personne mais elle diminue avec lacircge et sabaisse consideacuterablement si lapport de sodium est reacuteduit La posologie neacutecessaire au maintien dune litheacutemie donneacutee deacutepend de la capaciteacute du rein deacuteliminer le lithium Cependant eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium peut varier eacutenormeacutement dun patient agrave lautre il faut reacutegler la posologie en fonction du patient On a signaleacute dans des rapports cliniques que la litheacutemie pouvait augmenter en moyenne de 02 agrave 04 mmolL et de 03 agrave 06 mmolL apregraves la prise de 300 et de 600 mg de carbonate de lithium respectivement On croit que chez les patients souffrant de manie la reacutetention de lithium augmente durant les eacutepisodes maniaques mais les eacutetudes sur le sujet nont pu deacutemontrer quil existe une nette diffeacuterence entre les modes deacutelimination Cependant en phase maniaque les patients semblent manifester une toleacuterance accrue au lithium
Des eacutetudes sur leacutequilibre hydro-eacutelectrolytique montrent que le lithium peut provoquer une polyurie transitoire associeacutee agrave une augmentation de la natriurie et de la kaliurie Une peacuteriode deacutequilibre ou de reacutetention leacutegegravere peut suivre mais la polyurie peut persister chez certains patients Il est prouveacute que des doses theacuterapeutiques de lithium diminuent la quantiteacute de sodium eacutechangeable en 24 heures Des essais longitudinaux portant sur la biotransformation du lithium ont deacutemontreacute une accumulation de ce dernier chez certains patients sans augmentation excessive de sa concentration plasmatique ce qui teacutemoigne de la possibiliteacute dune reacutetention intracellulaire du lithium Il existe certaines donneacutees selon lesquelles le lithium agirait sur le meacutetabolisme du potassium du magneacutesium et du calcium
INDICATIONS
Traitement des phases aigueumls de manie chez les patients atteints de troubles maniacodeacutepressifs On a observeacute que le traitement dentretien permet de preacutevenir ou de diminuer la freacutequence des rechutes chez les patients atteints de psychose maniacodeacutepressive bipolaire et ayant des anteacuteceacutedents importants de manie
CONTRAINDICATIONS
Chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires ou reacutenaux graves Il est aussi contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant un affaiblissement ou une deacuteshydratation marqueacutes une deacutepleacutetion en sodium des leacutesions ceacutereacutebrales de mecircme que dans tous les cas ougrave un faible apport de sodium est requis
MISE EN GARDE
Le traitement par le lithium exige que le lithium atteigne une concentration plasmatique qui se rapproche sensiblement de la concentration toxique Le lithium eacutetant eacutelimineacute surtout par le rein il est essentiel que la fonction reacutenale soit intacte et que lapport de sel et de liquide soit suffisant (2500 agrave 3000 mL) afin de preacutevenir toute accumulation de lithium et tout risque dintoxication Pour cette raison avant de commencer un traitement par le lithium on doit faire subir au patient un examen physique complet de mecircme que des analyses de laboratoire et un EacuteCG et faire une eacutevaluation minutieuse de sa fonction reacutenale
Il faut ecirctre en mesure dobtenir des deacuteterminations freacutequentes et preacutecises de la litheacutemie en particulier au deacutebut du traitement La concentration
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toxique du lithium eacutetant tregraves rapprocheacutee de sa concentration plasmatique celle-ci ne doit habituellement pas deacutepasser 15 mmolL si on veut preacutevenir tout effet indeacutesirable grave et une intoxication par le lithium Leacutevaluation de la litheacutemie doit ecirctre faite le matin avant la premiegravere prise de la journeacutee soit de 9 agrave 12 heures apregraves la prise preacuteceacutedente du meacutedicament Au deacutebut du traitement on doit deacuteterminer la litheacutemie 3 foissemaine et par la suite peacuteriodiquement selon les besoins Si la concentration de lithium deacutepasse 15 agrave 2 mmolL on doit interrompre le traitement et si on le juge agrave propos le reprendre 24 heures plus tard en administrant une dose plus faible La fatigue la faiblesse musculaire lincoordination la somnolence des tremblements prononceacutes la diarrheacutee et les vomissements sont des signes avant-coureurs dune intoxication par le lithium
Contrairement aux autres psychotropes la gamme posologique du lithium est tregraves eacutetroite on doit donc veiller particuliegraverement agrave ce que le patient prenne exactement la quantiteacute de comprimeacutes de lithium qui lui a eacuteteacute prescrite
Une fonction reacutenale normale et un apport suffisant de liquide et de sodium sont des facteurs essentiels agrave leacutelimination normale du lithium Une diminution de lapport en sodium entraicircne en effet une diminution de leacutelimination du lithium De fait un apport de sodium restreint de mecircme quune perte excessive de sodium ou de liquide causeacutee par des vomissements de la diarrheacutee la transpiration ou la prise de diureacutetiques peuvent aussi augmenter la reacutetention du lithium Par conseacutequent non seulement doit-on sabstenir dadministrer du lithium aux patients soumis agrave un reacutegime sans sel mais on doit eacutegalement preacutevenir toute perte de sodium chez ceux qui sont soumis agrave une lithiotheacuterapie Durant le traitement par le lithium le patient doit donc suivre un reacutegime alimentaire normal comportant un apport de sel et de liquide suffisant Un apport suppleacutementaire de sel et de liquide peut ecirctre requis pour compenser les pertes excessives En geacuteneacuteral on ne doit pas administrer le lithium agrave des patients qui reccediloivent des diureacutetiques car le risque dintoxication par le lithium est tregraves eacuteleveacute chez ces patients Le cas eacutecheacuteant il faut surveiller eacutetroitement la litheacutemie chez les patients qui prennent des diureacutetiques durant un traitement par le lithium
Une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut sassocier agrave une diminution de la capaciteacute de concentration reacutenale laquelle prend parfois la forme dun diabegravete insipide neacutephrogegravene saccompagnant de polyurie et de polydipsie On doit traiter ces patients avec vigilance afin deacuteviter la deacuteshydratation qui peut entraicircner une reacutetention de lithium deacutepassant le seuil de toxiciteacute Cet eacutetat est habituellement reacuteversible agrave larrecirct de la lithiotheacuterapie On a eacutegalement signaleacute des alteacuterations morphologiques saccompagnant de fibrose glomeacuterulaire et interstitielle et datrophie neacutephronique chez les patients soumis agrave une lithiotheacuterapie prolongeacutee Or on a aussi observeacute des changements morphologiques chez des sujets maniacodeacutepressifs qui navaient jamais reccedilu de lithium On na pas deacutetermineacute sil existe une relation entre les alteacuterations morphologiques et fonctionnelles du rein et le traitement par le lithium
Lors de leacutevaluation initiale de la fonction reacutenale effectueacutee avant damorcer la lithiotheacuterapie ou apregraves on peut recourir aux analyses durine systeacutematiques et agrave dautres eacutepreuves pour eacutevaluer la fonction tubulaire (p ex densiteacute ou osmolaliteacute de lurine apregraves une peacuteriode de privation deau ou volume des urines de 24 heures) et de la fonction glomeacuterulaire (p ex creacuteatinineacutemie ou clairance de la creacuteatinine) Durant une lithiotheacuterapie la survenue de changements soudains ou progressifs mecircme dans les limites de la normale impose une reacuteeacutevaluation du traitement
Anomalies de la parathyroiumlde une revue systeacutematique et une meacuteta-analyse indique quenviron 10 des patients sous traitement de longue dureacutee au lithium peuvent
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deacutevelopper une hypercalceacutemie avec ou sans lhyperparathyroiumldie Un examen preacutealable du taux de calcium seacuterique et si neacutecessaire de la parathormone seacuterique doivent ecirctre pris en consideacuteration
Quelques patients traiteacutes par le lithium et lhalopeacuteridol ont preacutesenteacute une enceacutephalopathie (caracteacuteriseacutee par de la faiblesse de la leacutethargie de la fiegravevre des tremblements et de la confusion ainsi que des symptocircmes extrapyramidaux une leucocytose et une augmentation des enzymes seacuteriques de lazote ureacuteique du sang et de la glyceacutemie agrave jeun) suivie de leacutesions ceacutereacutebrales irreacuteversibles On na toutefois pas eacutetabli de relation de cause agrave effet entre ces manifestations et ladministration concomitante de lithium et dhalopeacuteridol on doit cependant surveiller eacutetroitement les patients qui reccediloivent ces agents en concomitance afin de deacutepister preacutecocement tout signe de neurotoxiciteacute et le cas eacutecheacuteant interrompre promptement le traitement (voir Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses Ladministration concomitante de lithium et dun autre antipsychotique peut entraicircner des interactions deacutefavorables similaires (voir Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On doit informer le patient ambulatoire ainsi que ses proches quil doit cesser de prendre du lithium et communiquer immeacutediatement avec son meacutedecin sil preacutesente des signes cliniques dintoxication par le lithium comme de la diarrheacutee des vomissements des tremblements une leacutegegravere ataxie de la somnolence de la fatigue ou de la faiblesse musculaire
On a deacutemontreacute que la toleacuterance au lithium diminue au moment ougrave cesse la phase aigueuml de manie Par conseacutequent lorsque cette phase se reacutesorbe on doit reacuteduire rapidement la posologie afin que la litheacutemie ne deacutepasse pas 06 agrave 12 mmolL
PRECAUTIONS
Geacuteneacuterales
On recommande de surveiller peacuteriodiquement les fonctions cardiovasculaire et reacutenale durant la lithiotheacuterapie et deffectuer les analyses de laboratoire que leacutetat du patient exige Lapparition de signes divers de toxiciteacute ou une eacuteleacutevation de la litheacutemie une fois que le reacuteglage posologique est termineacute doivent inciter le meacutedecin agrave deacuteterminer les causes de laccumulation du lithium
Patients souffrant de certaines maladies ou de certains troubles
Maladie cardiovasculaire On doit surveiller attentivement lapparition de tout signe darythmie chez le patient atteint dune maladie cardiovasculaire sous-jacente
Troubles thyroiumldiens Puisquon a deacutejagrave signaleacute certains cas de goitre simple durant un traitement par le lithium il faut examiner la glande thyroiumlde avant de commencer le traitement et faire les analyses approprieacutees pour eacutevaluer la fonction thyroiumldienne Les goitres simples rapporteacutes durant un traitement prolongeacute au lithium ont disparu apregraves larrecirct du traitement Chez les patients qui preacutesentent un goitre simple diffus lors dune lithiotheacuterapie un traitement par de faibles doses de thyroxine ou dextraits thyroiumldiens peut freiner lhypertrophie de la thyroiumlde ou entraicircner son involution
Troubles de la parathyroiumlde Lhypercalceacutemie avec ou sans hyperparathyroiumldie a eacuteteacute rapporteacute chez des patients traiteacutes au lithium Un examen preacutealable du taux de
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calcium seacuterique et si neacutecessaire de la parathormone seacuterique doivent ecirctre pris en consideacuteration
Infection concomitante Comme dans le cas de la transpiration et de la diarrheacutee une infection concomitante saccompagnant dhyperthermie peut eacutegalement neacutecessiter une reacuteduction temporaire de la posologie ou larrecirct du traitement
Utilisation pendant la grossesse ou chez une femme en acircge de procreacuteer
On ne doit pas administrer de lithium aux femmes enceintes ou en acircge de procreacuteer agrave moins quaucun autre meacutedicament approprieacute ne puisse y ecirctre substitueacute et que selon lopinion du meacutedecin les bienfaits escompteacutes surpassent les risques pour le fœtus
Le lithium a des effets neacutefastes sur la reproduction de plusieurs espegraveces animales ainsi que des effets teacuteratogegravenes Selon des rapports transmis spontaneacutement parmi 37 megraveres qui avaient reccedilu du lithium pendant leur grossesse 2 ont donneacute naissance agrave des enfants preacutesentant des malformations congeacutenitales Des donneacutees sur les enfants neacutes de megraveres ayant pris du lithium laissent croire que le lithium peut augmenter la freacutequence de malformations cardiaques ou autres particuliegraverement de la maladie dEbstein
Lorsque cest possible on doit interrompre le traitement par le lithium au moins durant le premier trimestre agrave moins quon nait clairement eacutetabli que cela pourrait exposer la megravere agrave de graves risques
Il faut eacutevaluer les risques potentiels pour le fœtus chez la femme enceinte qui reccediloit du lithium et chez celle qui devient enceinte durant la lithiotheacuterapie
Lorsquon administre du lithium au cours de la grossesse on doit en surveiller attentivement la concentration plasmatique et reacutegler la dose au besoin car la clairance reacutenale du meacutedicament ainsi que sa teneur dans les eacuterythrocytes peuvent augmenter durant la grossesse Chez les femmes enceintes qui prennent du lithium la concentration plasmatique du meacutedicament peut baisser sous le seuil theacuterapeutique si on naccroicirct pas la dose Cependant immeacutediatement apregraves laccouchement la clairance reacutenale du lithium peut diminuer pour revenir aux chiffres davant la grossesse par conseacutequent afin de reacuteduire le risque dintoxication par le lithium au cours du postpartum on doit reacuteduire la dose du meacutedicament 1 semaine avant laccouchement
Utilisation pendant lrsquoallaitement
Le lithium est excreacuteteacute dans le lait de la femme (ougrave il atteint des concentrations de lordre de 33 agrave 50 de sa concentration plasmatique) La femme traiteacutee par le lithium ne doit pas allaiter sauf dans des circonstances rares et inhabituelles ougrave selon lavis du meacutedecin les bienfaits escompteacutes pour la megravere sont supeacuterieurs aux risques pour lenfant
Utilisation chez les personnes acircgeacutees
Les personnes acircgeacutees semblent ecirctre plus exposeacutees aux effets indeacutesirables du lithium mecircme quand sa concentration se situe dans lintervalle theacuterapeutique
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Utilisation en peacutediatrie
Puisquon ne dispose daucune donneacutee sur linnocuiteacute et lefficaciteacute du lithium chez les enfants de moins de 12 ans on ne recommande pas son emploi chez ce groupe dacircge On a rapporteacute un syndrome transitoire de dystonie aigueuml et dhyperreacuteflexie chez un enfant de 15 kg qui avait ingeacutereacute 300 mg de carbonate de lithium
Abandon du traitement
La plupart des patients ne preacutesentent pas de symptocircmes de sevrage ni deffet rebond agrave larrecirct dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee Toutefois compte tenu des rechutes soudaines que lon a signaleacutees occasionnellement lors de larrecirct brusque du traitement on recommande de cesser dadministrer le lithium de faccedilon graduelle agrave moins que labandon immeacutediat du traitement ne simpose agrave cause de la toxiciteacute
Interactions meacutedicamenteuses
Diureacutetiques ou inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine
Il faut faire preuve de prudence lorsque lon administre simultaneacutement du lithium et un diureacutetique ou un inhibiteur de lenzyme de conversion de langiotensine (IECA) puisque la perte de sodium peut se traduire par une diminution de la clairance reacutenale du lithium et une augmentation de la litheacutemie saccompagnant dun risque de toxiciteacute Une telle association peut imposer une diminution de la dose de lithium on recommande donc de mesurer plus souvent la litheacutemie (voir Mises en garde)
Halopeacuteridol
Lhalopeacuteridol et le lithium pourraient exercer un effet inhibiteur conjugueacute sur ladeacutenylcyclase striatale Par conseacutequent lorsque lon administre ces deux agents en association il faut accorder une attention tregraves particuliegravere agrave leur posologie et surveiller lapparition de tout signe preacutecoce de neurotoxiciteacute speacutecialement en preacutesence dun ou de plusieurs facteurs preacutedisposant y compris ladministration de doses eacuteleveacutees de lun des meacutedicaments ou des deux la preacutesence deacutepisodes maniaques la poursuite du traitement concomitant en preacutesence deffets indeacutesirables la preacutesence de leacutesions ceacutereacutebrales preacuteexistantes des anteacuteceacutedents de symptocircmes extrapyramidaux causeacutes par un neuroleptique administreacute seul lemploi concomitant dun antiparkinsonien anticholinergique et la preacutesence dautres troubles physiologiques comme une infection de la fiegravevre ou de la deacuteshydratation (voir Mises en garde)
Pheacutenothiazines
On a deacutecrit des interactions pharmacocineacutetiques et des effets toxiques associeacutes agrave lemploi concomitant des pheacutenothiazines et du lithium On a rapporteacute des baisses de la concentration plasmatique de la chlorpromazine attribuables au lithium une augmentation de labsorption du lithium par les globules rouges due agrave la preacutesence dune pheacutenothiazine et une augmentation de leacutelimination reacutenale de lithium associeacutee agrave lemploi de la chlorpromazine Sur le plan clinique on a signaleacute des cas peu freacutequents de neurotoxiciteacute plus susceptibles de survenir avec la thioridazine quavec les autres pheacutenothiazines lorsque ces substances sont administreacutees en association avec le lithium Par conseacutequent le clinicien doit ecirctre attentif agrave toute
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alteacuteration de la reacuteponse agrave chacun des meacutedicaments administreacutes en concomitance et surveiller le patient de pregraves lorsque lon supprime lun deux
AINS
On a signaleacute que les AINS avaient pour effet daugmenter notablement la concentration plasmatique du lithium agrave leacutetat deacutequilibre ce qui dans certains cas a entraicircneacute un effet toxique du lithium Chez le patient dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium et un AINS labandon de ce dernier peut amener une concentration plasmatique insuffisante de lithium Par conseacutequent on recommande une surveillance accrue de la litheacutemie chez les patients qui reccediloivent ces meacutedicaments en concomitance
Inhibiteurs seacutelectifs du recapture de la seacuterotonine (ISRS)
Le lithium peut potentialiser les effets seacuterotoninergiques des ISRS Lassociation du lithium et dun ISRS peut faire augmenter la freacutequence des effets indeacutesirables seacuterotoninergiques et leffet toxique du lithium
Fluvoxamine
On a rapporteacute plusieurs cas de reacuteactions deacutefavorables y compris des convulsions chez les patients recevant simultaneacutement du lithium et de la Fluvoxamine
Fluoxeacutetine
On a signaleacute que lassociation de lithium et de Fluoxeacutetine pouvait entraicircner aussi bien une augmentation quune diminution de la litheacutemie On a rapporteacute des cas dintoxication par le lithium
Sertraline
Au cours dune eacutetude comparative avec placebo meneacutee chez des volontaires sains la sertraline na pas alteacutereacute la litheacutemie agrave leacutetat deacutequilibre ni la clairance reacutenale du lithium On a cependant observeacute une freacutequence eacuteleveacutee deffets indeacutesirables vraisemblablement relieacutes au traitement concomitant par ces deux produits les tremblements eacutetant leffet le plus freacutequent On na pas dexpeacuterience clinique sur lemploi concomitant du lithium et de la sertraline
En conseacutequence on doit faire preuve de prudence lorsquon administre simultaneacutement du lithium et un ISRS il faut surveiller la litheacutemie afin decirctre en mesure de reacutegler la dose de lithium au besoin
Carbamazeacutepine
On a signaleacute plusieurs cas de neurotoxiciteacute (agrave des concentrations plasmatiques de lithium non toxiques) chez des patients qui prenaient du lithium et de la carbamazeacutepine mais cette association meacutedicamenteuse sest par ailleurs reacuteveacuteleacutee beacuteneacutefique chez certains patients souffrant de manie Il faut surveiller tout signe de toxiciteacute du lithium lorsquon administre de la carbamazeacutepine en concomitance On na pas encore deacutetermineacute si la concentration plasmatique du lithium permet de deacuteceler toute interaction avec la carbamazeacutepine car cette derniegravere peut intensifier leffet du lithium sans provoquer de hausse de la litheacutemie
Curarisants
Leffet des curarisants (p ex la succinylcholine et le pancuronium) peut se prolonger chez les patients soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee
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Theacuteophylline
La theacuteophylline augmente la clairance reacutenale du lithium chez la plupart des patients ce qui tend agrave provoquer une baisse de la litheacutemie Lorsque lon amorce un traitement par le lithium chez un patient soumis agrave un traitement prolongeacute par la theacuteophylline il faut parfois administrer des doses de lithium plus eacuteleveacutees que preacutevu Par ailleurs ladministration de theacuteophylline agrave un patient soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut atteacutenuer la reacuteponse au lithium Par conseacutequent on recommande de surveiller la litheacutemie
Inhibiteurs calciques (IC)
Lemploi concomitant de veacuterapamil ou de diltiazem chez des patients dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium peut avoir un effet neurotoxique Les effets des IC et du lithium sur la seacutecreacutetion des neurotransmetteurs dans le systegraveme nerveux peuvent se conjuguer On doit donc amorcer un traitement par un IC avec prudence chez les patients atteints de troubles bipolaires qui sont traiteacutes par le lithium et surveiller attentivement lapparition de tout effet neurotoxique Lemploi concomitant dun IC peut neacutecessiter ladministration des doses minimales dans la gamme theacuterapeutique du lithium
Propranolol
Un nombre limiteacute de donneacutees cliniques indiquent que lemploi concomitant de propranolol peut entraicircner une hausse de la litheacutemie et provoquer de la bradycardie En attendant de plus amples donneacutees sur le sujet il faut surveiller toute modification de la litheacutemie ou toute intensification de leffet becirctabloquant
Antideacutepresseurs tricycliques
Le lithium et les antideacutepresseurs tricycliques (ATC) abaissent tous deux le seuil des convulsions Leffet du lithium et celui de lATC administreacute en concomitance peuvent ecirctre additifs
Iodure de potassium
Les effets hypothyroiumldiens et goitrigegravenes du carbonate de lithium et de liodure de potassium (et peut-ecirctre de divers autres iodures) peuvent sadditionner sils sont administreacutes en association
Diazeacutepam
On a signaleacute un cas isoleacute dhypothermie grave survenu durant un traitement concomitant par le lithium et le diazeacutepam Puisque lhypothermie peut ecirctre fatale et que lon nen connaicirct pas la freacutequence globale il serait prudent de surveiller de pregraves le patient qui reccediloit ces deux produits en concomitance
Bicarbonate de soude Il faut surveiller la diminution possible des effets du lithium lorsque ce dernier est administreacute en concomitance avec du bicarbonate de soude La mesure de la litheacutemie peut ecirctre utile pour eacutevaluer le risque dune telle interaction
Chlorure de sodium
Les patients soumis agrave un reacutegime hyposodique et traiteacutes par le lithium sont enclins agrave preacutesenter des symptocircmes dintoxication par le lithium Par contre un apport accru de sodium a eacuteteacute associeacute agrave une baisse de la reacuteponse au lithium En conseacutequence les patients traiteacutes par le lithium doivent eacuteviter de consommer des quantiteacutes insuffisantes ou excessives de chlorure de sodium (voir Mises en garde)
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Ureacutee
Une expeacuterience clinique restreinte indique que lureacutee peut augmenter leacutelimination reacutenale du lithium ce qui entraicircne une baisse de la litheacutemie
Autres produits On a rapporteacute des cas isoleacutes dintoxication par le lithium attribuables agrave ladministration concomitante de mazindol de meacutethyldopa et de pheacutenytoiumlne
Effet Indeacutesirables
Le lithium peut entraicircner des effets indeacutesirables beacutenins mecircme lorsque la litheacutemie demeure infeacuterieure agrave 1 mmolL Les effets indeacutesirables les plus freacutequents surviennent immeacutediatement apregraves labsorption du meacutedicament ils seraient relieacutes agrave une augmentation rapide de la litheacutemie Ces effets comprennent des malaises gastro-intestinaux des nauseacutees des vertiges une faiblesse musculaire et une sensation dheacutebeacutetude ils disparaissent geacuteneacuteralement une fois que le traitement dentretien est eacutetabli Les effets indeacutesirables les plus persistants et les plus freacutequents comprennent un tremblement fin des mains et agrave loccasion de la fatigue de la polydipsie et de la polyurie Ces effets indeacutesirables ne neacutecessitent pas toujours une diminution de la dose
Des effets toxiques dintensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee peuvent survenir quand la litheacutemie se situe entre 15 et 2 mmolL par ailleurs quand la litheacutemie est supeacuterieure agrave 2 mmolL des effets toxiques dintensiteacute modeacutereacutee agrave grave sont toujours possibles
Au deacutebut du traitement on peut observer chez certains patients une accumulation de lithium pouvant atteindre une concentration toxique et exigeant larrecirct immeacutediat du traitement Une intoxication par le lithium plus ou moins marqueacutee peut survenir chez certains patients acircgeacutes dont la clairance reacutenale du lithium est reacuteduite ce qui exige une diminution de la dose ou le retrait temporaire du meacutedicament Cependant chez les patients ayant une clairance reacutenale normale on remarque que lapparition des signes de toxiciteacute suit une seacutequence assez constante qui est proportionnelle agrave la concentration plasmatique du lithium Des symptocircmes gastro-intestinaux habituellement transitoires sont les premiers effets indeacutesirables agrave se manifester Un tremblement fin des mains de faible intensiteacute peut persister pendant toute la dureacutee du traitement la soif et la polyurie peuvent ecirctre suivies dune augmentation de la somnolence dataxie dacouphegravenes et de vision brouilleacutee ce qui teacutemoigne dun deacutebut dintoxication Agrave mesure que lintoxication saggrave les manifestations suivantes peuvent survenir confusion deacutesorientation de plus en plus prononceacutee myoclonies hyperreacuteflectiviteacute nystagmus convulsions diarrheacutee vomissements et finalement coma et mort
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute signaleacutes et sassocient habituellement de faccedilon proportionnelle agrave la litheacutemie
Troubles digestifs Anorexie nauseacutees vomissements diarrheacutee douleurs abdominales et amaigrissement
Troubles neuromusculaires Faiblesse musculaire geacuteneacuteraliseacutee ataxie tremblements hyperirritabiliteacute musculaire (fasciculations en particulier des
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muscles faciaux et myoclonies) mouvements choreacuteo-atheacutetosiques et exageacuteration du reacuteflexe osteacuteotendineux
Troubles neurologiques Le syndrome dhypertension intracracircnienne beacutenigne (hypertension intracracircnienne et œdegraveme papillaire) sest associeacute agrave ladministration du lithium dans certains cas Sil nest pas deacutepisteacute ce syndrome peut entraicircner un eacutelargissement de la tache aveugle de Mariotte et une constriction des champs visuels latrophie optique peut agrave la longue entraicircner la ceacuteciteacute La preacutesence de ce syndrome exige larrecirct du traitement si leacutetat du patient le permet
Trouble des systegravemes nerveux central et peacuteripheacuterique Incontinence urinaire et feacutecale dysarthrie eacutevanouissements convulsions atteinte des nerfs cracircniens ralentissement psychomoteur somnolence eacutetat confusionnel toxique agitation stupeur et coma
Troubles cardiovasculaires Arythmie hypotension insuffisance circulatoire peacuteripheacuterique collapsus cardiovasculaire et œdegraveme peacuteripheacuterique
Modifications de lEacuteCG Modifications reacuteversibles se traduisant par un aplatissement de londe T une onde T isoeacutelectrique ou une inversion de londe T
Modifications de lEacuteEG Ralentissement diffus eacutelargissement de la bande de freacutequence potentialisation et deacutesorganisation du rythme de base On a aussi deacutecrit une sensibiliteacute agrave lhyperventilation et une activiteacute delta synchrone bilateacuterale paroxystique
Troubles du systegraveme nerveux autonome Vision brouilleacutee et seacutecheresse de la bouche
Anomalie Thyroiumldienne Goitre euthyroiumldien ou hypothyroiumldie ou les deux (incluant le myxœdegraveme) saccompagnant dune diminution des taux de T3 et de T4 On a aussi signaleacute une augmentation du taux de fixation de liode131 (voir Preacutecautions) De faccedilon paradoxale on a aussi rapporteacute de rares cas dhyperthyroiumldie
Troubles geacutenito-urinaires Albuminurie oligurie polyurie et glycosurie
Troubles dermatologiques Seacutecheresse et perte des cheveux insensibilisation de la peau folliculite chronique asteacuteatose alopeacutecie exacerbation du psoriasis eacuteruption cutaneacutee et prurit
Troubles allergiques Vascularite allergique
Troubles meacutetaboliques et nutritionnels Soif hyperglyceacutemie et deacuteshydratation
Troubles heacutematopoiumleacutetiques et lymphatiques Aneacutemie leucopeacutenie et leucocytose
Troubles drsquoordre geacuteneacuteral Fatigue geacuteneacuteraliseacutee ulcegraveres des jambes goucirct meacutetallique et leacutegegravere eacuteleacutevation de la magneacutesieacutemie
Reacuteactions diverses non relieacutees agrave la posologie modifications eacutelectroenceacutephalographiques et eacutelectrographiques transitoires hyperthyroiumldie aggravation des syndromes ceacutereacutebraux organiques gain pondeacuteral excessif œdegraveme des chevilles ou des poignets On a rapporteacute un seul cas de dyschromie douloureuse des doigts et des orteils et de froideur des extreacutemiteacutes dans la journeacutee qui a suivi lamorce du traitement On ignore le meacutecanisme agrave lorigine de ces symptocircmes qui
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eacutevoquent le syndrome de Raynaud Les symptocircmes ont disparu apregraves larrecirct du traitement
Reacuteactions graves au traitement de longue dureacutee Au cours dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee on doit porter une attention particuliegravere aux effets possibles sur la fonction reacutenale la thyroiumlde les parathyroiumldes les os et la peau en plus des autres effets indeacutesirables potentiels
SYMPTOcircMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptocircmes
Lintoxication par le lithium qui est proportionnelle agrave la litheacutemie sassocie habituellement agrave une concentration plasmatique supeacuterieure agrave 2 mmolL Les signes preacutecoces dintoxication qui peuvent survenir agrave des concentrations infeacuterieures et qui ont eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables satteacutenuent geacuteneacuteralement lorsquon reacuteduit la posologie Divers cas dintoxication par le lithium ont eacuteteacute preacuteceacutedeacutes par lapparition ou laggravation des symptocircmes suivants apathie somnolence leacutethargie tremblements prononceacutes ou myoclonies perte dappeacutetit vomissements et diarrheacutee Lapparition de ces symptocircmes neacutecessite linterruption immeacutediate du traitement une reacuteeacutevaluation minutieuse de leacutetat du patient et un traitement approprieacute Les signes et les symptocircmes dune intoxication par le lithium ont deacutejagrave eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables
Dans 8 cas dintoxication par le lithium deacutecrits par Schou les patients ont souvent preacutesenteacute une rigiditeacute musculaire associeacutee agrave une exageacuteration des reacuteflexes osteacuteotendineux des tremblements musculaires geacuteneacuteraliseacutes ou des fasciculations des crises dhyperextension des membres accompagneacutees de halegravetement et dun eacutecarquillement des yeux et parfois des crises deacutepilepsie ainsi que divers autres troubles du systegraveme nerveux Il y a eu une alteacuteration progressive de leacutetat de conscience suivie de coma chez certains patients Chez certains patients les modifications de lEacuteEG comprenaient une diminution du rythme alpha et une augmentation des rythmes thecircta et delta ce dernier preacutesentant parfois des phases paroxystiques avec une activiteacute frontale maximale Des peacuteriodes dactiviteacute becircta avec des ondes en pointe ont aussi eacuteteacute observeacutees Plusieurs patients souffraient probablement de dysfonction reacutenale Trois de ces patients sont morts agrave la suite de complications pulmonaires
Traitement
On ne connaicirct pas dantidote speacutecifique en cas dintoxication par le lithium Le traitement est symptomatique On peut habituellement traiter les symptocircmes preacutecoces dintoxication par une reacuteduction de la posologie ou linterruption du traitement puis la reprise de ce dernier avec des doses plus faibles 24 agrave 48 heures plus tard Dans les cas graves dintoxication par le lithium le premier but du traitement est deacuteliminer cet ion de lorganisme Le traitement dune intoxication par le lithium comprend 1) le lavage de lestomac 2) la correction du deacuteseacutequilibre hydro-eacutelectrolytique et 3) le reacutetablissement de la fonction reacutenale Il faut tout particuliegraverement corriger la deacutepleacutetion en sodium Cependant dans nombre de cas ougrave il ny avait aucune deacutepleacutetion en sodium ladministration de quantiteacutes importantes de cet eacutelectrolyte na acceacuteleacutereacute que rarement leacutelimination du lithium On peut favoriser leacutelimination du lithium par ladministration judicieuse dureacutee de bicarbonate de soude daceacutetazolamide ou daminophylline par la voie iv
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Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
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possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
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Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
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TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
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Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
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3
La clairance reacutenale du lithium est en geacuteneacuteral remarquablement constante chez une mecircme personne mais elle diminue avec lacircge et sabaisse consideacuterablement si lapport de sodium est reacuteduit La posologie neacutecessaire au maintien dune litheacutemie donneacutee deacutepend de la capaciteacute du rein deacuteliminer le lithium Cependant eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium peut varier eacutenormeacutement dun patient agrave lautre il faut reacutegler la posologie en fonction du patient On a signaleacute dans des rapports cliniques que la litheacutemie pouvait augmenter en moyenne de 02 agrave 04 mmolL et de 03 agrave 06 mmolL apregraves la prise de 300 et de 600 mg de carbonate de lithium respectivement On croit que chez les patients souffrant de manie la reacutetention de lithium augmente durant les eacutepisodes maniaques mais les eacutetudes sur le sujet nont pu deacutemontrer quil existe une nette diffeacuterence entre les modes deacutelimination Cependant en phase maniaque les patients semblent manifester une toleacuterance accrue au lithium
Des eacutetudes sur leacutequilibre hydro-eacutelectrolytique montrent que le lithium peut provoquer une polyurie transitoire associeacutee agrave une augmentation de la natriurie et de la kaliurie Une peacuteriode deacutequilibre ou de reacutetention leacutegegravere peut suivre mais la polyurie peut persister chez certains patients Il est prouveacute que des doses theacuterapeutiques de lithium diminuent la quantiteacute de sodium eacutechangeable en 24 heures Des essais longitudinaux portant sur la biotransformation du lithium ont deacutemontreacute une accumulation de ce dernier chez certains patients sans augmentation excessive de sa concentration plasmatique ce qui teacutemoigne de la possibiliteacute dune reacutetention intracellulaire du lithium Il existe certaines donneacutees selon lesquelles le lithium agirait sur le meacutetabolisme du potassium du magneacutesium et du calcium
INDICATIONS
Traitement des phases aigueumls de manie chez les patients atteints de troubles maniacodeacutepressifs On a observeacute que le traitement dentretien permet de preacutevenir ou de diminuer la freacutequence des rechutes chez les patients atteints de psychose maniacodeacutepressive bipolaire et ayant des anteacuteceacutedents importants de manie
CONTRAINDICATIONS
Chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires ou reacutenaux graves Il est aussi contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant un affaiblissement ou une deacuteshydratation marqueacutes une deacutepleacutetion en sodium des leacutesions ceacutereacutebrales de mecircme que dans tous les cas ougrave un faible apport de sodium est requis
MISE EN GARDE
Le traitement par le lithium exige que le lithium atteigne une concentration plasmatique qui se rapproche sensiblement de la concentration toxique Le lithium eacutetant eacutelimineacute surtout par le rein il est essentiel que la fonction reacutenale soit intacte et que lapport de sel et de liquide soit suffisant (2500 agrave 3000 mL) afin de preacutevenir toute accumulation de lithium et tout risque dintoxication Pour cette raison avant de commencer un traitement par le lithium on doit faire subir au patient un examen physique complet de mecircme que des analyses de laboratoire et un EacuteCG et faire une eacutevaluation minutieuse de sa fonction reacutenale
Il faut ecirctre en mesure dobtenir des deacuteterminations freacutequentes et preacutecises de la litheacutemie en particulier au deacutebut du traitement La concentration
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toxique du lithium eacutetant tregraves rapprocheacutee de sa concentration plasmatique celle-ci ne doit habituellement pas deacutepasser 15 mmolL si on veut preacutevenir tout effet indeacutesirable grave et une intoxication par le lithium Leacutevaluation de la litheacutemie doit ecirctre faite le matin avant la premiegravere prise de la journeacutee soit de 9 agrave 12 heures apregraves la prise preacuteceacutedente du meacutedicament Au deacutebut du traitement on doit deacuteterminer la litheacutemie 3 foissemaine et par la suite peacuteriodiquement selon les besoins Si la concentration de lithium deacutepasse 15 agrave 2 mmolL on doit interrompre le traitement et si on le juge agrave propos le reprendre 24 heures plus tard en administrant une dose plus faible La fatigue la faiblesse musculaire lincoordination la somnolence des tremblements prononceacutes la diarrheacutee et les vomissements sont des signes avant-coureurs dune intoxication par le lithium
Contrairement aux autres psychotropes la gamme posologique du lithium est tregraves eacutetroite on doit donc veiller particuliegraverement agrave ce que le patient prenne exactement la quantiteacute de comprimeacutes de lithium qui lui a eacuteteacute prescrite
Une fonction reacutenale normale et un apport suffisant de liquide et de sodium sont des facteurs essentiels agrave leacutelimination normale du lithium Une diminution de lapport en sodium entraicircne en effet une diminution de leacutelimination du lithium De fait un apport de sodium restreint de mecircme quune perte excessive de sodium ou de liquide causeacutee par des vomissements de la diarrheacutee la transpiration ou la prise de diureacutetiques peuvent aussi augmenter la reacutetention du lithium Par conseacutequent non seulement doit-on sabstenir dadministrer du lithium aux patients soumis agrave un reacutegime sans sel mais on doit eacutegalement preacutevenir toute perte de sodium chez ceux qui sont soumis agrave une lithiotheacuterapie Durant le traitement par le lithium le patient doit donc suivre un reacutegime alimentaire normal comportant un apport de sel et de liquide suffisant Un apport suppleacutementaire de sel et de liquide peut ecirctre requis pour compenser les pertes excessives En geacuteneacuteral on ne doit pas administrer le lithium agrave des patients qui reccediloivent des diureacutetiques car le risque dintoxication par le lithium est tregraves eacuteleveacute chez ces patients Le cas eacutecheacuteant il faut surveiller eacutetroitement la litheacutemie chez les patients qui prennent des diureacutetiques durant un traitement par le lithium
Une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut sassocier agrave une diminution de la capaciteacute de concentration reacutenale laquelle prend parfois la forme dun diabegravete insipide neacutephrogegravene saccompagnant de polyurie et de polydipsie On doit traiter ces patients avec vigilance afin deacuteviter la deacuteshydratation qui peut entraicircner une reacutetention de lithium deacutepassant le seuil de toxiciteacute Cet eacutetat est habituellement reacuteversible agrave larrecirct de la lithiotheacuterapie On a eacutegalement signaleacute des alteacuterations morphologiques saccompagnant de fibrose glomeacuterulaire et interstitielle et datrophie neacutephronique chez les patients soumis agrave une lithiotheacuterapie prolongeacutee Or on a aussi observeacute des changements morphologiques chez des sujets maniacodeacutepressifs qui navaient jamais reccedilu de lithium On na pas deacutetermineacute sil existe une relation entre les alteacuterations morphologiques et fonctionnelles du rein et le traitement par le lithium
Lors de leacutevaluation initiale de la fonction reacutenale effectueacutee avant damorcer la lithiotheacuterapie ou apregraves on peut recourir aux analyses durine systeacutematiques et agrave dautres eacutepreuves pour eacutevaluer la fonction tubulaire (p ex densiteacute ou osmolaliteacute de lurine apregraves une peacuteriode de privation deau ou volume des urines de 24 heures) et de la fonction glomeacuterulaire (p ex creacuteatinineacutemie ou clairance de la creacuteatinine) Durant une lithiotheacuterapie la survenue de changements soudains ou progressifs mecircme dans les limites de la normale impose une reacuteeacutevaluation du traitement
Anomalies de la parathyroiumlde une revue systeacutematique et une meacuteta-analyse indique quenviron 10 des patients sous traitement de longue dureacutee au lithium peuvent
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deacutevelopper une hypercalceacutemie avec ou sans lhyperparathyroiumldie Un examen preacutealable du taux de calcium seacuterique et si neacutecessaire de la parathormone seacuterique doivent ecirctre pris en consideacuteration
Quelques patients traiteacutes par le lithium et lhalopeacuteridol ont preacutesenteacute une enceacutephalopathie (caracteacuteriseacutee par de la faiblesse de la leacutethargie de la fiegravevre des tremblements et de la confusion ainsi que des symptocircmes extrapyramidaux une leucocytose et une augmentation des enzymes seacuteriques de lazote ureacuteique du sang et de la glyceacutemie agrave jeun) suivie de leacutesions ceacutereacutebrales irreacuteversibles On na toutefois pas eacutetabli de relation de cause agrave effet entre ces manifestations et ladministration concomitante de lithium et dhalopeacuteridol on doit cependant surveiller eacutetroitement les patients qui reccediloivent ces agents en concomitance afin de deacutepister preacutecocement tout signe de neurotoxiciteacute et le cas eacutecheacuteant interrompre promptement le traitement (voir Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses Ladministration concomitante de lithium et dun autre antipsychotique peut entraicircner des interactions deacutefavorables similaires (voir Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On doit informer le patient ambulatoire ainsi que ses proches quil doit cesser de prendre du lithium et communiquer immeacutediatement avec son meacutedecin sil preacutesente des signes cliniques dintoxication par le lithium comme de la diarrheacutee des vomissements des tremblements une leacutegegravere ataxie de la somnolence de la fatigue ou de la faiblesse musculaire
On a deacutemontreacute que la toleacuterance au lithium diminue au moment ougrave cesse la phase aigueuml de manie Par conseacutequent lorsque cette phase se reacutesorbe on doit reacuteduire rapidement la posologie afin que la litheacutemie ne deacutepasse pas 06 agrave 12 mmolL
PRECAUTIONS
Geacuteneacuterales
On recommande de surveiller peacuteriodiquement les fonctions cardiovasculaire et reacutenale durant la lithiotheacuterapie et deffectuer les analyses de laboratoire que leacutetat du patient exige Lapparition de signes divers de toxiciteacute ou une eacuteleacutevation de la litheacutemie une fois que le reacuteglage posologique est termineacute doivent inciter le meacutedecin agrave deacuteterminer les causes de laccumulation du lithium
Patients souffrant de certaines maladies ou de certains troubles
Maladie cardiovasculaire On doit surveiller attentivement lapparition de tout signe darythmie chez le patient atteint dune maladie cardiovasculaire sous-jacente
Troubles thyroiumldiens Puisquon a deacutejagrave signaleacute certains cas de goitre simple durant un traitement par le lithium il faut examiner la glande thyroiumlde avant de commencer le traitement et faire les analyses approprieacutees pour eacutevaluer la fonction thyroiumldienne Les goitres simples rapporteacutes durant un traitement prolongeacute au lithium ont disparu apregraves larrecirct du traitement Chez les patients qui preacutesentent un goitre simple diffus lors dune lithiotheacuterapie un traitement par de faibles doses de thyroxine ou dextraits thyroiumldiens peut freiner lhypertrophie de la thyroiumlde ou entraicircner son involution
Troubles de la parathyroiumlde Lhypercalceacutemie avec ou sans hyperparathyroiumldie a eacuteteacute rapporteacute chez des patients traiteacutes au lithium Un examen preacutealable du taux de
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calcium seacuterique et si neacutecessaire de la parathormone seacuterique doivent ecirctre pris en consideacuteration
Infection concomitante Comme dans le cas de la transpiration et de la diarrheacutee une infection concomitante saccompagnant dhyperthermie peut eacutegalement neacutecessiter une reacuteduction temporaire de la posologie ou larrecirct du traitement
Utilisation pendant la grossesse ou chez une femme en acircge de procreacuteer
On ne doit pas administrer de lithium aux femmes enceintes ou en acircge de procreacuteer agrave moins quaucun autre meacutedicament approprieacute ne puisse y ecirctre substitueacute et que selon lopinion du meacutedecin les bienfaits escompteacutes surpassent les risques pour le fœtus
Le lithium a des effets neacutefastes sur la reproduction de plusieurs espegraveces animales ainsi que des effets teacuteratogegravenes Selon des rapports transmis spontaneacutement parmi 37 megraveres qui avaient reccedilu du lithium pendant leur grossesse 2 ont donneacute naissance agrave des enfants preacutesentant des malformations congeacutenitales Des donneacutees sur les enfants neacutes de megraveres ayant pris du lithium laissent croire que le lithium peut augmenter la freacutequence de malformations cardiaques ou autres particuliegraverement de la maladie dEbstein
Lorsque cest possible on doit interrompre le traitement par le lithium au moins durant le premier trimestre agrave moins quon nait clairement eacutetabli que cela pourrait exposer la megravere agrave de graves risques
Il faut eacutevaluer les risques potentiels pour le fœtus chez la femme enceinte qui reccediloit du lithium et chez celle qui devient enceinte durant la lithiotheacuterapie
Lorsquon administre du lithium au cours de la grossesse on doit en surveiller attentivement la concentration plasmatique et reacutegler la dose au besoin car la clairance reacutenale du meacutedicament ainsi que sa teneur dans les eacuterythrocytes peuvent augmenter durant la grossesse Chez les femmes enceintes qui prennent du lithium la concentration plasmatique du meacutedicament peut baisser sous le seuil theacuterapeutique si on naccroicirct pas la dose Cependant immeacutediatement apregraves laccouchement la clairance reacutenale du lithium peut diminuer pour revenir aux chiffres davant la grossesse par conseacutequent afin de reacuteduire le risque dintoxication par le lithium au cours du postpartum on doit reacuteduire la dose du meacutedicament 1 semaine avant laccouchement
Utilisation pendant lrsquoallaitement
Le lithium est excreacuteteacute dans le lait de la femme (ougrave il atteint des concentrations de lordre de 33 agrave 50 de sa concentration plasmatique) La femme traiteacutee par le lithium ne doit pas allaiter sauf dans des circonstances rares et inhabituelles ougrave selon lavis du meacutedecin les bienfaits escompteacutes pour la megravere sont supeacuterieurs aux risques pour lenfant
Utilisation chez les personnes acircgeacutees
Les personnes acircgeacutees semblent ecirctre plus exposeacutees aux effets indeacutesirables du lithium mecircme quand sa concentration se situe dans lintervalle theacuterapeutique
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Utilisation en peacutediatrie
Puisquon ne dispose daucune donneacutee sur linnocuiteacute et lefficaciteacute du lithium chez les enfants de moins de 12 ans on ne recommande pas son emploi chez ce groupe dacircge On a rapporteacute un syndrome transitoire de dystonie aigueuml et dhyperreacuteflexie chez un enfant de 15 kg qui avait ingeacutereacute 300 mg de carbonate de lithium
Abandon du traitement
La plupart des patients ne preacutesentent pas de symptocircmes de sevrage ni deffet rebond agrave larrecirct dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee Toutefois compte tenu des rechutes soudaines que lon a signaleacutees occasionnellement lors de larrecirct brusque du traitement on recommande de cesser dadministrer le lithium de faccedilon graduelle agrave moins que labandon immeacutediat du traitement ne simpose agrave cause de la toxiciteacute
Interactions meacutedicamenteuses
Diureacutetiques ou inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine
Il faut faire preuve de prudence lorsque lon administre simultaneacutement du lithium et un diureacutetique ou un inhibiteur de lenzyme de conversion de langiotensine (IECA) puisque la perte de sodium peut se traduire par une diminution de la clairance reacutenale du lithium et une augmentation de la litheacutemie saccompagnant dun risque de toxiciteacute Une telle association peut imposer une diminution de la dose de lithium on recommande donc de mesurer plus souvent la litheacutemie (voir Mises en garde)
Halopeacuteridol
Lhalopeacuteridol et le lithium pourraient exercer un effet inhibiteur conjugueacute sur ladeacutenylcyclase striatale Par conseacutequent lorsque lon administre ces deux agents en association il faut accorder une attention tregraves particuliegravere agrave leur posologie et surveiller lapparition de tout signe preacutecoce de neurotoxiciteacute speacutecialement en preacutesence dun ou de plusieurs facteurs preacutedisposant y compris ladministration de doses eacuteleveacutees de lun des meacutedicaments ou des deux la preacutesence deacutepisodes maniaques la poursuite du traitement concomitant en preacutesence deffets indeacutesirables la preacutesence de leacutesions ceacutereacutebrales preacuteexistantes des anteacuteceacutedents de symptocircmes extrapyramidaux causeacutes par un neuroleptique administreacute seul lemploi concomitant dun antiparkinsonien anticholinergique et la preacutesence dautres troubles physiologiques comme une infection de la fiegravevre ou de la deacuteshydratation (voir Mises en garde)
Pheacutenothiazines
On a deacutecrit des interactions pharmacocineacutetiques et des effets toxiques associeacutes agrave lemploi concomitant des pheacutenothiazines et du lithium On a rapporteacute des baisses de la concentration plasmatique de la chlorpromazine attribuables au lithium une augmentation de labsorption du lithium par les globules rouges due agrave la preacutesence dune pheacutenothiazine et une augmentation de leacutelimination reacutenale de lithium associeacutee agrave lemploi de la chlorpromazine Sur le plan clinique on a signaleacute des cas peu freacutequents de neurotoxiciteacute plus susceptibles de survenir avec la thioridazine quavec les autres pheacutenothiazines lorsque ces substances sont administreacutees en association avec le lithium Par conseacutequent le clinicien doit ecirctre attentif agrave toute
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alteacuteration de la reacuteponse agrave chacun des meacutedicaments administreacutes en concomitance et surveiller le patient de pregraves lorsque lon supprime lun deux
AINS
On a signaleacute que les AINS avaient pour effet daugmenter notablement la concentration plasmatique du lithium agrave leacutetat deacutequilibre ce qui dans certains cas a entraicircneacute un effet toxique du lithium Chez le patient dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium et un AINS labandon de ce dernier peut amener une concentration plasmatique insuffisante de lithium Par conseacutequent on recommande une surveillance accrue de la litheacutemie chez les patients qui reccediloivent ces meacutedicaments en concomitance
Inhibiteurs seacutelectifs du recapture de la seacuterotonine (ISRS)
Le lithium peut potentialiser les effets seacuterotoninergiques des ISRS Lassociation du lithium et dun ISRS peut faire augmenter la freacutequence des effets indeacutesirables seacuterotoninergiques et leffet toxique du lithium
Fluvoxamine
On a rapporteacute plusieurs cas de reacuteactions deacutefavorables y compris des convulsions chez les patients recevant simultaneacutement du lithium et de la Fluvoxamine
Fluoxeacutetine
On a signaleacute que lassociation de lithium et de Fluoxeacutetine pouvait entraicircner aussi bien une augmentation quune diminution de la litheacutemie On a rapporteacute des cas dintoxication par le lithium
Sertraline
Au cours dune eacutetude comparative avec placebo meneacutee chez des volontaires sains la sertraline na pas alteacutereacute la litheacutemie agrave leacutetat deacutequilibre ni la clairance reacutenale du lithium On a cependant observeacute une freacutequence eacuteleveacutee deffets indeacutesirables vraisemblablement relieacutes au traitement concomitant par ces deux produits les tremblements eacutetant leffet le plus freacutequent On na pas dexpeacuterience clinique sur lemploi concomitant du lithium et de la sertraline
En conseacutequence on doit faire preuve de prudence lorsquon administre simultaneacutement du lithium et un ISRS il faut surveiller la litheacutemie afin decirctre en mesure de reacutegler la dose de lithium au besoin
Carbamazeacutepine
On a signaleacute plusieurs cas de neurotoxiciteacute (agrave des concentrations plasmatiques de lithium non toxiques) chez des patients qui prenaient du lithium et de la carbamazeacutepine mais cette association meacutedicamenteuse sest par ailleurs reacuteveacuteleacutee beacuteneacutefique chez certains patients souffrant de manie Il faut surveiller tout signe de toxiciteacute du lithium lorsquon administre de la carbamazeacutepine en concomitance On na pas encore deacutetermineacute si la concentration plasmatique du lithium permet de deacuteceler toute interaction avec la carbamazeacutepine car cette derniegravere peut intensifier leffet du lithium sans provoquer de hausse de la litheacutemie
Curarisants
Leffet des curarisants (p ex la succinylcholine et le pancuronium) peut se prolonger chez les patients soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee
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Theacuteophylline
La theacuteophylline augmente la clairance reacutenale du lithium chez la plupart des patients ce qui tend agrave provoquer une baisse de la litheacutemie Lorsque lon amorce un traitement par le lithium chez un patient soumis agrave un traitement prolongeacute par la theacuteophylline il faut parfois administrer des doses de lithium plus eacuteleveacutees que preacutevu Par ailleurs ladministration de theacuteophylline agrave un patient soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut atteacutenuer la reacuteponse au lithium Par conseacutequent on recommande de surveiller la litheacutemie
Inhibiteurs calciques (IC)
Lemploi concomitant de veacuterapamil ou de diltiazem chez des patients dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium peut avoir un effet neurotoxique Les effets des IC et du lithium sur la seacutecreacutetion des neurotransmetteurs dans le systegraveme nerveux peuvent se conjuguer On doit donc amorcer un traitement par un IC avec prudence chez les patients atteints de troubles bipolaires qui sont traiteacutes par le lithium et surveiller attentivement lapparition de tout effet neurotoxique Lemploi concomitant dun IC peut neacutecessiter ladministration des doses minimales dans la gamme theacuterapeutique du lithium
Propranolol
Un nombre limiteacute de donneacutees cliniques indiquent que lemploi concomitant de propranolol peut entraicircner une hausse de la litheacutemie et provoquer de la bradycardie En attendant de plus amples donneacutees sur le sujet il faut surveiller toute modification de la litheacutemie ou toute intensification de leffet becirctabloquant
Antideacutepresseurs tricycliques
Le lithium et les antideacutepresseurs tricycliques (ATC) abaissent tous deux le seuil des convulsions Leffet du lithium et celui de lATC administreacute en concomitance peuvent ecirctre additifs
Iodure de potassium
Les effets hypothyroiumldiens et goitrigegravenes du carbonate de lithium et de liodure de potassium (et peut-ecirctre de divers autres iodures) peuvent sadditionner sils sont administreacutes en association
Diazeacutepam
On a signaleacute un cas isoleacute dhypothermie grave survenu durant un traitement concomitant par le lithium et le diazeacutepam Puisque lhypothermie peut ecirctre fatale et que lon nen connaicirct pas la freacutequence globale il serait prudent de surveiller de pregraves le patient qui reccediloit ces deux produits en concomitance
Bicarbonate de soude Il faut surveiller la diminution possible des effets du lithium lorsque ce dernier est administreacute en concomitance avec du bicarbonate de soude La mesure de la litheacutemie peut ecirctre utile pour eacutevaluer le risque dune telle interaction
Chlorure de sodium
Les patients soumis agrave un reacutegime hyposodique et traiteacutes par le lithium sont enclins agrave preacutesenter des symptocircmes dintoxication par le lithium Par contre un apport accru de sodium a eacuteteacute associeacute agrave une baisse de la reacuteponse au lithium En conseacutequence les patients traiteacutes par le lithium doivent eacuteviter de consommer des quantiteacutes insuffisantes ou excessives de chlorure de sodium (voir Mises en garde)
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Ureacutee
Une expeacuterience clinique restreinte indique que lureacutee peut augmenter leacutelimination reacutenale du lithium ce qui entraicircne une baisse de la litheacutemie
Autres produits On a rapporteacute des cas isoleacutes dintoxication par le lithium attribuables agrave ladministration concomitante de mazindol de meacutethyldopa et de pheacutenytoiumlne
Effet Indeacutesirables
Le lithium peut entraicircner des effets indeacutesirables beacutenins mecircme lorsque la litheacutemie demeure infeacuterieure agrave 1 mmolL Les effets indeacutesirables les plus freacutequents surviennent immeacutediatement apregraves labsorption du meacutedicament ils seraient relieacutes agrave une augmentation rapide de la litheacutemie Ces effets comprennent des malaises gastro-intestinaux des nauseacutees des vertiges une faiblesse musculaire et une sensation dheacutebeacutetude ils disparaissent geacuteneacuteralement une fois que le traitement dentretien est eacutetabli Les effets indeacutesirables les plus persistants et les plus freacutequents comprennent un tremblement fin des mains et agrave loccasion de la fatigue de la polydipsie et de la polyurie Ces effets indeacutesirables ne neacutecessitent pas toujours une diminution de la dose
Des effets toxiques dintensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee peuvent survenir quand la litheacutemie se situe entre 15 et 2 mmolL par ailleurs quand la litheacutemie est supeacuterieure agrave 2 mmolL des effets toxiques dintensiteacute modeacutereacutee agrave grave sont toujours possibles
Au deacutebut du traitement on peut observer chez certains patients une accumulation de lithium pouvant atteindre une concentration toxique et exigeant larrecirct immeacutediat du traitement Une intoxication par le lithium plus ou moins marqueacutee peut survenir chez certains patients acircgeacutes dont la clairance reacutenale du lithium est reacuteduite ce qui exige une diminution de la dose ou le retrait temporaire du meacutedicament Cependant chez les patients ayant une clairance reacutenale normale on remarque que lapparition des signes de toxiciteacute suit une seacutequence assez constante qui est proportionnelle agrave la concentration plasmatique du lithium Des symptocircmes gastro-intestinaux habituellement transitoires sont les premiers effets indeacutesirables agrave se manifester Un tremblement fin des mains de faible intensiteacute peut persister pendant toute la dureacutee du traitement la soif et la polyurie peuvent ecirctre suivies dune augmentation de la somnolence dataxie dacouphegravenes et de vision brouilleacutee ce qui teacutemoigne dun deacutebut dintoxication Agrave mesure que lintoxication saggrave les manifestations suivantes peuvent survenir confusion deacutesorientation de plus en plus prononceacutee myoclonies hyperreacuteflectiviteacute nystagmus convulsions diarrheacutee vomissements et finalement coma et mort
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute signaleacutes et sassocient habituellement de faccedilon proportionnelle agrave la litheacutemie
Troubles digestifs Anorexie nauseacutees vomissements diarrheacutee douleurs abdominales et amaigrissement
Troubles neuromusculaires Faiblesse musculaire geacuteneacuteraliseacutee ataxie tremblements hyperirritabiliteacute musculaire (fasciculations en particulier des
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muscles faciaux et myoclonies) mouvements choreacuteo-atheacutetosiques et exageacuteration du reacuteflexe osteacuteotendineux
Troubles neurologiques Le syndrome dhypertension intracracircnienne beacutenigne (hypertension intracracircnienne et œdegraveme papillaire) sest associeacute agrave ladministration du lithium dans certains cas Sil nest pas deacutepisteacute ce syndrome peut entraicircner un eacutelargissement de la tache aveugle de Mariotte et une constriction des champs visuels latrophie optique peut agrave la longue entraicircner la ceacuteciteacute La preacutesence de ce syndrome exige larrecirct du traitement si leacutetat du patient le permet
Trouble des systegravemes nerveux central et peacuteripheacuterique Incontinence urinaire et feacutecale dysarthrie eacutevanouissements convulsions atteinte des nerfs cracircniens ralentissement psychomoteur somnolence eacutetat confusionnel toxique agitation stupeur et coma
Troubles cardiovasculaires Arythmie hypotension insuffisance circulatoire peacuteripheacuterique collapsus cardiovasculaire et œdegraveme peacuteripheacuterique
Modifications de lEacuteCG Modifications reacuteversibles se traduisant par un aplatissement de londe T une onde T isoeacutelectrique ou une inversion de londe T
Modifications de lEacuteEG Ralentissement diffus eacutelargissement de la bande de freacutequence potentialisation et deacutesorganisation du rythme de base On a aussi deacutecrit une sensibiliteacute agrave lhyperventilation et une activiteacute delta synchrone bilateacuterale paroxystique
Troubles du systegraveme nerveux autonome Vision brouilleacutee et seacutecheresse de la bouche
Anomalie Thyroiumldienne Goitre euthyroiumldien ou hypothyroiumldie ou les deux (incluant le myxœdegraveme) saccompagnant dune diminution des taux de T3 et de T4 On a aussi signaleacute une augmentation du taux de fixation de liode131 (voir Preacutecautions) De faccedilon paradoxale on a aussi rapporteacute de rares cas dhyperthyroiumldie
Troubles geacutenito-urinaires Albuminurie oligurie polyurie et glycosurie
Troubles dermatologiques Seacutecheresse et perte des cheveux insensibilisation de la peau folliculite chronique asteacuteatose alopeacutecie exacerbation du psoriasis eacuteruption cutaneacutee et prurit
Troubles allergiques Vascularite allergique
Troubles meacutetaboliques et nutritionnels Soif hyperglyceacutemie et deacuteshydratation
Troubles heacutematopoiumleacutetiques et lymphatiques Aneacutemie leucopeacutenie et leucocytose
Troubles drsquoordre geacuteneacuteral Fatigue geacuteneacuteraliseacutee ulcegraveres des jambes goucirct meacutetallique et leacutegegravere eacuteleacutevation de la magneacutesieacutemie
Reacuteactions diverses non relieacutees agrave la posologie modifications eacutelectroenceacutephalographiques et eacutelectrographiques transitoires hyperthyroiumldie aggravation des syndromes ceacutereacutebraux organiques gain pondeacuteral excessif œdegraveme des chevilles ou des poignets On a rapporteacute un seul cas de dyschromie douloureuse des doigts et des orteils et de froideur des extreacutemiteacutes dans la journeacutee qui a suivi lamorce du traitement On ignore le meacutecanisme agrave lorigine de ces symptocircmes qui
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eacutevoquent le syndrome de Raynaud Les symptocircmes ont disparu apregraves larrecirct du traitement
Reacuteactions graves au traitement de longue dureacutee Au cours dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee on doit porter une attention particuliegravere aux effets possibles sur la fonction reacutenale la thyroiumlde les parathyroiumldes les os et la peau en plus des autres effets indeacutesirables potentiels
SYMPTOcircMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptocircmes
Lintoxication par le lithium qui est proportionnelle agrave la litheacutemie sassocie habituellement agrave une concentration plasmatique supeacuterieure agrave 2 mmolL Les signes preacutecoces dintoxication qui peuvent survenir agrave des concentrations infeacuterieures et qui ont eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables satteacutenuent geacuteneacuteralement lorsquon reacuteduit la posologie Divers cas dintoxication par le lithium ont eacuteteacute preacuteceacutedeacutes par lapparition ou laggravation des symptocircmes suivants apathie somnolence leacutethargie tremblements prononceacutes ou myoclonies perte dappeacutetit vomissements et diarrheacutee Lapparition de ces symptocircmes neacutecessite linterruption immeacutediate du traitement une reacuteeacutevaluation minutieuse de leacutetat du patient et un traitement approprieacute Les signes et les symptocircmes dune intoxication par le lithium ont deacutejagrave eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables
Dans 8 cas dintoxication par le lithium deacutecrits par Schou les patients ont souvent preacutesenteacute une rigiditeacute musculaire associeacutee agrave une exageacuteration des reacuteflexes osteacuteotendineux des tremblements musculaires geacuteneacuteraliseacutes ou des fasciculations des crises dhyperextension des membres accompagneacutees de halegravetement et dun eacutecarquillement des yeux et parfois des crises deacutepilepsie ainsi que divers autres troubles du systegraveme nerveux Il y a eu une alteacuteration progressive de leacutetat de conscience suivie de coma chez certains patients Chez certains patients les modifications de lEacuteEG comprenaient une diminution du rythme alpha et une augmentation des rythmes thecircta et delta ce dernier preacutesentant parfois des phases paroxystiques avec une activiteacute frontale maximale Des peacuteriodes dactiviteacute becircta avec des ondes en pointe ont aussi eacuteteacute observeacutees Plusieurs patients souffraient probablement de dysfonction reacutenale Trois de ces patients sont morts agrave la suite de complications pulmonaires
Traitement
On ne connaicirct pas dantidote speacutecifique en cas dintoxication par le lithium Le traitement est symptomatique On peut habituellement traiter les symptocircmes preacutecoces dintoxication par une reacuteduction de la posologie ou linterruption du traitement puis la reprise de ce dernier avec des doses plus faibles 24 agrave 48 heures plus tard Dans les cas graves dintoxication par le lithium le premier but du traitement est deacuteliminer cet ion de lorganisme Le traitement dune intoxication par le lithium comprend 1) le lavage de lestomac 2) la correction du deacuteseacutequilibre hydro-eacutelectrolytique et 3) le reacutetablissement de la fonction reacutenale Il faut tout particuliegraverement corriger la deacutepleacutetion en sodium Cependant dans nombre de cas ougrave il ny avait aucune deacutepleacutetion en sodium ladministration de quantiteacutes importantes de cet eacutelectrolyte na acceacuteleacutereacute que rarement leacutelimination du lithium On peut favoriser leacutelimination du lithium par ladministration judicieuse dureacutee de bicarbonate de soude daceacutetazolamide ou daminophylline par la voie iv
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Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
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possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
15
Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
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TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
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Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
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4
toxique du lithium eacutetant tregraves rapprocheacutee de sa concentration plasmatique celle-ci ne doit habituellement pas deacutepasser 15 mmolL si on veut preacutevenir tout effet indeacutesirable grave et une intoxication par le lithium Leacutevaluation de la litheacutemie doit ecirctre faite le matin avant la premiegravere prise de la journeacutee soit de 9 agrave 12 heures apregraves la prise preacuteceacutedente du meacutedicament Au deacutebut du traitement on doit deacuteterminer la litheacutemie 3 foissemaine et par la suite peacuteriodiquement selon les besoins Si la concentration de lithium deacutepasse 15 agrave 2 mmolL on doit interrompre le traitement et si on le juge agrave propos le reprendre 24 heures plus tard en administrant une dose plus faible La fatigue la faiblesse musculaire lincoordination la somnolence des tremblements prononceacutes la diarrheacutee et les vomissements sont des signes avant-coureurs dune intoxication par le lithium
Contrairement aux autres psychotropes la gamme posologique du lithium est tregraves eacutetroite on doit donc veiller particuliegraverement agrave ce que le patient prenne exactement la quantiteacute de comprimeacutes de lithium qui lui a eacuteteacute prescrite
Une fonction reacutenale normale et un apport suffisant de liquide et de sodium sont des facteurs essentiels agrave leacutelimination normale du lithium Une diminution de lapport en sodium entraicircne en effet une diminution de leacutelimination du lithium De fait un apport de sodium restreint de mecircme quune perte excessive de sodium ou de liquide causeacutee par des vomissements de la diarrheacutee la transpiration ou la prise de diureacutetiques peuvent aussi augmenter la reacutetention du lithium Par conseacutequent non seulement doit-on sabstenir dadministrer du lithium aux patients soumis agrave un reacutegime sans sel mais on doit eacutegalement preacutevenir toute perte de sodium chez ceux qui sont soumis agrave une lithiotheacuterapie Durant le traitement par le lithium le patient doit donc suivre un reacutegime alimentaire normal comportant un apport de sel et de liquide suffisant Un apport suppleacutementaire de sel et de liquide peut ecirctre requis pour compenser les pertes excessives En geacuteneacuteral on ne doit pas administrer le lithium agrave des patients qui reccediloivent des diureacutetiques car le risque dintoxication par le lithium est tregraves eacuteleveacute chez ces patients Le cas eacutecheacuteant il faut surveiller eacutetroitement la litheacutemie chez les patients qui prennent des diureacutetiques durant un traitement par le lithium
Une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut sassocier agrave une diminution de la capaciteacute de concentration reacutenale laquelle prend parfois la forme dun diabegravete insipide neacutephrogegravene saccompagnant de polyurie et de polydipsie On doit traiter ces patients avec vigilance afin deacuteviter la deacuteshydratation qui peut entraicircner une reacutetention de lithium deacutepassant le seuil de toxiciteacute Cet eacutetat est habituellement reacuteversible agrave larrecirct de la lithiotheacuterapie On a eacutegalement signaleacute des alteacuterations morphologiques saccompagnant de fibrose glomeacuterulaire et interstitielle et datrophie neacutephronique chez les patients soumis agrave une lithiotheacuterapie prolongeacutee Or on a aussi observeacute des changements morphologiques chez des sujets maniacodeacutepressifs qui navaient jamais reccedilu de lithium On na pas deacutetermineacute sil existe une relation entre les alteacuterations morphologiques et fonctionnelles du rein et le traitement par le lithium
Lors de leacutevaluation initiale de la fonction reacutenale effectueacutee avant damorcer la lithiotheacuterapie ou apregraves on peut recourir aux analyses durine systeacutematiques et agrave dautres eacutepreuves pour eacutevaluer la fonction tubulaire (p ex densiteacute ou osmolaliteacute de lurine apregraves une peacuteriode de privation deau ou volume des urines de 24 heures) et de la fonction glomeacuterulaire (p ex creacuteatinineacutemie ou clairance de la creacuteatinine) Durant une lithiotheacuterapie la survenue de changements soudains ou progressifs mecircme dans les limites de la normale impose une reacuteeacutevaluation du traitement
Anomalies de la parathyroiumlde une revue systeacutematique et une meacuteta-analyse indique quenviron 10 des patients sous traitement de longue dureacutee au lithium peuvent
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deacutevelopper une hypercalceacutemie avec ou sans lhyperparathyroiumldie Un examen preacutealable du taux de calcium seacuterique et si neacutecessaire de la parathormone seacuterique doivent ecirctre pris en consideacuteration
Quelques patients traiteacutes par le lithium et lhalopeacuteridol ont preacutesenteacute une enceacutephalopathie (caracteacuteriseacutee par de la faiblesse de la leacutethargie de la fiegravevre des tremblements et de la confusion ainsi que des symptocircmes extrapyramidaux une leucocytose et une augmentation des enzymes seacuteriques de lazote ureacuteique du sang et de la glyceacutemie agrave jeun) suivie de leacutesions ceacutereacutebrales irreacuteversibles On na toutefois pas eacutetabli de relation de cause agrave effet entre ces manifestations et ladministration concomitante de lithium et dhalopeacuteridol on doit cependant surveiller eacutetroitement les patients qui reccediloivent ces agents en concomitance afin de deacutepister preacutecocement tout signe de neurotoxiciteacute et le cas eacutecheacuteant interrompre promptement le traitement (voir Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses Ladministration concomitante de lithium et dun autre antipsychotique peut entraicircner des interactions deacutefavorables similaires (voir Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On doit informer le patient ambulatoire ainsi que ses proches quil doit cesser de prendre du lithium et communiquer immeacutediatement avec son meacutedecin sil preacutesente des signes cliniques dintoxication par le lithium comme de la diarrheacutee des vomissements des tremblements une leacutegegravere ataxie de la somnolence de la fatigue ou de la faiblesse musculaire
On a deacutemontreacute que la toleacuterance au lithium diminue au moment ougrave cesse la phase aigueuml de manie Par conseacutequent lorsque cette phase se reacutesorbe on doit reacuteduire rapidement la posologie afin que la litheacutemie ne deacutepasse pas 06 agrave 12 mmolL
PRECAUTIONS
Geacuteneacuterales
On recommande de surveiller peacuteriodiquement les fonctions cardiovasculaire et reacutenale durant la lithiotheacuterapie et deffectuer les analyses de laboratoire que leacutetat du patient exige Lapparition de signes divers de toxiciteacute ou une eacuteleacutevation de la litheacutemie une fois que le reacuteglage posologique est termineacute doivent inciter le meacutedecin agrave deacuteterminer les causes de laccumulation du lithium
Patients souffrant de certaines maladies ou de certains troubles
Maladie cardiovasculaire On doit surveiller attentivement lapparition de tout signe darythmie chez le patient atteint dune maladie cardiovasculaire sous-jacente
Troubles thyroiumldiens Puisquon a deacutejagrave signaleacute certains cas de goitre simple durant un traitement par le lithium il faut examiner la glande thyroiumlde avant de commencer le traitement et faire les analyses approprieacutees pour eacutevaluer la fonction thyroiumldienne Les goitres simples rapporteacutes durant un traitement prolongeacute au lithium ont disparu apregraves larrecirct du traitement Chez les patients qui preacutesentent un goitre simple diffus lors dune lithiotheacuterapie un traitement par de faibles doses de thyroxine ou dextraits thyroiumldiens peut freiner lhypertrophie de la thyroiumlde ou entraicircner son involution
Troubles de la parathyroiumlde Lhypercalceacutemie avec ou sans hyperparathyroiumldie a eacuteteacute rapporteacute chez des patients traiteacutes au lithium Un examen preacutealable du taux de
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calcium seacuterique et si neacutecessaire de la parathormone seacuterique doivent ecirctre pris en consideacuteration
Infection concomitante Comme dans le cas de la transpiration et de la diarrheacutee une infection concomitante saccompagnant dhyperthermie peut eacutegalement neacutecessiter une reacuteduction temporaire de la posologie ou larrecirct du traitement
Utilisation pendant la grossesse ou chez une femme en acircge de procreacuteer
On ne doit pas administrer de lithium aux femmes enceintes ou en acircge de procreacuteer agrave moins quaucun autre meacutedicament approprieacute ne puisse y ecirctre substitueacute et que selon lopinion du meacutedecin les bienfaits escompteacutes surpassent les risques pour le fœtus
Le lithium a des effets neacutefastes sur la reproduction de plusieurs espegraveces animales ainsi que des effets teacuteratogegravenes Selon des rapports transmis spontaneacutement parmi 37 megraveres qui avaient reccedilu du lithium pendant leur grossesse 2 ont donneacute naissance agrave des enfants preacutesentant des malformations congeacutenitales Des donneacutees sur les enfants neacutes de megraveres ayant pris du lithium laissent croire que le lithium peut augmenter la freacutequence de malformations cardiaques ou autres particuliegraverement de la maladie dEbstein
Lorsque cest possible on doit interrompre le traitement par le lithium au moins durant le premier trimestre agrave moins quon nait clairement eacutetabli que cela pourrait exposer la megravere agrave de graves risques
Il faut eacutevaluer les risques potentiels pour le fœtus chez la femme enceinte qui reccediloit du lithium et chez celle qui devient enceinte durant la lithiotheacuterapie
Lorsquon administre du lithium au cours de la grossesse on doit en surveiller attentivement la concentration plasmatique et reacutegler la dose au besoin car la clairance reacutenale du meacutedicament ainsi que sa teneur dans les eacuterythrocytes peuvent augmenter durant la grossesse Chez les femmes enceintes qui prennent du lithium la concentration plasmatique du meacutedicament peut baisser sous le seuil theacuterapeutique si on naccroicirct pas la dose Cependant immeacutediatement apregraves laccouchement la clairance reacutenale du lithium peut diminuer pour revenir aux chiffres davant la grossesse par conseacutequent afin de reacuteduire le risque dintoxication par le lithium au cours du postpartum on doit reacuteduire la dose du meacutedicament 1 semaine avant laccouchement
Utilisation pendant lrsquoallaitement
Le lithium est excreacuteteacute dans le lait de la femme (ougrave il atteint des concentrations de lordre de 33 agrave 50 de sa concentration plasmatique) La femme traiteacutee par le lithium ne doit pas allaiter sauf dans des circonstances rares et inhabituelles ougrave selon lavis du meacutedecin les bienfaits escompteacutes pour la megravere sont supeacuterieurs aux risques pour lenfant
Utilisation chez les personnes acircgeacutees
Les personnes acircgeacutees semblent ecirctre plus exposeacutees aux effets indeacutesirables du lithium mecircme quand sa concentration se situe dans lintervalle theacuterapeutique
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Utilisation en peacutediatrie
Puisquon ne dispose daucune donneacutee sur linnocuiteacute et lefficaciteacute du lithium chez les enfants de moins de 12 ans on ne recommande pas son emploi chez ce groupe dacircge On a rapporteacute un syndrome transitoire de dystonie aigueuml et dhyperreacuteflexie chez un enfant de 15 kg qui avait ingeacutereacute 300 mg de carbonate de lithium
Abandon du traitement
La plupart des patients ne preacutesentent pas de symptocircmes de sevrage ni deffet rebond agrave larrecirct dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee Toutefois compte tenu des rechutes soudaines que lon a signaleacutees occasionnellement lors de larrecirct brusque du traitement on recommande de cesser dadministrer le lithium de faccedilon graduelle agrave moins que labandon immeacutediat du traitement ne simpose agrave cause de la toxiciteacute
Interactions meacutedicamenteuses
Diureacutetiques ou inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine
Il faut faire preuve de prudence lorsque lon administre simultaneacutement du lithium et un diureacutetique ou un inhibiteur de lenzyme de conversion de langiotensine (IECA) puisque la perte de sodium peut se traduire par une diminution de la clairance reacutenale du lithium et une augmentation de la litheacutemie saccompagnant dun risque de toxiciteacute Une telle association peut imposer une diminution de la dose de lithium on recommande donc de mesurer plus souvent la litheacutemie (voir Mises en garde)
Halopeacuteridol
Lhalopeacuteridol et le lithium pourraient exercer un effet inhibiteur conjugueacute sur ladeacutenylcyclase striatale Par conseacutequent lorsque lon administre ces deux agents en association il faut accorder une attention tregraves particuliegravere agrave leur posologie et surveiller lapparition de tout signe preacutecoce de neurotoxiciteacute speacutecialement en preacutesence dun ou de plusieurs facteurs preacutedisposant y compris ladministration de doses eacuteleveacutees de lun des meacutedicaments ou des deux la preacutesence deacutepisodes maniaques la poursuite du traitement concomitant en preacutesence deffets indeacutesirables la preacutesence de leacutesions ceacutereacutebrales preacuteexistantes des anteacuteceacutedents de symptocircmes extrapyramidaux causeacutes par un neuroleptique administreacute seul lemploi concomitant dun antiparkinsonien anticholinergique et la preacutesence dautres troubles physiologiques comme une infection de la fiegravevre ou de la deacuteshydratation (voir Mises en garde)
Pheacutenothiazines
On a deacutecrit des interactions pharmacocineacutetiques et des effets toxiques associeacutes agrave lemploi concomitant des pheacutenothiazines et du lithium On a rapporteacute des baisses de la concentration plasmatique de la chlorpromazine attribuables au lithium une augmentation de labsorption du lithium par les globules rouges due agrave la preacutesence dune pheacutenothiazine et une augmentation de leacutelimination reacutenale de lithium associeacutee agrave lemploi de la chlorpromazine Sur le plan clinique on a signaleacute des cas peu freacutequents de neurotoxiciteacute plus susceptibles de survenir avec la thioridazine quavec les autres pheacutenothiazines lorsque ces substances sont administreacutees en association avec le lithium Par conseacutequent le clinicien doit ecirctre attentif agrave toute
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alteacuteration de la reacuteponse agrave chacun des meacutedicaments administreacutes en concomitance et surveiller le patient de pregraves lorsque lon supprime lun deux
AINS
On a signaleacute que les AINS avaient pour effet daugmenter notablement la concentration plasmatique du lithium agrave leacutetat deacutequilibre ce qui dans certains cas a entraicircneacute un effet toxique du lithium Chez le patient dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium et un AINS labandon de ce dernier peut amener une concentration plasmatique insuffisante de lithium Par conseacutequent on recommande une surveillance accrue de la litheacutemie chez les patients qui reccediloivent ces meacutedicaments en concomitance
Inhibiteurs seacutelectifs du recapture de la seacuterotonine (ISRS)
Le lithium peut potentialiser les effets seacuterotoninergiques des ISRS Lassociation du lithium et dun ISRS peut faire augmenter la freacutequence des effets indeacutesirables seacuterotoninergiques et leffet toxique du lithium
Fluvoxamine
On a rapporteacute plusieurs cas de reacuteactions deacutefavorables y compris des convulsions chez les patients recevant simultaneacutement du lithium et de la Fluvoxamine
Fluoxeacutetine
On a signaleacute que lassociation de lithium et de Fluoxeacutetine pouvait entraicircner aussi bien une augmentation quune diminution de la litheacutemie On a rapporteacute des cas dintoxication par le lithium
Sertraline
Au cours dune eacutetude comparative avec placebo meneacutee chez des volontaires sains la sertraline na pas alteacutereacute la litheacutemie agrave leacutetat deacutequilibre ni la clairance reacutenale du lithium On a cependant observeacute une freacutequence eacuteleveacutee deffets indeacutesirables vraisemblablement relieacutes au traitement concomitant par ces deux produits les tremblements eacutetant leffet le plus freacutequent On na pas dexpeacuterience clinique sur lemploi concomitant du lithium et de la sertraline
En conseacutequence on doit faire preuve de prudence lorsquon administre simultaneacutement du lithium et un ISRS il faut surveiller la litheacutemie afin decirctre en mesure de reacutegler la dose de lithium au besoin
Carbamazeacutepine
On a signaleacute plusieurs cas de neurotoxiciteacute (agrave des concentrations plasmatiques de lithium non toxiques) chez des patients qui prenaient du lithium et de la carbamazeacutepine mais cette association meacutedicamenteuse sest par ailleurs reacuteveacuteleacutee beacuteneacutefique chez certains patients souffrant de manie Il faut surveiller tout signe de toxiciteacute du lithium lorsquon administre de la carbamazeacutepine en concomitance On na pas encore deacutetermineacute si la concentration plasmatique du lithium permet de deacuteceler toute interaction avec la carbamazeacutepine car cette derniegravere peut intensifier leffet du lithium sans provoquer de hausse de la litheacutemie
Curarisants
Leffet des curarisants (p ex la succinylcholine et le pancuronium) peut se prolonger chez les patients soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee
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Theacuteophylline
La theacuteophylline augmente la clairance reacutenale du lithium chez la plupart des patients ce qui tend agrave provoquer une baisse de la litheacutemie Lorsque lon amorce un traitement par le lithium chez un patient soumis agrave un traitement prolongeacute par la theacuteophylline il faut parfois administrer des doses de lithium plus eacuteleveacutees que preacutevu Par ailleurs ladministration de theacuteophylline agrave un patient soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut atteacutenuer la reacuteponse au lithium Par conseacutequent on recommande de surveiller la litheacutemie
Inhibiteurs calciques (IC)
Lemploi concomitant de veacuterapamil ou de diltiazem chez des patients dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium peut avoir un effet neurotoxique Les effets des IC et du lithium sur la seacutecreacutetion des neurotransmetteurs dans le systegraveme nerveux peuvent se conjuguer On doit donc amorcer un traitement par un IC avec prudence chez les patients atteints de troubles bipolaires qui sont traiteacutes par le lithium et surveiller attentivement lapparition de tout effet neurotoxique Lemploi concomitant dun IC peut neacutecessiter ladministration des doses minimales dans la gamme theacuterapeutique du lithium
Propranolol
Un nombre limiteacute de donneacutees cliniques indiquent que lemploi concomitant de propranolol peut entraicircner une hausse de la litheacutemie et provoquer de la bradycardie En attendant de plus amples donneacutees sur le sujet il faut surveiller toute modification de la litheacutemie ou toute intensification de leffet becirctabloquant
Antideacutepresseurs tricycliques
Le lithium et les antideacutepresseurs tricycliques (ATC) abaissent tous deux le seuil des convulsions Leffet du lithium et celui de lATC administreacute en concomitance peuvent ecirctre additifs
Iodure de potassium
Les effets hypothyroiumldiens et goitrigegravenes du carbonate de lithium et de liodure de potassium (et peut-ecirctre de divers autres iodures) peuvent sadditionner sils sont administreacutes en association
Diazeacutepam
On a signaleacute un cas isoleacute dhypothermie grave survenu durant un traitement concomitant par le lithium et le diazeacutepam Puisque lhypothermie peut ecirctre fatale et que lon nen connaicirct pas la freacutequence globale il serait prudent de surveiller de pregraves le patient qui reccediloit ces deux produits en concomitance
Bicarbonate de soude Il faut surveiller la diminution possible des effets du lithium lorsque ce dernier est administreacute en concomitance avec du bicarbonate de soude La mesure de la litheacutemie peut ecirctre utile pour eacutevaluer le risque dune telle interaction
Chlorure de sodium
Les patients soumis agrave un reacutegime hyposodique et traiteacutes par le lithium sont enclins agrave preacutesenter des symptocircmes dintoxication par le lithium Par contre un apport accru de sodium a eacuteteacute associeacute agrave une baisse de la reacuteponse au lithium En conseacutequence les patients traiteacutes par le lithium doivent eacuteviter de consommer des quantiteacutes insuffisantes ou excessives de chlorure de sodium (voir Mises en garde)
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Ureacutee
Une expeacuterience clinique restreinte indique que lureacutee peut augmenter leacutelimination reacutenale du lithium ce qui entraicircne une baisse de la litheacutemie
Autres produits On a rapporteacute des cas isoleacutes dintoxication par le lithium attribuables agrave ladministration concomitante de mazindol de meacutethyldopa et de pheacutenytoiumlne
Effet Indeacutesirables
Le lithium peut entraicircner des effets indeacutesirables beacutenins mecircme lorsque la litheacutemie demeure infeacuterieure agrave 1 mmolL Les effets indeacutesirables les plus freacutequents surviennent immeacutediatement apregraves labsorption du meacutedicament ils seraient relieacutes agrave une augmentation rapide de la litheacutemie Ces effets comprennent des malaises gastro-intestinaux des nauseacutees des vertiges une faiblesse musculaire et une sensation dheacutebeacutetude ils disparaissent geacuteneacuteralement une fois que le traitement dentretien est eacutetabli Les effets indeacutesirables les plus persistants et les plus freacutequents comprennent un tremblement fin des mains et agrave loccasion de la fatigue de la polydipsie et de la polyurie Ces effets indeacutesirables ne neacutecessitent pas toujours une diminution de la dose
Des effets toxiques dintensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee peuvent survenir quand la litheacutemie se situe entre 15 et 2 mmolL par ailleurs quand la litheacutemie est supeacuterieure agrave 2 mmolL des effets toxiques dintensiteacute modeacutereacutee agrave grave sont toujours possibles
Au deacutebut du traitement on peut observer chez certains patients une accumulation de lithium pouvant atteindre une concentration toxique et exigeant larrecirct immeacutediat du traitement Une intoxication par le lithium plus ou moins marqueacutee peut survenir chez certains patients acircgeacutes dont la clairance reacutenale du lithium est reacuteduite ce qui exige une diminution de la dose ou le retrait temporaire du meacutedicament Cependant chez les patients ayant une clairance reacutenale normale on remarque que lapparition des signes de toxiciteacute suit une seacutequence assez constante qui est proportionnelle agrave la concentration plasmatique du lithium Des symptocircmes gastro-intestinaux habituellement transitoires sont les premiers effets indeacutesirables agrave se manifester Un tremblement fin des mains de faible intensiteacute peut persister pendant toute la dureacutee du traitement la soif et la polyurie peuvent ecirctre suivies dune augmentation de la somnolence dataxie dacouphegravenes et de vision brouilleacutee ce qui teacutemoigne dun deacutebut dintoxication Agrave mesure que lintoxication saggrave les manifestations suivantes peuvent survenir confusion deacutesorientation de plus en plus prononceacutee myoclonies hyperreacuteflectiviteacute nystagmus convulsions diarrheacutee vomissements et finalement coma et mort
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute signaleacutes et sassocient habituellement de faccedilon proportionnelle agrave la litheacutemie
Troubles digestifs Anorexie nauseacutees vomissements diarrheacutee douleurs abdominales et amaigrissement
Troubles neuromusculaires Faiblesse musculaire geacuteneacuteraliseacutee ataxie tremblements hyperirritabiliteacute musculaire (fasciculations en particulier des
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muscles faciaux et myoclonies) mouvements choreacuteo-atheacutetosiques et exageacuteration du reacuteflexe osteacuteotendineux
Troubles neurologiques Le syndrome dhypertension intracracircnienne beacutenigne (hypertension intracracircnienne et œdegraveme papillaire) sest associeacute agrave ladministration du lithium dans certains cas Sil nest pas deacutepisteacute ce syndrome peut entraicircner un eacutelargissement de la tache aveugle de Mariotte et une constriction des champs visuels latrophie optique peut agrave la longue entraicircner la ceacuteciteacute La preacutesence de ce syndrome exige larrecirct du traitement si leacutetat du patient le permet
Trouble des systegravemes nerveux central et peacuteripheacuterique Incontinence urinaire et feacutecale dysarthrie eacutevanouissements convulsions atteinte des nerfs cracircniens ralentissement psychomoteur somnolence eacutetat confusionnel toxique agitation stupeur et coma
Troubles cardiovasculaires Arythmie hypotension insuffisance circulatoire peacuteripheacuterique collapsus cardiovasculaire et œdegraveme peacuteripheacuterique
Modifications de lEacuteCG Modifications reacuteversibles se traduisant par un aplatissement de londe T une onde T isoeacutelectrique ou une inversion de londe T
Modifications de lEacuteEG Ralentissement diffus eacutelargissement de la bande de freacutequence potentialisation et deacutesorganisation du rythme de base On a aussi deacutecrit une sensibiliteacute agrave lhyperventilation et une activiteacute delta synchrone bilateacuterale paroxystique
Troubles du systegraveme nerveux autonome Vision brouilleacutee et seacutecheresse de la bouche
Anomalie Thyroiumldienne Goitre euthyroiumldien ou hypothyroiumldie ou les deux (incluant le myxœdegraveme) saccompagnant dune diminution des taux de T3 et de T4 On a aussi signaleacute une augmentation du taux de fixation de liode131 (voir Preacutecautions) De faccedilon paradoxale on a aussi rapporteacute de rares cas dhyperthyroiumldie
Troubles geacutenito-urinaires Albuminurie oligurie polyurie et glycosurie
Troubles dermatologiques Seacutecheresse et perte des cheveux insensibilisation de la peau folliculite chronique asteacuteatose alopeacutecie exacerbation du psoriasis eacuteruption cutaneacutee et prurit
Troubles allergiques Vascularite allergique
Troubles meacutetaboliques et nutritionnels Soif hyperglyceacutemie et deacuteshydratation
Troubles heacutematopoiumleacutetiques et lymphatiques Aneacutemie leucopeacutenie et leucocytose
Troubles drsquoordre geacuteneacuteral Fatigue geacuteneacuteraliseacutee ulcegraveres des jambes goucirct meacutetallique et leacutegegravere eacuteleacutevation de la magneacutesieacutemie
Reacuteactions diverses non relieacutees agrave la posologie modifications eacutelectroenceacutephalographiques et eacutelectrographiques transitoires hyperthyroiumldie aggravation des syndromes ceacutereacutebraux organiques gain pondeacuteral excessif œdegraveme des chevilles ou des poignets On a rapporteacute un seul cas de dyschromie douloureuse des doigts et des orteils et de froideur des extreacutemiteacutes dans la journeacutee qui a suivi lamorce du traitement On ignore le meacutecanisme agrave lorigine de ces symptocircmes qui
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eacutevoquent le syndrome de Raynaud Les symptocircmes ont disparu apregraves larrecirct du traitement
Reacuteactions graves au traitement de longue dureacutee Au cours dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee on doit porter une attention particuliegravere aux effets possibles sur la fonction reacutenale la thyroiumlde les parathyroiumldes les os et la peau en plus des autres effets indeacutesirables potentiels
SYMPTOcircMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptocircmes
Lintoxication par le lithium qui est proportionnelle agrave la litheacutemie sassocie habituellement agrave une concentration plasmatique supeacuterieure agrave 2 mmolL Les signes preacutecoces dintoxication qui peuvent survenir agrave des concentrations infeacuterieures et qui ont eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables satteacutenuent geacuteneacuteralement lorsquon reacuteduit la posologie Divers cas dintoxication par le lithium ont eacuteteacute preacuteceacutedeacutes par lapparition ou laggravation des symptocircmes suivants apathie somnolence leacutethargie tremblements prononceacutes ou myoclonies perte dappeacutetit vomissements et diarrheacutee Lapparition de ces symptocircmes neacutecessite linterruption immeacutediate du traitement une reacuteeacutevaluation minutieuse de leacutetat du patient et un traitement approprieacute Les signes et les symptocircmes dune intoxication par le lithium ont deacutejagrave eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables
Dans 8 cas dintoxication par le lithium deacutecrits par Schou les patients ont souvent preacutesenteacute une rigiditeacute musculaire associeacutee agrave une exageacuteration des reacuteflexes osteacuteotendineux des tremblements musculaires geacuteneacuteraliseacutes ou des fasciculations des crises dhyperextension des membres accompagneacutees de halegravetement et dun eacutecarquillement des yeux et parfois des crises deacutepilepsie ainsi que divers autres troubles du systegraveme nerveux Il y a eu une alteacuteration progressive de leacutetat de conscience suivie de coma chez certains patients Chez certains patients les modifications de lEacuteEG comprenaient une diminution du rythme alpha et une augmentation des rythmes thecircta et delta ce dernier preacutesentant parfois des phases paroxystiques avec une activiteacute frontale maximale Des peacuteriodes dactiviteacute becircta avec des ondes en pointe ont aussi eacuteteacute observeacutees Plusieurs patients souffraient probablement de dysfonction reacutenale Trois de ces patients sont morts agrave la suite de complications pulmonaires
Traitement
On ne connaicirct pas dantidote speacutecifique en cas dintoxication par le lithium Le traitement est symptomatique On peut habituellement traiter les symptocircmes preacutecoces dintoxication par une reacuteduction de la posologie ou linterruption du traitement puis la reprise de ce dernier avec des doses plus faibles 24 agrave 48 heures plus tard Dans les cas graves dintoxication par le lithium le premier but du traitement est deacuteliminer cet ion de lorganisme Le traitement dune intoxication par le lithium comprend 1) le lavage de lestomac 2) la correction du deacuteseacutequilibre hydro-eacutelectrolytique et 3) le reacutetablissement de la fonction reacutenale Il faut tout particuliegraverement corriger la deacutepleacutetion en sodium Cependant dans nombre de cas ougrave il ny avait aucune deacutepleacutetion en sodium ladministration de quantiteacutes importantes de cet eacutelectrolyte na acceacuteleacutereacute que rarement leacutelimination du lithium On peut favoriser leacutelimination du lithium par ladministration judicieuse dureacutee de bicarbonate de soude daceacutetazolamide ou daminophylline par la voie iv
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Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
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possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
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Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
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TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
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Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
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deacutevelopper une hypercalceacutemie avec ou sans lhyperparathyroiumldie Un examen preacutealable du taux de calcium seacuterique et si neacutecessaire de la parathormone seacuterique doivent ecirctre pris en consideacuteration
Quelques patients traiteacutes par le lithium et lhalopeacuteridol ont preacutesenteacute une enceacutephalopathie (caracteacuteriseacutee par de la faiblesse de la leacutethargie de la fiegravevre des tremblements et de la confusion ainsi que des symptocircmes extrapyramidaux une leucocytose et une augmentation des enzymes seacuteriques de lazote ureacuteique du sang et de la glyceacutemie agrave jeun) suivie de leacutesions ceacutereacutebrales irreacuteversibles On na toutefois pas eacutetabli de relation de cause agrave effet entre ces manifestations et ladministration concomitante de lithium et dhalopeacuteridol on doit cependant surveiller eacutetroitement les patients qui reccediloivent ces agents en concomitance afin de deacutepister preacutecocement tout signe de neurotoxiciteacute et le cas eacutecheacuteant interrompre promptement le traitement (voir Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses Ladministration concomitante de lithium et dun autre antipsychotique peut entraicircner des interactions deacutefavorables similaires (voir Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On doit informer le patient ambulatoire ainsi que ses proches quil doit cesser de prendre du lithium et communiquer immeacutediatement avec son meacutedecin sil preacutesente des signes cliniques dintoxication par le lithium comme de la diarrheacutee des vomissements des tremblements une leacutegegravere ataxie de la somnolence de la fatigue ou de la faiblesse musculaire
On a deacutemontreacute que la toleacuterance au lithium diminue au moment ougrave cesse la phase aigueuml de manie Par conseacutequent lorsque cette phase se reacutesorbe on doit reacuteduire rapidement la posologie afin que la litheacutemie ne deacutepasse pas 06 agrave 12 mmolL
PRECAUTIONS
Geacuteneacuterales
On recommande de surveiller peacuteriodiquement les fonctions cardiovasculaire et reacutenale durant la lithiotheacuterapie et deffectuer les analyses de laboratoire que leacutetat du patient exige Lapparition de signes divers de toxiciteacute ou une eacuteleacutevation de la litheacutemie une fois que le reacuteglage posologique est termineacute doivent inciter le meacutedecin agrave deacuteterminer les causes de laccumulation du lithium
Patients souffrant de certaines maladies ou de certains troubles
Maladie cardiovasculaire On doit surveiller attentivement lapparition de tout signe darythmie chez le patient atteint dune maladie cardiovasculaire sous-jacente
Troubles thyroiumldiens Puisquon a deacutejagrave signaleacute certains cas de goitre simple durant un traitement par le lithium il faut examiner la glande thyroiumlde avant de commencer le traitement et faire les analyses approprieacutees pour eacutevaluer la fonction thyroiumldienne Les goitres simples rapporteacutes durant un traitement prolongeacute au lithium ont disparu apregraves larrecirct du traitement Chez les patients qui preacutesentent un goitre simple diffus lors dune lithiotheacuterapie un traitement par de faibles doses de thyroxine ou dextraits thyroiumldiens peut freiner lhypertrophie de la thyroiumlde ou entraicircner son involution
Troubles de la parathyroiumlde Lhypercalceacutemie avec ou sans hyperparathyroiumldie a eacuteteacute rapporteacute chez des patients traiteacutes au lithium Un examen preacutealable du taux de
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calcium seacuterique et si neacutecessaire de la parathormone seacuterique doivent ecirctre pris en consideacuteration
Infection concomitante Comme dans le cas de la transpiration et de la diarrheacutee une infection concomitante saccompagnant dhyperthermie peut eacutegalement neacutecessiter une reacuteduction temporaire de la posologie ou larrecirct du traitement
Utilisation pendant la grossesse ou chez une femme en acircge de procreacuteer
On ne doit pas administrer de lithium aux femmes enceintes ou en acircge de procreacuteer agrave moins quaucun autre meacutedicament approprieacute ne puisse y ecirctre substitueacute et que selon lopinion du meacutedecin les bienfaits escompteacutes surpassent les risques pour le fœtus
Le lithium a des effets neacutefastes sur la reproduction de plusieurs espegraveces animales ainsi que des effets teacuteratogegravenes Selon des rapports transmis spontaneacutement parmi 37 megraveres qui avaient reccedilu du lithium pendant leur grossesse 2 ont donneacute naissance agrave des enfants preacutesentant des malformations congeacutenitales Des donneacutees sur les enfants neacutes de megraveres ayant pris du lithium laissent croire que le lithium peut augmenter la freacutequence de malformations cardiaques ou autres particuliegraverement de la maladie dEbstein
Lorsque cest possible on doit interrompre le traitement par le lithium au moins durant le premier trimestre agrave moins quon nait clairement eacutetabli que cela pourrait exposer la megravere agrave de graves risques
Il faut eacutevaluer les risques potentiels pour le fœtus chez la femme enceinte qui reccediloit du lithium et chez celle qui devient enceinte durant la lithiotheacuterapie
Lorsquon administre du lithium au cours de la grossesse on doit en surveiller attentivement la concentration plasmatique et reacutegler la dose au besoin car la clairance reacutenale du meacutedicament ainsi que sa teneur dans les eacuterythrocytes peuvent augmenter durant la grossesse Chez les femmes enceintes qui prennent du lithium la concentration plasmatique du meacutedicament peut baisser sous le seuil theacuterapeutique si on naccroicirct pas la dose Cependant immeacutediatement apregraves laccouchement la clairance reacutenale du lithium peut diminuer pour revenir aux chiffres davant la grossesse par conseacutequent afin de reacuteduire le risque dintoxication par le lithium au cours du postpartum on doit reacuteduire la dose du meacutedicament 1 semaine avant laccouchement
Utilisation pendant lrsquoallaitement
Le lithium est excreacuteteacute dans le lait de la femme (ougrave il atteint des concentrations de lordre de 33 agrave 50 de sa concentration plasmatique) La femme traiteacutee par le lithium ne doit pas allaiter sauf dans des circonstances rares et inhabituelles ougrave selon lavis du meacutedecin les bienfaits escompteacutes pour la megravere sont supeacuterieurs aux risques pour lenfant
Utilisation chez les personnes acircgeacutees
Les personnes acircgeacutees semblent ecirctre plus exposeacutees aux effets indeacutesirables du lithium mecircme quand sa concentration se situe dans lintervalle theacuterapeutique
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Utilisation en peacutediatrie
Puisquon ne dispose daucune donneacutee sur linnocuiteacute et lefficaciteacute du lithium chez les enfants de moins de 12 ans on ne recommande pas son emploi chez ce groupe dacircge On a rapporteacute un syndrome transitoire de dystonie aigueuml et dhyperreacuteflexie chez un enfant de 15 kg qui avait ingeacutereacute 300 mg de carbonate de lithium
Abandon du traitement
La plupart des patients ne preacutesentent pas de symptocircmes de sevrage ni deffet rebond agrave larrecirct dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee Toutefois compte tenu des rechutes soudaines que lon a signaleacutees occasionnellement lors de larrecirct brusque du traitement on recommande de cesser dadministrer le lithium de faccedilon graduelle agrave moins que labandon immeacutediat du traitement ne simpose agrave cause de la toxiciteacute
Interactions meacutedicamenteuses
Diureacutetiques ou inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine
Il faut faire preuve de prudence lorsque lon administre simultaneacutement du lithium et un diureacutetique ou un inhibiteur de lenzyme de conversion de langiotensine (IECA) puisque la perte de sodium peut se traduire par une diminution de la clairance reacutenale du lithium et une augmentation de la litheacutemie saccompagnant dun risque de toxiciteacute Une telle association peut imposer une diminution de la dose de lithium on recommande donc de mesurer plus souvent la litheacutemie (voir Mises en garde)
Halopeacuteridol
Lhalopeacuteridol et le lithium pourraient exercer un effet inhibiteur conjugueacute sur ladeacutenylcyclase striatale Par conseacutequent lorsque lon administre ces deux agents en association il faut accorder une attention tregraves particuliegravere agrave leur posologie et surveiller lapparition de tout signe preacutecoce de neurotoxiciteacute speacutecialement en preacutesence dun ou de plusieurs facteurs preacutedisposant y compris ladministration de doses eacuteleveacutees de lun des meacutedicaments ou des deux la preacutesence deacutepisodes maniaques la poursuite du traitement concomitant en preacutesence deffets indeacutesirables la preacutesence de leacutesions ceacutereacutebrales preacuteexistantes des anteacuteceacutedents de symptocircmes extrapyramidaux causeacutes par un neuroleptique administreacute seul lemploi concomitant dun antiparkinsonien anticholinergique et la preacutesence dautres troubles physiologiques comme une infection de la fiegravevre ou de la deacuteshydratation (voir Mises en garde)
Pheacutenothiazines
On a deacutecrit des interactions pharmacocineacutetiques et des effets toxiques associeacutes agrave lemploi concomitant des pheacutenothiazines et du lithium On a rapporteacute des baisses de la concentration plasmatique de la chlorpromazine attribuables au lithium une augmentation de labsorption du lithium par les globules rouges due agrave la preacutesence dune pheacutenothiazine et une augmentation de leacutelimination reacutenale de lithium associeacutee agrave lemploi de la chlorpromazine Sur le plan clinique on a signaleacute des cas peu freacutequents de neurotoxiciteacute plus susceptibles de survenir avec la thioridazine quavec les autres pheacutenothiazines lorsque ces substances sont administreacutees en association avec le lithium Par conseacutequent le clinicien doit ecirctre attentif agrave toute
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alteacuteration de la reacuteponse agrave chacun des meacutedicaments administreacutes en concomitance et surveiller le patient de pregraves lorsque lon supprime lun deux
AINS
On a signaleacute que les AINS avaient pour effet daugmenter notablement la concentration plasmatique du lithium agrave leacutetat deacutequilibre ce qui dans certains cas a entraicircneacute un effet toxique du lithium Chez le patient dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium et un AINS labandon de ce dernier peut amener une concentration plasmatique insuffisante de lithium Par conseacutequent on recommande une surveillance accrue de la litheacutemie chez les patients qui reccediloivent ces meacutedicaments en concomitance
Inhibiteurs seacutelectifs du recapture de la seacuterotonine (ISRS)
Le lithium peut potentialiser les effets seacuterotoninergiques des ISRS Lassociation du lithium et dun ISRS peut faire augmenter la freacutequence des effets indeacutesirables seacuterotoninergiques et leffet toxique du lithium
Fluvoxamine
On a rapporteacute plusieurs cas de reacuteactions deacutefavorables y compris des convulsions chez les patients recevant simultaneacutement du lithium et de la Fluvoxamine
Fluoxeacutetine
On a signaleacute que lassociation de lithium et de Fluoxeacutetine pouvait entraicircner aussi bien une augmentation quune diminution de la litheacutemie On a rapporteacute des cas dintoxication par le lithium
Sertraline
Au cours dune eacutetude comparative avec placebo meneacutee chez des volontaires sains la sertraline na pas alteacutereacute la litheacutemie agrave leacutetat deacutequilibre ni la clairance reacutenale du lithium On a cependant observeacute une freacutequence eacuteleveacutee deffets indeacutesirables vraisemblablement relieacutes au traitement concomitant par ces deux produits les tremblements eacutetant leffet le plus freacutequent On na pas dexpeacuterience clinique sur lemploi concomitant du lithium et de la sertraline
En conseacutequence on doit faire preuve de prudence lorsquon administre simultaneacutement du lithium et un ISRS il faut surveiller la litheacutemie afin decirctre en mesure de reacutegler la dose de lithium au besoin
Carbamazeacutepine
On a signaleacute plusieurs cas de neurotoxiciteacute (agrave des concentrations plasmatiques de lithium non toxiques) chez des patients qui prenaient du lithium et de la carbamazeacutepine mais cette association meacutedicamenteuse sest par ailleurs reacuteveacuteleacutee beacuteneacutefique chez certains patients souffrant de manie Il faut surveiller tout signe de toxiciteacute du lithium lorsquon administre de la carbamazeacutepine en concomitance On na pas encore deacutetermineacute si la concentration plasmatique du lithium permet de deacuteceler toute interaction avec la carbamazeacutepine car cette derniegravere peut intensifier leffet du lithium sans provoquer de hausse de la litheacutemie
Curarisants
Leffet des curarisants (p ex la succinylcholine et le pancuronium) peut se prolonger chez les patients soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee
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Theacuteophylline
La theacuteophylline augmente la clairance reacutenale du lithium chez la plupart des patients ce qui tend agrave provoquer une baisse de la litheacutemie Lorsque lon amorce un traitement par le lithium chez un patient soumis agrave un traitement prolongeacute par la theacuteophylline il faut parfois administrer des doses de lithium plus eacuteleveacutees que preacutevu Par ailleurs ladministration de theacuteophylline agrave un patient soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut atteacutenuer la reacuteponse au lithium Par conseacutequent on recommande de surveiller la litheacutemie
Inhibiteurs calciques (IC)
Lemploi concomitant de veacuterapamil ou de diltiazem chez des patients dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium peut avoir un effet neurotoxique Les effets des IC et du lithium sur la seacutecreacutetion des neurotransmetteurs dans le systegraveme nerveux peuvent se conjuguer On doit donc amorcer un traitement par un IC avec prudence chez les patients atteints de troubles bipolaires qui sont traiteacutes par le lithium et surveiller attentivement lapparition de tout effet neurotoxique Lemploi concomitant dun IC peut neacutecessiter ladministration des doses minimales dans la gamme theacuterapeutique du lithium
Propranolol
Un nombre limiteacute de donneacutees cliniques indiquent que lemploi concomitant de propranolol peut entraicircner une hausse de la litheacutemie et provoquer de la bradycardie En attendant de plus amples donneacutees sur le sujet il faut surveiller toute modification de la litheacutemie ou toute intensification de leffet becirctabloquant
Antideacutepresseurs tricycliques
Le lithium et les antideacutepresseurs tricycliques (ATC) abaissent tous deux le seuil des convulsions Leffet du lithium et celui de lATC administreacute en concomitance peuvent ecirctre additifs
Iodure de potassium
Les effets hypothyroiumldiens et goitrigegravenes du carbonate de lithium et de liodure de potassium (et peut-ecirctre de divers autres iodures) peuvent sadditionner sils sont administreacutes en association
Diazeacutepam
On a signaleacute un cas isoleacute dhypothermie grave survenu durant un traitement concomitant par le lithium et le diazeacutepam Puisque lhypothermie peut ecirctre fatale et que lon nen connaicirct pas la freacutequence globale il serait prudent de surveiller de pregraves le patient qui reccediloit ces deux produits en concomitance
Bicarbonate de soude Il faut surveiller la diminution possible des effets du lithium lorsque ce dernier est administreacute en concomitance avec du bicarbonate de soude La mesure de la litheacutemie peut ecirctre utile pour eacutevaluer le risque dune telle interaction
Chlorure de sodium
Les patients soumis agrave un reacutegime hyposodique et traiteacutes par le lithium sont enclins agrave preacutesenter des symptocircmes dintoxication par le lithium Par contre un apport accru de sodium a eacuteteacute associeacute agrave une baisse de la reacuteponse au lithium En conseacutequence les patients traiteacutes par le lithium doivent eacuteviter de consommer des quantiteacutes insuffisantes ou excessives de chlorure de sodium (voir Mises en garde)
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Ureacutee
Une expeacuterience clinique restreinte indique que lureacutee peut augmenter leacutelimination reacutenale du lithium ce qui entraicircne une baisse de la litheacutemie
Autres produits On a rapporteacute des cas isoleacutes dintoxication par le lithium attribuables agrave ladministration concomitante de mazindol de meacutethyldopa et de pheacutenytoiumlne
Effet Indeacutesirables
Le lithium peut entraicircner des effets indeacutesirables beacutenins mecircme lorsque la litheacutemie demeure infeacuterieure agrave 1 mmolL Les effets indeacutesirables les plus freacutequents surviennent immeacutediatement apregraves labsorption du meacutedicament ils seraient relieacutes agrave une augmentation rapide de la litheacutemie Ces effets comprennent des malaises gastro-intestinaux des nauseacutees des vertiges une faiblesse musculaire et une sensation dheacutebeacutetude ils disparaissent geacuteneacuteralement une fois que le traitement dentretien est eacutetabli Les effets indeacutesirables les plus persistants et les plus freacutequents comprennent un tremblement fin des mains et agrave loccasion de la fatigue de la polydipsie et de la polyurie Ces effets indeacutesirables ne neacutecessitent pas toujours une diminution de la dose
Des effets toxiques dintensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee peuvent survenir quand la litheacutemie se situe entre 15 et 2 mmolL par ailleurs quand la litheacutemie est supeacuterieure agrave 2 mmolL des effets toxiques dintensiteacute modeacutereacutee agrave grave sont toujours possibles
Au deacutebut du traitement on peut observer chez certains patients une accumulation de lithium pouvant atteindre une concentration toxique et exigeant larrecirct immeacutediat du traitement Une intoxication par le lithium plus ou moins marqueacutee peut survenir chez certains patients acircgeacutes dont la clairance reacutenale du lithium est reacuteduite ce qui exige une diminution de la dose ou le retrait temporaire du meacutedicament Cependant chez les patients ayant une clairance reacutenale normale on remarque que lapparition des signes de toxiciteacute suit une seacutequence assez constante qui est proportionnelle agrave la concentration plasmatique du lithium Des symptocircmes gastro-intestinaux habituellement transitoires sont les premiers effets indeacutesirables agrave se manifester Un tremblement fin des mains de faible intensiteacute peut persister pendant toute la dureacutee du traitement la soif et la polyurie peuvent ecirctre suivies dune augmentation de la somnolence dataxie dacouphegravenes et de vision brouilleacutee ce qui teacutemoigne dun deacutebut dintoxication Agrave mesure que lintoxication saggrave les manifestations suivantes peuvent survenir confusion deacutesorientation de plus en plus prononceacutee myoclonies hyperreacuteflectiviteacute nystagmus convulsions diarrheacutee vomissements et finalement coma et mort
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute signaleacutes et sassocient habituellement de faccedilon proportionnelle agrave la litheacutemie
Troubles digestifs Anorexie nauseacutees vomissements diarrheacutee douleurs abdominales et amaigrissement
Troubles neuromusculaires Faiblesse musculaire geacuteneacuteraliseacutee ataxie tremblements hyperirritabiliteacute musculaire (fasciculations en particulier des
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muscles faciaux et myoclonies) mouvements choreacuteo-atheacutetosiques et exageacuteration du reacuteflexe osteacuteotendineux
Troubles neurologiques Le syndrome dhypertension intracracircnienne beacutenigne (hypertension intracracircnienne et œdegraveme papillaire) sest associeacute agrave ladministration du lithium dans certains cas Sil nest pas deacutepisteacute ce syndrome peut entraicircner un eacutelargissement de la tache aveugle de Mariotte et une constriction des champs visuels latrophie optique peut agrave la longue entraicircner la ceacuteciteacute La preacutesence de ce syndrome exige larrecirct du traitement si leacutetat du patient le permet
Trouble des systegravemes nerveux central et peacuteripheacuterique Incontinence urinaire et feacutecale dysarthrie eacutevanouissements convulsions atteinte des nerfs cracircniens ralentissement psychomoteur somnolence eacutetat confusionnel toxique agitation stupeur et coma
Troubles cardiovasculaires Arythmie hypotension insuffisance circulatoire peacuteripheacuterique collapsus cardiovasculaire et œdegraveme peacuteripheacuterique
Modifications de lEacuteCG Modifications reacuteversibles se traduisant par un aplatissement de londe T une onde T isoeacutelectrique ou une inversion de londe T
Modifications de lEacuteEG Ralentissement diffus eacutelargissement de la bande de freacutequence potentialisation et deacutesorganisation du rythme de base On a aussi deacutecrit une sensibiliteacute agrave lhyperventilation et une activiteacute delta synchrone bilateacuterale paroxystique
Troubles du systegraveme nerveux autonome Vision brouilleacutee et seacutecheresse de la bouche
Anomalie Thyroiumldienne Goitre euthyroiumldien ou hypothyroiumldie ou les deux (incluant le myxœdegraveme) saccompagnant dune diminution des taux de T3 et de T4 On a aussi signaleacute une augmentation du taux de fixation de liode131 (voir Preacutecautions) De faccedilon paradoxale on a aussi rapporteacute de rares cas dhyperthyroiumldie
Troubles geacutenito-urinaires Albuminurie oligurie polyurie et glycosurie
Troubles dermatologiques Seacutecheresse et perte des cheveux insensibilisation de la peau folliculite chronique asteacuteatose alopeacutecie exacerbation du psoriasis eacuteruption cutaneacutee et prurit
Troubles allergiques Vascularite allergique
Troubles meacutetaboliques et nutritionnels Soif hyperglyceacutemie et deacuteshydratation
Troubles heacutematopoiumleacutetiques et lymphatiques Aneacutemie leucopeacutenie et leucocytose
Troubles drsquoordre geacuteneacuteral Fatigue geacuteneacuteraliseacutee ulcegraveres des jambes goucirct meacutetallique et leacutegegravere eacuteleacutevation de la magneacutesieacutemie
Reacuteactions diverses non relieacutees agrave la posologie modifications eacutelectroenceacutephalographiques et eacutelectrographiques transitoires hyperthyroiumldie aggravation des syndromes ceacutereacutebraux organiques gain pondeacuteral excessif œdegraveme des chevilles ou des poignets On a rapporteacute un seul cas de dyschromie douloureuse des doigts et des orteils et de froideur des extreacutemiteacutes dans la journeacutee qui a suivi lamorce du traitement On ignore le meacutecanisme agrave lorigine de ces symptocircmes qui
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eacutevoquent le syndrome de Raynaud Les symptocircmes ont disparu apregraves larrecirct du traitement
Reacuteactions graves au traitement de longue dureacutee Au cours dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee on doit porter une attention particuliegravere aux effets possibles sur la fonction reacutenale la thyroiumlde les parathyroiumldes les os et la peau en plus des autres effets indeacutesirables potentiels
SYMPTOcircMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptocircmes
Lintoxication par le lithium qui est proportionnelle agrave la litheacutemie sassocie habituellement agrave une concentration plasmatique supeacuterieure agrave 2 mmolL Les signes preacutecoces dintoxication qui peuvent survenir agrave des concentrations infeacuterieures et qui ont eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables satteacutenuent geacuteneacuteralement lorsquon reacuteduit la posologie Divers cas dintoxication par le lithium ont eacuteteacute preacuteceacutedeacutes par lapparition ou laggravation des symptocircmes suivants apathie somnolence leacutethargie tremblements prononceacutes ou myoclonies perte dappeacutetit vomissements et diarrheacutee Lapparition de ces symptocircmes neacutecessite linterruption immeacutediate du traitement une reacuteeacutevaluation minutieuse de leacutetat du patient et un traitement approprieacute Les signes et les symptocircmes dune intoxication par le lithium ont deacutejagrave eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables
Dans 8 cas dintoxication par le lithium deacutecrits par Schou les patients ont souvent preacutesenteacute une rigiditeacute musculaire associeacutee agrave une exageacuteration des reacuteflexes osteacuteotendineux des tremblements musculaires geacuteneacuteraliseacutes ou des fasciculations des crises dhyperextension des membres accompagneacutees de halegravetement et dun eacutecarquillement des yeux et parfois des crises deacutepilepsie ainsi que divers autres troubles du systegraveme nerveux Il y a eu une alteacuteration progressive de leacutetat de conscience suivie de coma chez certains patients Chez certains patients les modifications de lEacuteEG comprenaient une diminution du rythme alpha et une augmentation des rythmes thecircta et delta ce dernier preacutesentant parfois des phases paroxystiques avec une activiteacute frontale maximale Des peacuteriodes dactiviteacute becircta avec des ondes en pointe ont aussi eacuteteacute observeacutees Plusieurs patients souffraient probablement de dysfonction reacutenale Trois de ces patients sont morts agrave la suite de complications pulmonaires
Traitement
On ne connaicirct pas dantidote speacutecifique en cas dintoxication par le lithium Le traitement est symptomatique On peut habituellement traiter les symptocircmes preacutecoces dintoxication par une reacuteduction de la posologie ou linterruption du traitement puis la reprise de ce dernier avec des doses plus faibles 24 agrave 48 heures plus tard Dans les cas graves dintoxication par le lithium le premier but du traitement est deacuteliminer cet ion de lorganisme Le traitement dune intoxication par le lithium comprend 1) le lavage de lestomac 2) la correction du deacuteseacutequilibre hydro-eacutelectrolytique et 3) le reacutetablissement de la fonction reacutenale Il faut tout particuliegraverement corriger la deacutepleacutetion en sodium Cependant dans nombre de cas ougrave il ny avait aucune deacutepleacutetion en sodium ladministration de quantiteacutes importantes de cet eacutelectrolyte na acceacuteleacutereacute que rarement leacutelimination du lithium On peut favoriser leacutelimination du lithium par ladministration judicieuse dureacutee de bicarbonate de soude daceacutetazolamide ou daminophylline par la voie iv
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Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
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possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
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Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
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TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
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Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
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calcium seacuterique et si neacutecessaire de la parathormone seacuterique doivent ecirctre pris en consideacuteration
Infection concomitante Comme dans le cas de la transpiration et de la diarrheacutee une infection concomitante saccompagnant dhyperthermie peut eacutegalement neacutecessiter une reacuteduction temporaire de la posologie ou larrecirct du traitement
Utilisation pendant la grossesse ou chez une femme en acircge de procreacuteer
On ne doit pas administrer de lithium aux femmes enceintes ou en acircge de procreacuteer agrave moins quaucun autre meacutedicament approprieacute ne puisse y ecirctre substitueacute et que selon lopinion du meacutedecin les bienfaits escompteacutes surpassent les risques pour le fœtus
Le lithium a des effets neacutefastes sur la reproduction de plusieurs espegraveces animales ainsi que des effets teacuteratogegravenes Selon des rapports transmis spontaneacutement parmi 37 megraveres qui avaient reccedilu du lithium pendant leur grossesse 2 ont donneacute naissance agrave des enfants preacutesentant des malformations congeacutenitales Des donneacutees sur les enfants neacutes de megraveres ayant pris du lithium laissent croire que le lithium peut augmenter la freacutequence de malformations cardiaques ou autres particuliegraverement de la maladie dEbstein
Lorsque cest possible on doit interrompre le traitement par le lithium au moins durant le premier trimestre agrave moins quon nait clairement eacutetabli que cela pourrait exposer la megravere agrave de graves risques
Il faut eacutevaluer les risques potentiels pour le fœtus chez la femme enceinte qui reccediloit du lithium et chez celle qui devient enceinte durant la lithiotheacuterapie
Lorsquon administre du lithium au cours de la grossesse on doit en surveiller attentivement la concentration plasmatique et reacutegler la dose au besoin car la clairance reacutenale du meacutedicament ainsi que sa teneur dans les eacuterythrocytes peuvent augmenter durant la grossesse Chez les femmes enceintes qui prennent du lithium la concentration plasmatique du meacutedicament peut baisser sous le seuil theacuterapeutique si on naccroicirct pas la dose Cependant immeacutediatement apregraves laccouchement la clairance reacutenale du lithium peut diminuer pour revenir aux chiffres davant la grossesse par conseacutequent afin de reacuteduire le risque dintoxication par le lithium au cours du postpartum on doit reacuteduire la dose du meacutedicament 1 semaine avant laccouchement
Utilisation pendant lrsquoallaitement
Le lithium est excreacuteteacute dans le lait de la femme (ougrave il atteint des concentrations de lordre de 33 agrave 50 de sa concentration plasmatique) La femme traiteacutee par le lithium ne doit pas allaiter sauf dans des circonstances rares et inhabituelles ougrave selon lavis du meacutedecin les bienfaits escompteacutes pour la megravere sont supeacuterieurs aux risques pour lenfant
Utilisation chez les personnes acircgeacutees
Les personnes acircgeacutees semblent ecirctre plus exposeacutees aux effets indeacutesirables du lithium mecircme quand sa concentration se situe dans lintervalle theacuterapeutique
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Utilisation en peacutediatrie
Puisquon ne dispose daucune donneacutee sur linnocuiteacute et lefficaciteacute du lithium chez les enfants de moins de 12 ans on ne recommande pas son emploi chez ce groupe dacircge On a rapporteacute un syndrome transitoire de dystonie aigueuml et dhyperreacuteflexie chez un enfant de 15 kg qui avait ingeacutereacute 300 mg de carbonate de lithium
Abandon du traitement
La plupart des patients ne preacutesentent pas de symptocircmes de sevrage ni deffet rebond agrave larrecirct dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee Toutefois compte tenu des rechutes soudaines que lon a signaleacutees occasionnellement lors de larrecirct brusque du traitement on recommande de cesser dadministrer le lithium de faccedilon graduelle agrave moins que labandon immeacutediat du traitement ne simpose agrave cause de la toxiciteacute
Interactions meacutedicamenteuses
Diureacutetiques ou inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine
Il faut faire preuve de prudence lorsque lon administre simultaneacutement du lithium et un diureacutetique ou un inhibiteur de lenzyme de conversion de langiotensine (IECA) puisque la perte de sodium peut se traduire par une diminution de la clairance reacutenale du lithium et une augmentation de la litheacutemie saccompagnant dun risque de toxiciteacute Une telle association peut imposer une diminution de la dose de lithium on recommande donc de mesurer plus souvent la litheacutemie (voir Mises en garde)
Halopeacuteridol
Lhalopeacuteridol et le lithium pourraient exercer un effet inhibiteur conjugueacute sur ladeacutenylcyclase striatale Par conseacutequent lorsque lon administre ces deux agents en association il faut accorder une attention tregraves particuliegravere agrave leur posologie et surveiller lapparition de tout signe preacutecoce de neurotoxiciteacute speacutecialement en preacutesence dun ou de plusieurs facteurs preacutedisposant y compris ladministration de doses eacuteleveacutees de lun des meacutedicaments ou des deux la preacutesence deacutepisodes maniaques la poursuite du traitement concomitant en preacutesence deffets indeacutesirables la preacutesence de leacutesions ceacutereacutebrales preacuteexistantes des anteacuteceacutedents de symptocircmes extrapyramidaux causeacutes par un neuroleptique administreacute seul lemploi concomitant dun antiparkinsonien anticholinergique et la preacutesence dautres troubles physiologiques comme une infection de la fiegravevre ou de la deacuteshydratation (voir Mises en garde)
Pheacutenothiazines
On a deacutecrit des interactions pharmacocineacutetiques et des effets toxiques associeacutes agrave lemploi concomitant des pheacutenothiazines et du lithium On a rapporteacute des baisses de la concentration plasmatique de la chlorpromazine attribuables au lithium une augmentation de labsorption du lithium par les globules rouges due agrave la preacutesence dune pheacutenothiazine et une augmentation de leacutelimination reacutenale de lithium associeacutee agrave lemploi de la chlorpromazine Sur le plan clinique on a signaleacute des cas peu freacutequents de neurotoxiciteacute plus susceptibles de survenir avec la thioridazine quavec les autres pheacutenothiazines lorsque ces substances sont administreacutees en association avec le lithium Par conseacutequent le clinicien doit ecirctre attentif agrave toute
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alteacuteration de la reacuteponse agrave chacun des meacutedicaments administreacutes en concomitance et surveiller le patient de pregraves lorsque lon supprime lun deux
AINS
On a signaleacute que les AINS avaient pour effet daugmenter notablement la concentration plasmatique du lithium agrave leacutetat deacutequilibre ce qui dans certains cas a entraicircneacute un effet toxique du lithium Chez le patient dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium et un AINS labandon de ce dernier peut amener une concentration plasmatique insuffisante de lithium Par conseacutequent on recommande une surveillance accrue de la litheacutemie chez les patients qui reccediloivent ces meacutedicaments en concomitance
Inhibiteurs seacutelectifs du recapture de la seacuterotonine (ISRS)
Le lithium peut potentialiser les effets seacuterotoninergiques des ISRS Lassociation du lithium et dun ISRS peut faire augmenter la freacutequence des effets indeacutesirables seacuterotoninergiques et leffet toxique du lithium
Fluvoxamine
On a rapporteacute plusieurs cas de reacuteactions deacutefavorables y compris des convulsions chez les patients recevant simultaneacutement du lithium et de la Fluvoxamine
Fluoxeacutetine
On a signaleacute que lassociation de lithium et de Fluoxeacutetine pouvait entraicircner aussi bien une augmentation quune diminution de la litheacutemie On a rapporteacute des cas dintoxication par le lithium
Sertraline
Au cours dune eacutetude comparative avec placebo meneacutee chez des volontaires sains la sertraline na pas alteacutereacute la litheacutemie agrave leacutetat deacutequilibre ni la clairance reacutenale du lithium On a cependant observeacute une freacutequence eacuteleveacutee deffets indeacutesirables vraisemblablement relieacutes au traitement concomitant par ces deux produits les tremblements eacutetant leffet le plus freacutequent On na pas dexpeacuterience clinique sur lemploi concomitant du lithium et de la sertraline
En conseacutequence on doit faire preuve de prudence lorsquon administre simultaneacutement du lithium et un ISRS il faut surveiller la litheacutemie afin decirctre en mesure de reacutegler la dose de lithium au besoin
Carbamazeacutepine
On a signaleacute plusieurs cas de neurotoxiciteacute (agrave des concentrations plasmatiques de lithium non toxiques) chez des patients qui prenaient du lithium et de la carbamazeacutepine mais cette association meacutedicamenteuse sest par ailleurs reacuteveacuteleacutee beacuteneacutefique chez certains patients souffrant de manie Il faut surveiller tout signe de toxiciteacute du lithium lorsquon administre de la carbamazeacutepine en concomitance On na pas encore deacutetermineacute si la concentration plasmatique du lithium permet de deacuteceler toute interaction avec la carbamazeacutepine car cette derniegravere peut intensifier leffet du lithium sans provoquer de hausse de la litheacutemie
Curarisants
Leffet des curarisants (p ex la succinylcholine et le pancuronium) peut se prolonger chez les patients soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee
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Theacuteophylline
La theacuteophylline augmente la clairance reacutenale du lithium chez la plupart des patients ce qui tend agrave provoquer une baisse de la litheacutemie Lorsque lon amorce un traitement par le lithium chez un patient soumis agrave un traitement prolongeacute par la theacuteophylline il faut parfois administrer des doses de lithium plus eacuteleveacutees que preacutevu Par ailleurs ladministration de theacuteophylline agrave un patient soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut atteacutenuer la reacuteponse au lithium Par conseacutequent on recommande de surveiller la litheacutemie
Inhibiteurs calciques (IC)
Lemploi concomitant de veacuterapamil ou de diltiazem chez des patients dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium peut avoir un effet neurotoxique Les effets des IC et du lithium sur la seacutecreacutetion des neurotransmetteurs dans le systegraveme nerveux peuvent se conjuguer On doit donc amorcer un traitement par un IC avec prudence chez les patients atteints de troubles bipolaires qui sont traiteacutes par le lithium et surveiller attentivement lapparition de tout effet neurotoxique Lemploi concomitant dun IC peut neacutecessiter ladministration des doses minimales dans la gamme theacuterapeutique du lithium
Propranolol
Un nombre limiteacute de donneacutees cliniques indiquent que lemploi concomitant de propranolol peut entraicircner une hausse de la litheacutemie et provoquer de la bradycardie En attendant de plus amples donneacutees sur le sujet il faut surveiller toute modification de la litheacutemie ou toute intensification de leffet becirctabloquant
Antideacutepresseurs tricycliques
Le lithium et les antideacutepresseurs tricycliques (ATC) abaissent tous deux le seuil des convulsions Leffet du lithium et celui de lATC administreacute en concomitance peuvent ecirctre additifs
Iodure de potassium
Les effets hypothyroiumldiens et goitrigegravenes du carbonate de lithium et de liodure de potassium (et peut-ecirctre de divers autres iodures) peuvent sadditionner sils sont administreacutes en association
Diazeacutepam
On a signaleacute un cas isoleacute dhypothermie grave survenu durant un traitement concomitant par le lithium et le diazeacutepam Puisque lhypothermie peut ecirctre fatale et que lon nen connaicirct pas la freacutequence globale il serait prudent de surveiller de pregraves le patient qui reccediloit ces deux produits en concomitance
Bicarbonate de soude Il faut surveiller la diminution possible des effets du lithium lorsque ce dernier est administreacute en concomitance avec du bicarbonate de soude La mesure de la litheacutemie peut ecirctre utile pour eacutevaluer le risque dune telle interaction
Chlorure de sodium
Les patients soumis agrave un reacutegime hyposodique et traiteacutes par le lithium sont enclins agrave preacutesenter des symptocircmes dintoxication par le lithium Par contre un apport accru de sodium a eacuteteacute associeacute agrave une baisse de la reacuteponse au lithium En conseacutequence les patients traiteacutes par le lithium doivent eacuteviter de consommer des quantiteacutes insuffisantes ou excessives de chlorure de sodium (voir Mises en garde)
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Ureacutee
Une expeacuterience clinique restreinte indique que lureacutee peut augmenter leacutelimination reacutenale du lithium ce qui entraicircne une baisse de la litheacutemie
Autres produits On a rapporteacute des cas isoleacutes dintoxication par le lithium attribuables agrave ladministration concomitante de mazindol de meacutethyldopa et de pheacutenytoiumlne
Effet Indeacutesirables
Le lithium peut entraicircner des effets indeacutesirables beacutenins mecircme lorsque la litheacutemie demeure infeacuterieure agrave 1 mmolL Les effets indeacutesirables les plus freacutequents surviennent immeacutediatement apregraves labsorption du meacutedicament ils seraient relieacutes agrave une augmentation rapide de la litheacutemie Ces effets comprennent des malaises gastro-intestinaux des nauseacutees des vertiges une faiblesse musculaire et une sensation dheacutebeacutetude ils disparaissent geacuteneacuteralement une fois que le traitement dentretien est eacutetabli Les effets indeacutesirables les plus persistants et les plus freacutequents comprennent un tremblement fin des mains et agrave loccasion de la fatigue de la polydipsie et de la polyurie Ces effets indeacutesirables ne neacutecessitent pas toujours une diminution de la dose
Des effets toxiques dintensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee peuvent survenir quand la litheacutemie se situe entre 15 et 2 mmolL par ailleurs quand la litheacutemie est supeacuterieure agrave 2 mmolL des effets toxiques dintensiteacute modeacutereacutee agrave grave sont toujours possibles
Au deacutebut du traitement on peut observer chez certains patients une accumulation de lithium pouvant atteindre une concentration toxique et exigeant larrecirct immeacutediat du traitement Une intoxication par le lithium plus ou moins marqueacutee peut survenir chez certains patients acircgeacutes dont la clairance reacutenale du lithium est reacuteduite ce qui exige une diminution de la dose ou le retrait temporaire du meacutedicament Cependant chez les patients ayant une clairance reacutenale normale on remarque que lapparition des signes de toxiciteacute suit une seacutequence assez constante qui est proportionnelle agrave la concentration plasmatique du lithium Des symptocircmes gastro-intestinaux habituellement transitoires sont les premiers effets indeacutesirables agrave se manifester Un tremblement fin des mains de faible intensiteacute peut persister pendant toute la dureacutee du traitement la soif et la polyurie peuvent ecirctre suivies dune augmentation de la somnolence dataxie dacouphegravenes et de vision brouilleacutee ce qui teacutemoigne dun deacutebut dintoxication Agrave mesure que lintoxication saggrave les manifestations suivantes peuvent survenir confusion deacutesorientation de plus en plus prononceacutee myoclonies hyperreacuteflectiviteacute nystagmus convulsions diarrheacutee vomissements et finalement coma et mort
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute signaleacutes et sassocient habituellement de faccedilon proportionnelle agrave la litheacutemie
Troubles digestifs Anorexie nauseacutees vomissements diarrheacutee douleurs abdominales et amaigrissement
Troubles neuromusculaires Faiblesse musculaire geacuteneacuteraliseacutee ataxie tremblements hyperirritabiliteacute musculaire (fasciculations en particulier des
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muscles faciaux et myoclonies) mouvements choreacuteo-atheacutetosiques et exageacuteration du reacuteflexe osteacuteotendineux
Troubles neurologiques Le syndrome dhypertension intracracircnienne beacutenigne (hypertension intracracircnienne et œdegraveme papillaire) sest associeacute agrave ladministration du lithium dans certains cas Sil nest pas deacutepisteacute ce syndrome peut entraicircner un eacutelargissement de la tache aveugle de Mariotte et une constriction des champs visuels latrophie optique peut agrave la longue entraicircner la ceacuteciteacute La preacutesence de ce syndrome exige larrecirct du traitement si leacutetat du patient le permet
Trouble des systegravemes nerveux central et peacuteripheacuterique Incontinence urinaire et feacutecale dysarthrie eacutevanouissements convulsions atteinte des nerfs cracircniens ralentissement psychomoteur somnolence eacutetat confusionnel toxique agitation stupeur et coma
Troubles cardiovasculaires Arythmie hypotension insuffisance circulatoire peacuteripheacuterique collapsus cardiovasculaire et œdegraveme peacuteripheacuterique
Modifications de lEacuteCG Modifications reacuteversibles se traduisant par un aplatissement de londe T une onde T isoeacutelectrique ou une inversion de londe T
Modifications de lEacuteEG Ralentissement diffus eacutelargissement de la bande de freacutequence potentialisation et deacutesorganisation du rythme de base On a aussi deacutecrit une sensibiliteacute agrave lhyperventilation et une activiteacute delta synchrone bilateacuterale paroxystique
Troubles du systegraveme nerveux autonome Vision brouilleacutee et seacutecheresse de la bouche
Anomalie Thyroiumldienne Goitre euthyroiumldien ou hypothyroiumldie ou les deux (incluant le myxœdegraveme) saccompagnant dune diminution des taux de T3 et de T4 On a aussi signaleacute une augmentation du taux de fixation de liode131 (voir Preacutecautions) De faccedilon paradoxale on a aussi rapporteacute de rares cas dhyperthyroiumldie
Troubles geacutenito-urinaires Albuminurie oligurie polyurie et glycosurie
Troubles dermatologiques Seacutecheresse et perte des cheveux insensibilisation de la peau folliculite chronique asteacuteatose alopeacutecie exacerbation du psoriasis eacuteruption cutaneacutee et prurit
Troubles allergiques Vascularite allergique
Troubles meacutetaboliques et nutritionnels Soif hyperglyceacutemie et deacuteshydratation
Troubles heacutematopoiumleacutetiques et lymphatiques Aneacutemie leucopeacutenie et leucocytose
Troubles drsquoordre geacuteneacuteral Fatigue geacuteneacuteraliseacutee ulcegraveres des jambes goucirct meacutetallique et leacutegegravere eacuteleacutevation de la magneacutesieacutemie
Reacuteactions diverses non relieacutees agrave la posologie modifications eacutelectroenceacutephalographiques et eacutelectrographiques transitoires hyperthyroiumldie aggravation des syndromes ceacutereacutebraux organiques gain pondeacuteral excessif œdegraveme des chevilles ou des poignets On a rapporteacute un seul cas de dyschromie douloureuse des doigts et des orteils et de froideur des extreacutemiteacutes dans la journeacutee qui a suivi lamorce du traitement On ignore le meacutecanisme agrave lorigine de ces symptocircmes qui
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eacutevoquent le syndrome de Raynaud Les symptocircmes ont disparu apregraves larrecirct du traitement
Reacuteactions graves au traitement de longue dureacutee Au cours dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee on doit porter une attention particuliegravere aux effets possibles sur la fonction reacutenale la thyroiumlde les parathyroiumldes les os et la peau en plus des autres effets indeacutesirables potentiels
SYMPTOcircMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptocircmes
Lintoxication par le lithium qui est proportionnelle agrave la litheacutemie sassocie habituellement agrave une concentration plasmatique supeacuterieure agrave 2 mmolL Les signes preacutecoces dintoxication qui peuvent survenir agrave des concentrations infeacuterieures et qui ont eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables satteacutenuent geacuteneacuteralement lorsquon reacuteduit la posologie Divers cas dintoxication par le lithium ont eacuteteacute preacuteceacutedeacutes par lapparition ou laggravation des symptocircmes suivants apathie somnolence leacutethargie tremblements prononceacutes ou myoclonies perte dappeacutetit vomissements et diarrheacutee Lapparition de ces symptocircmes neacutecessite linterruption immeacutediate du traitement une reacuteeacutevaluation minutieuse de leacutetat du patient et un traitement approprieacute Les signes et les symptocircmes dune intoxication par le lithium ont deacutejagrave eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables
Dans 8 cas dintoxication par le lithium deacutecrits par Schou les patients ont souvent preacutesenteacute une rigiditeacute musculaire associeacutee agrave une exageacuteration des reacuteflexes osteacuteotendineux des tremblements musculaires geacuteneacuteraliseacutes ou des fasciculations des crises dhyperextension des membres accompagneacutees de halegravetement et dun eacutecarquillement des yeux et parfois des crises deacutepilepsie ainsi que divers autres troubles du systegraveme nerveux Il y a eu une alteacuteration progressive de leacutetat de conscience suivie de coma chez certains patients Chez certains patients les modifications de lEacuteEG comprenaient une diminution du rythme alpha et une augmentation des rythmes thecircta et delta ce dernier preacutesentant parfois des phases paroxystiques avec une activiteacute frontale maximale Des peacuteriodes dactiviteacute becircta avec des ondes en pointe ont aussi eacuteteacute observeacutees Plusieurs patients souffraient probablement de dysfonction reacutenale Trois de ces patients sont morts agrave la suite de complications pulmonaires
Traitement
On ne connaicirct pas dantidote speacutecifique en cas dintoxication par le lithium Le traitement est symptomatique On peut habituellement traiter les symptocircmes preacutecoces dintoxication par une reacuteduction de la posologie ou linterruption du traitement puis la reprise de ce dernier avec des doses plus faibles 24 agrave 48 heures plus tard Dans les cas graves dintoxication par le lithium le premier but du traitement est deacuteliminer cet ion de lorganisme Le traitement dune intoxication par le lithium comprend 1) le lavage de lestomac 2) la correction du deacuteseacutequilibre hydro-eacutelectrolytique et 3) le reacutetablissement de la fonction reacutenale Il faut tout particuliegraverement corriger la deacutepleacutetion en sodium Cependant dans nombre de cas ougrave il ny avait aucune deacutepleacutetion en sodium ladministration de quantiteacutes importantes de cet eacutelectrolyte na acceacuteleacutereacute que rarement leacutelimination du lithium On peut favoriser leacutelimination du lithium par ladministration judicieuse dureacutee de bicarbonate de soude daceacutetazolamide ou daminophylline par la voie iv
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Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
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possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
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Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
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TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
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Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
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Utilisation en peacutediatrie
Puisquon ne dispose daucune donneacutee sur linnocuiteacute et lefficaciteacute du lithium chez les enfants de moins de 12 ans on ne recommande pas son emploi chez ce groupe dacircge On a rapporteacute un syndrome transitoire de dystonie aigueuml et dhyperreacuteflexie chez un enfant de 15 kg qui avait ingeacutereacute 300 mg de carbonate de lithium
Abandon du traitement
La plupart des patients ne preacutesentent pas de symptocircmes de sevrage ni deffet rebond agrave larrecirct dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee Toutefois compte tenu des rechutes soudaines que lon a signaleacutees occasionnellement lors de larrecirct brusque du traitement on recommande de cesser dadministrer le lithium de faccedilon graduelle agrave moins que labandon immeacutediat du traitement ne simpose agrave cause de la toxiciteacute
Interactions meacutedicamenteuses
Diureacutetiques ou inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine
Il faut faire preuve de prudence lorsque lon administre simultaneacutement du lithium et un diureacutetique ou un inhibiteur de lenzyme de conversion de langiotensine (IECA) puisque la perte de sodium peut se traduire par une diminution de la clairance reacutenale du lithium et une augmentation de la litheacutemie saccompagnant dun risque de toxiciteacute Une telle association peut imposer une diminution de la dose de lithium on recommande donc de mesurer plus souvent la litheacutemie (voir Mises en garde)
Halopeacuteridol
Lhalopeacuteridol et le lithium pourraient exercer un effet inhibiteur conjugueacute sur ladeacutenylcyclase striatale Par conseacutequent lorsque lon administre ces deux agents en association il faut accorder une attention tregraves particuliegravere agrave leur posologie et surveiller lapparition de tout signe preacutecoce de neurotoxiciteacute speacutecialement en preacutesence dun ou de plusieurs facteurs preacutedisposant y compris ladministration de doses eacuteleveacutees de lun des meacutedicaments ou des deux la preacutesence deacutepisodes maniaques la poursuite du traitement concomitant en preacutesence deffets indeacutesirables la preacutesence de leacutesions ceacutereacutebrales preacuteexistantes des anteacuteceacutedents de symptocircmes extrapyramidaux causeacutes par un neuroleptique administreacute seul lemploi concomitant dun antiparkinsonien anticholinergique et la preacutesence dautres troubles physiologiques comme une infection de la fiegravevre ou de la deacuteshydratation (voir Mises en garde)
Pheacutenothiazines
On a deacutecrit des interactions pharmacocineacutetiques et des effets toxiques associeacutes agrave lemploi concomitant des pheacutenothiazines et du lithium On a rapporteacute des baisses de la concentration plasmatique de la chlorpromazine attribuables au lithium une augmentation de labsorption du lithium par les globules rouges due agrave la preacutesence dune pheacutenothiazine et une augmentation de leacutelimination reacutenale de lithium associeacutee agrave lemploi de la chlorpromazine Sur le plan clinique on a signaleacute des cas peu freacutequents de neurotoxiciteacute plus susceptibles de survenir avec la thioridazine quavec les autres pheacutenothiazines lorsque ces substances sont administreacutees en association avec le lithium Par conseacutequent le clinicien doit ecirctre attentif agrave toute
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alteacuteration de la reacuteponse agrave chacun des meacutedicaments administreacutes en concomitance et surveiller le patient de pregraves lorsque lon supprime lun deux
AINS
On a signaleacute que les AINS avaient pour effet daugmenter notablement la concentration plasmatique du lithium agrave leacutetat deacutequilibre ce qui dans certains cas a entraicircneacute un effet toxique du lithium Chez le patient dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium et un AINS labandon de ce dernier peut amener une concentration plasmatique insuffisante de lithium Par conseacutequent on recommande une surveillance accrue de la litheacutemie chez les patients qui reccediloivent ces meacutedicaments en concomitance
Inhibiteurs seacutelectifs du recapture de la seacuterotonine (ISRS)
Le lithium peut potentialiser les effets seacuterotoninergiques des ISRS Lassociation du lithium et dun ISRS peut faire augmenter la freacutequence des effets indeacutesirables seacuterotoninergiques et leffet toxique du lithium
Fluvoxamine
On a rapporteacute plusieurs cas de reacuteactions deacutefavorables y compris des convulsions chez les patients recevant simultaneacutement du lithium et de la Fluvoxamine
Fluoxeacutetine
On a signaleacute que lassociation de lithium et de Fluoxeacutetine pouvait entraicircner aussi bien une augmentation quune diminution de la litheacutemie On a rapporteacute des cas dintoxication par le lithium
Sertraline
Au cours dune eacutetude comparative avec placebo meneacutee chez des volontaires sains la sertraline na pas alteacutereacute la litheacutemie agrave leacutetat deacutequilibre ni la clairance reacutenale du lithium On a cependant observeacute une freacutequence eacuteleveacutee deffets indeacutesirables vraisemblablement relieacutes au traitement concomitant par ces deux produits les tremblements eacutetant leffet le plus freacutequent On na pas dexpeacuterience clinique sur lemploi concomitant du lithium et de la sertraline
En conseacutequence on doit faire preuve de prudence lorsquon administre simultaneacutement du lithium et un ISRS il faut surveiller la litheacutemie afin decirctre en mesure de reacutegler la dose de lithium au besoin
Carbamazeacutepine
On a signaleacute plusieurs cas de neurotoxiciteacute (agrave des concentrations plasmatiques de lithium non toxiques) chez des patients qui prenaient du lithium et de la carbamazeacutepine mais cette association meacutedicamenteuse sest par ailleurs reacuteveacuteleacutee beacuteneacutefique chez certains patients souffrant de manie Il faut surveiller tout signe de toxiciteacute du lithium lorsquon administre de la carbamazeacutepine en concomitance On na pas encore deacutetermineacute si la concentration plasmatique du lithium permet de deacuteceler toute interaction avec la carbamazeacutepine car cette derniegravere peut intensifier leffet du lithium sans provoquer de hausse de la litheacutemie
Curarisants
Leffet des curarisants (p ex la succinylcholine et le pancuronium) peut se prolonger chez les patients soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee
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Theacuteophylline
La theacuteophylline augmente la clairance reacutenale du lithium chez la plupart des patients ce qui tend agrave provoquer une baisse de la litheacutemie Lorsque lon amorce un traitement par le lithium chez un patient soumis agrave un traitement prolongeacute par la theacuteophylline il faut parfois administrer des doses de lithium plus eacuteleveacutees que preacutevu Par ailleurs ladministration de theacuteophylline agrave un patient soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut atteacutenuer la reacuteponse au lithium Par conseacutequent on recommande de surveiller la litheacutemie
Inhibiteurs calciques (IC)
Lemploi concomitant de veacuterapamil ou de diltiazem chez des patients dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium peut avoir un effet neurotoxique Les effets des IC et du lithium sur la seacutecreacutetion des neurotransmetteurs dans le systegraveme nerveux peuvent se conjuguer On doit donc amorcer un traitement par un IC avec prudence chez les patients atteints de troubles bipolaires qui sont traiteacutes par le lithium et surveiller attentivement lapparition de tout effet neurotoxique Lemploi concomitant dun IC peut neacutecessiter ladministration des doses minimales dans la gamme theacuterapeutique du lithium
Propranolol
Un nombre limiteacute de donneacutees cliniques indiquent que lemploi concomitant de propranolol peut entraicircner une hausse de la litheacutemie et provoquer de la bradycardie En attendant de plus amples donneacutees sur le sujet il faut surveiller toute modification de la litheacutemie ou toute intensification de leffet becirctabloquant
Antideacutepresseurs tricycliques
Le lithium et les antideacutepresseurs tricycliques (ATC) abaissent tous deux le seuil des convulsions Leffet du lithium et celui de lATC administreacute en concomitance peuvent ecirctre additifs
Iodure de potassium
Les effets hypothyroiumldiens et goitrigegravenes du carbonate de lithium et de liodure de potassium (et peut-ecirctre de divers autres iodures) peuvent sadditionner sils sont administreacutes en association
Diazeacutepam
On a signaleacute un cas isoleacute dhypothermie grave survenu durant un traitement concomitant par le lithium et le diazeacutepam Puisque lhypothermie peut ecirctre fatale et que lon nen connaicirct pas la freacutequence globale il serait prudent de surveiller de pregraves le patient qui reccediloit ces deux produits en concomitance
Bicarbonate de soude Il faut surveiller la diminution possible des effets du lithium lorsque ce dernier est administreacute en concomitance avec du bicarbonate de soude La mesure de la litheacutemie peut ecirctre utile pour eacutevaluer le risque dune telle interaction
Chlorure de sodium
Les patients soumis agrave un reacutegime hyposodique et traiteacutes par le lithium sont enclins agrave preacutesenter des symptocircmes dintoxication par le lithium Par contre un apport accru de sodium a eacuteteacute associeacute agrave une baisse de la reacuteponse au lithium En conseacutequence les patients traiteacutes par le lithium doivent eacuteviter de consommer des quantiteacutes insuffisantes ou excessives de chlorure de sodium (voir Mises en garde)
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Ureacutee
Une expeacuterience clinique restreinte indique que lureacutee peut augmenter leacutelimination reacutenale du lithium ce qui entraicircne une baisse de la litheacutemie
Autres produits On a rapporteacute des cas isoleacutes dintoxication par le lithium attribuables agrave ladministration concomitante de mazindol de meacutethyldopa et de pheacutenytoiumlne
Effet Indeacutesirables
Le lithium peut entraicircner des effets indeacutesirables beacutenins mecircme lorsque la litheacutemie demeure infeacuterieure agrave 1 mmolL Les effets indeacutesirables les plus freacutequents surviennent immeacutediatement apregraves labsorption du meacutedicament ils seraient relieacutes agrave une augmentation rapide de la litheacutemie Ces effets comprennent des malaises gastro-intestinaux des nauseacutees des vertiges une faiblesse musculaire et une sensation dheacutebeacutetude ils disparaissent geacuteneacuteralement une fois que le traitement dentretien est eacutetabli Les effets indeacutesirables les plus persistants et les plus freacutequents comprennent un tremblement fin des mains et agrave loccasion de la fatigue de la polydipsie et de la polyurie Ces effets indeacutesirables ne neacutecessitent pas toujours une diminution de la dose
Des effets toxiques dintensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee peuvent survenir quand la litheacutemie se situe entre 15 et 2 mmolL par ailleurs quand la litheacutemie est supeacuterieure agrave 2 mmolL des effets toxiques dintensiteacute modeacutereacutee agrave grave sont toujours possibles
Au deacutebut du traitement on peut observer chez certains patients une accumulation de lithium pouvant atteindre une concentration toxique et exigeant larrecirct immeacutediat du traitement Une intoxication par le lithium plus ou moins marqueacutee peut survenir chez certains patients acircgeacutes dont la clairance reacutenale du lithium est reacuteduite ce qui exige une diminution de la dose ou le retrait temporaire du meacutedicament Cependant chez les patients ayant une clairance reacutenale normale on remarque que lapparition des signes de toxiciteacute suit une seacutequence assez constante qui est proportionnelle agrave la concentration plasmatique du lithium Des symptocircmes gastro-intestinaux habituellement transitoires sont les premiers effets indeacutesirables agrave se manifester Un tremblement fin des mains de faible intensiteacute peut persister pendant toute la dureacutee du traitement la soif et la polyurie peuvent ecirctre suivies dune augmentation de la somnolence dataxie dacouphegravenes et de vision brouilleacutee ce qui teacutemoigne dun deacutebut dintoxication Agrave mesure que lintoxication saggrave les manifestations suivantes peuvent survenir confusion deacutesorientation de plus en plus prononceacutee myoclonies hyperreacuteflectiviteacute nystagmus convulsions diarrheacutee vomissements et finalement coma et mort
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute signaleacutes et sassocient habituellement de faccedilon proportionnelle agrave la litheacutemie
Troubles digestifs Anorexie nauseacutees vomissements diarrheacutee douleurs abdominales et amaigrissement
Troubles neuromusculaires Faiblesse musculaire geacuteneacuteraliseacutee ataxie tremblements hyperirritabiliteacute musculaire (fasciculations en particulier des
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muscles faciaux et myoclonies) mouvements choreacuteo-atheacutetosiques et exageacuteration du reacuteflexe osteacuteotendineux
Troubles neurologiques Le syndrome dhypertension intracracircnienne beacutenigne (hypertension intracracircnienne et œdegraveme papillaire) sest associeacute agrave ladministration du lithium dans certains cas Sil nest pas deacutepisteacute ce syndrome peut entraicircner un eacutelargissement de la tache aveugle de Mariotte et une constriction des champs visuels latrophie optique peut agrave la longue entraicircner la ceacuteciteacute La preacutesence de ce syndrome exige larrecirct du traitement si leacutetat du patient le permet
Trouble des systegravemes nerveux central et peacuteripheacuterique Incontinence urinaire et feacutecale dysarthrie eacutevanouissements convulsions atteinte des nerfs cracircniens ralentissement psychomoteur somnolence eacutetat confusionnel toxique agitation stupeur et coma
Troubles cardiovasculaires Arythmie hypotension insuffisance circulatoire peacuteripheacuterique collapsus cardiovasculaire et œdegraveme peacuteripheacuterique
Modifications de lEacuteCG Modifications reacuteversibles se traduisant par un aplatissement de londe T une onde T isoeacutelectrique ou une inversion de londe T
Modifications de lEacuteEG Ralentissement diffus eacutelargissement de la bande de freacutequence potentialisation et deacutesorganisation du rythme de base On a aussi deacutecrit une sensibiliteacute agrave lhyperventilation et une activiteacute delta synchrone bilateacuterale paroxystique
Troubles du systegraveme nerveux autonome Vision brouilleacutee et seacutecheresse de la bouche
Anomalie Thyroiumldienne Goitre euthyroiumldien ou hypothyroiumldie ou les deux (incluant le myxœdegraveme) saccompagnant dune diminution des taux de T3 et de T4 On a aussi signaleacute une augmentation du taux de fixation de liode131 (voir Preacutecautions) De faccedilon paradoxale on a aussi rapporteacute de rares cas dhyperthyroiumldie
Troubles geacutenito-urinaires Albuminurie oligurie polyurie et glycosurie
Troubles dermatologiques Seacutecheresse et perte des cheveux insensibilisation de la peau folliculite chronique asteacuteatose alopeacutecie exacerbation du psoriasis eacuteruption cutaneacutee et prurit
Troubles allergiques Vascularite allergique
Troubles meacutetaboliques et nutritionnels Soif hyperglyceacutemie et deacuteshydratation
Troubles heacutematopoiumleacutetiques et lymphatiques Aneacutemie leucopeacutenie et leucocytose
Troubles drsquoordre geacuteneacuteral Fatigue geacuteneacuteraliseacutee ulcegraveres des jambes goucirct meacutetallique et leacutegegravere eacuteleacutevation de la magneacutesieacutemie
Reacuteactions diverses non relieacutees agrave la posologie modifications eacutelectroenceacutephalographiques et eacutelectrographiques transitoires hyperthyroiumldie aggravation des syndromes ceacutereacutebraux organiques gain pondeacuteral excessif œdegraveme des chevilles ou des poignets On a rapporteacute un seul cas de dyschromie douloureuse des doigts et des orteils et de froideur des extreacutemiteacutes dans la journeacutee qui a suivi lamorce du traitement On ignore le meacutecanisme agrave lorigine de ces symptocircmes qui
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eacutevoquent le syndrome de Raynaud Les symptocircmes ont disparu apregraves larrecirct du traitement
Reacuteactions graves au traitement de longue dureacutee Au cours dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee on doit porter une attention particuliegravere aux effets possibles sur la fonction reacutenale la thyroiumlde les parathyroiumldes les os et la peau en plus des autres effets indeacutesirables potentiels
SYMPTOcircMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptocircmes
Lintoxication par le lithium qui est proportionnelle agrave la litheacutemie sassocie habituellement agrave une concentration plasmatique supeacuterieure agrave 2 mmolL Les signes preacutecoces dintoxication qui peuvent survenir agrave des concentrations infeacuterieures et qui ont eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables satteacutenuent geacuteneacuteralement lorsquon reacuteduit la posologie Divers cas dintoxication par le lithium ont eacuteteacute preacuteceacutedeacutes par lapparition ou laggravation des symptocircmes suivants apathie somnolence leacutethargie tremblements prononceacutes ou myoclonies perte dappeacutetit vomissements et diarrheacutee Lapparition de ces symptocircmes neacutecessite linterruption immeacutediate du traitement une reacuteeacutevaluation minutieuse de leacutetat du patient et un traitement approprieacute Les signes et les symptocircmes dune intoxication par le lithium ont deacutejagrave eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables
Dans 8 cas dintoxication par le lithium deacutecrits par Schou les patients ont souvent preacutesenteacute une rigiditeacute musculaire associeacutee agrave une exageacuteration des reacuteflexes osteacuteotendineux des tremblements musculaires geacuteneacuteraliseacutes ou des fasciculations des crises dhyperextension des membres accompagneacutees de halegravetement et dun eacutecarquillement des yeux et parfois des crises deacutepilepsie ainsi que divers autres troubles du systegraveme nerveux Il y a eu une alteacuteration progressive de leacutetat de conscience suivie de coma chez certains patients Chez certains patients les modifications de lEacuteEG comprenaient une diminution du rythme alpha et une augmentation des rythmes thecircta et delta ce dernier preacutesentant parfois des phases paroxystiques avec une activiteacute frontale maximale Des peacuteriodes dactiviteacute becircta avec des ondes en pointe ont aussi eacuteteacute observeacutees Plusieurs patients souffraient probablement de dysfonction reacutenale Trois de ces patients sont morts agrave la suite de complications pulmonaires
Traitement
On ne connaicirct pas dantidote speacutecifique en cas dintoxication par le lithium Le traitement est symptomatique On peut habituellement traiter les symptocircmes preacutecoces dintoxication par une reacuteduction de la posologie ou linterruption du traitement puis la reprise de ce dernier avec des doses plus faibles 24 agrave 48 heures plus tard Dans les cas graves dintoxication par le lithium le premier but du traitement est deacuteliminer cet ion de lorganisme Le traitement dune intoxication par le lithium comprend 1) le lavage de lestomac 2) la correction du deacuteseacutequilibre hydro-eacutelectrolytique et 3) le reacutetablissement de la fonction reacutenale Il faut tout particuliegraverement corriger la deacutepleacutetion en sodium Cependant dans nombre de cas ougrave il ny avait aucune deacutepleacutetion en sodium ladministration de quantiteacutes importantes de cet eacutelectrolyte na acceacuteleacutereacute que rarement leacutelimination du lithium On peut favoriser leacutelimination du lithium par ladministration judicieuse dureacutee de bicarbonate de soude daceacutetazolamide ou daminophylline par la voie iv
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Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
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possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
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Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
16
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
17
TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
18
Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
19
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8
alteacuteration de la reacuteponse agrave chacun des meacutedicaments administreacutes en concomitance et surveiller le patient de pregraves lorsque lon supprime lun deux
AINS
On a signaleacute que les AINS avaient pour effet daugmenter notablement la concentration plasmatique du lithium agrave leacutetat deacutequilibre ce qui dans certains cas a entraicircneacute un effet toxique du lithium Chez le patient dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium et un AINS labandon de ce dernier peut amener une concentration plasmatique insuffisante de lithium Par conseacutequent on recommande une surveillance accrue de la litheacutemie chez les patients qui reccediloivent ces meacutedicaments en concomitance
Inhibiteurs seacutelectifs du recapture de la seacuterotonine (ISRS)
Le lithium peut potentialiser les effets seacuterotoninergiques des ISRS Lassociation du lithium et dun ISRS peut faire augmenter la freacutequence des effets indeacutesirables seacuterotoninergiques et leffet toxique du lithium
Fluvoxamine
On a rapporteacute plusieurs cas de reacuteactions deacutefavorables y compris des convulsions chez les patients recevant simultaneacutement du lithium et de la Fluvoxamine
Fluoxeacutetine
On a signaleacute que lassociation de lithium et de Fluoxeacutetine pouvait entraicircner aussi bien une augmentation quune diminution de la litheacutemie On a rapporteacute des cas dintoxication par le lithium
Sertraline
Au cours dune eacutetude comparative avec placebo meneacutee chez des volontaires sains la sertraline na pas alteacutereacute la litheacutemie agrave leacutetat deacutequilibre ni la clairance reacutenale du lithium On a cependant observeacute une freacutequence eacuteleveacutee deffets indeacutesirables vraisemblablement relieacutes au traitement concomitant par ces deux produits les tremblements eacutetant leffet le plus freacutequent On na pas dexpeacuterience clinique sur lemploi concomitant du lithium et de la sertraline
En conseacutequence on doit faire preuve de prudence lorsquon administre simultaneacutement du lithium et un ISRS il faut surveiller la litheacutemie afin decirctre en mesure de reacutegler la dose de lithium au besoin
Carbamazeacutepine
On a signaleacute plusieurs cas de neurotoxiciteacute (agrave des concentrations plasmatiques de lithium non toxiques) chez des patients qui prenaient du lithium et de la carbamazeacutepine mais cette association meacutedicamenteuse sest par ailleurs reacuteveacuteleacutee beacuteneacutefique chez certains patients souffrant de manie Il faut surveiller tout signe de toxiciteacute du lithium lorsquon administre de la carbamazeacutepine en concomitance On na pas encore deacutetermineacute si la concentration plasmatique du lithium permet de deacuteceler toute interaction avec la carbamazeacutepine car cette derniegravere peut intensifier leffet du lithium sans provoquer de hausse de la litheacutemie
Curarisants
Leffet des curarisants (p ex la succinylcholine et le pancuronium) peut se prolonger chez les patients soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee
9
Theacuteophylline
La theacuteophylline augmente la clairance reacutenale du lithium chez la plupart des patients ce qui tend agrave provoquer une baisse de la litheacutemie Lorsque lon amorce un traitement par le lithium chez un patient soumis agrave un traitement prolongeacute par la theacuteophylline il faut parfois administrer des doses de lithium plus eacuteleveacutees que preacutevu Par ailleurs ladministration de theacuteophylline agrave un patient soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut atteacutenuer la reacuteponse au lithium Par conseacutequent on recommande de surveiller la litheacutemie
Inhibiteurs calciques (IC)
Lemploi concomitant de veacuterapamil ou de diltiazem chez des patients dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium peut avoir un effet neurotoxique Les effets des IC et du lithium sur la seacutecreacutetion des neurotransmetteurs dans le systegraveme nerveux peuvent se conjuguer On doit donc amorcer un traitement par un IC avec prudence chez les patients atteints de troubles bipolaires qui sont traiteacutes par le lithium et surveiller attentivement lapparition de tout effet neurotoxique Lemploi concomitant dun IC peut neacutecessiter ladministration des doses minimales dans la gamme theacuterapeutique du lithium
Propranolol
Un nombre limiteacute de donneacutees cliniques indiquent que lemploi concomitant de propranolol peut entraicircner une hausse de la litheacutemie et provoquer de la bradycardie En attendant de plus amples donneacutees sur le sujet il faut surveiller toute modification de la litheacutemie ou toute intensification de leffet becirctabloquant
Antideacutepresseurs tricycliques
Le lithium et les antideacutepresseurs tricycliques (ATC) abaissent tous deux le seuil des convulsions Leffet du lithium et celui de lATC administreacute en concomitance peuvent ecirctre additifs
Iodure de potassium
Les effets hypothyroiumldiens et goitrigegravenes du carbonate de lithium et de liodure de potassium (et peut-ecirctre de divers autres iodures) peuvent sadditionner sils sont administreacutes en association
Diazeacutepam
On a signaleacute un cas isoleacute dhypothermie grave survenu durant un traitement concomitant par le lithium et le diazeacutepam Puisque lhypothermie peut ecirctre fatale et que lon nen connaicirct pas la freacutequence globale il serait prudent de surveiller de pregraves le patient qui reccediloit ces deux produits en concomitance
Bicarbonate de soude Il faut surveiller la diminution possible des effets du lithium lorsque ce dernier est administreacute en concomitance avec du bicarbonate de soude La mesure de la litheacutemie peut ecirctre utile pour eacutevaluer le risque dune telle interaction
Chlorure de sodium
Les patients soumis agrave un reacutegime hyposodique et traiteacutes par le lithium sont enclins agrave preacutesenter des symptocircmes dintoxication par le lithium Par contre un apport accru de sodium a eacuteteacute associeacute agrave une baisse de la reacuteponse au lithium En conseacutequence les patients traiteacutes par le lithium doivent eacuteviter de consommer des quantiteacutes insuffisantes ou excessives de chlorure de sodium (voir Mises en garde)
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Ureacutee
Une expeacuterience clinique restreinte indique que lureacutee peut augmenter leacutelimination reacutenale du lithium ce qui entraicircne une baisse de la litheacutemie
Autres produits On a rapporteacute des cas isoleacutes dintoxication par le lithium attribuables agrave ladministration concomitante de mazindol de meacutethyldopa et de pheacutenytoiumlne
Effet Indeacutesirables
Le lithium peut entraicircner des effets indeacutesirables beacutenins mecircme lorsque la litheacutemie demeure infeacuterieure agrave 1 mmolL Les effets indeacutesirables les plus freacutequents surviennent immeacutediatement apregraves labsorption du meacutedicament ils seraient relieacutes agrave une augmentation rapide de la litheacutemie Ces effets comprennent des malaises gastro-intestinaux des nauseacutees des vertiges une faiblesse musculaire et une sensation dheacutebeacutetude ils disparaissent geacuteneacuteralement une fois que le traitement dentretien est eacutetabli Les effets indeacutesirables les plus persistants et les plus freacutequents comprennent un tremblement fin des mains et agrave loccasion de la fatigue de la polydipsie et de la polyurie Ces effets indeacutesirables ne neacutecessitent pas toujours une diminution de la dose
Des effets toxiques dintensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee peuvent survenir quand la litheacutemie se situe entre 15 et 2 mmolL par ailleurs quand la litheacutemie est supeacuterieure agrave 2 mmolL des effets toxiques dintensiteacute modeacutereacutee agrave grave sont toujours possibles
Au deacutebut du traitement on peut observer chez certains patients une accumulation de lithium pouvant atteindre une concentration toxique et exigeant larrecirct immeacutediat du traitement Une intoxication par le lithium plus ou moins marqueacutee peut survenir chez certains patients acircgeacutes dont la clairance reacutenale du lithium est reacuteduite ce qui exige une diminution de la dose ou le retrait temporaire du meacutedicament Cependant chez les patients ayant une clairance reacutenale normale on remarque que lapparition des signes de toxiciteacute suit une seacutequence assez constante qui est proportionnelle agrave la concentration plasmatique du lithium Des symptocircmes gastro-intestinaux habituellement transitoires sont les premiers effets indeacutesirables agrave se manifester Un tremblement fin des mains de faible intensiteacute peut persister pendant toute la dureacutee du traitement la soif et la polyurie peuvent ecirctre suivies dune augmentation de la somnolence dataxie dacouphegravenes et de vision brouilleacutee ce qui teacutemoigne dun deacutebut dintoxication Agrave mesure que lintoxication saggrave les manifestations suivantes peuvent survenir confusion deacutesorientation de plus en plus prononceacutee myoclonies hyperreacuteflectiviteacute nystagmus convulsions diarrheacutee vomissements et finalement coma et mort
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute signaleacutes et sassocient habituellement de faccedilon proportionnelle agrave la litheacutemie
Troubles digestifs Anorexie nauseacutees vomissements diarrheacutee douleurs abdominales et amaigrissement
Troubles neuromusculaires Faiblesse musculaire geacuteneacuteraliseacutee ataxie tremblements hyperirritabiliteacute musculaire (fasciculations en particulier des
11
muscles faciaux et myoclonies) mouvements choreacuteo-atheacutetosiques et exageacuteration du reacuteflexe osteacuteotendineux
Troubles neurologiques Le syndrome dhypertension intracracircnienne beacutenigne (hypertension intracracircnienne et œdegraveme papillaire) sest associeacute agrave ladministration du lithium dans certains cas Sil nest pas deacutepisteacute ce syndrome peut entraicircner un eacutelargissement de la tache aveugle de Mariotte et une constriction des champs visuels latrophie optique peut agrave la longue entraicircner la ceacuteciteacute La preacutesence de ce syndrome exige larrecirct du traitement si leacutetat du patient le permet
Trouble des systegravemes nerveux central et peacuteripheacuterique Incontinence urinaire et feacutecale dysarthrie eacutevanouissements convulsions atteinte des nerfs cracircniens ralentissement psychomoteur somnolence eacutetat confusionnel toxique agitation stupeur et coma
Troubles cardiovasculaires Arythmie hypotension insuffisance circulatoire peacuteripheacuterique collapsus cardiovasculaire et œdegraveme peacuteripheacuterique
Modifications de lEacuteCG Modifications reacuteversibles se traduisant par un aplatissement de londe T une onde T isoeacutelectrique ou une inversion de londe T
Modifications de lEacuteEG Ralentissement diffus eacutelargissement de la bande de freacutequence potentialisation et deacutesorganisation du rythme de base On a aussi deacutecrit une sensibiliteacute agrave lhyperventilation et une activiteacute delta synchrone bilateacuterale paroxystique
Troubles du systegraveme nerveux autonome Vision brouilleacutee et seacutecheresse de la bouche
Anomalie Thyroiumldienne Goitre euthyroiumldien ou hypothyroiumldie ou les deux (incluant le myxœdegraveme) saccompagnant dune diminution des taux de T3 et de T4 On a aussi signaleacute une augmentation du taux de fixation de liode131 (voir Preacutecautions) De faccedilon paradoxale on a aussi rapporteacute de rares cas dhyperthyroiumldie
Troubles geacutenito-urinaires Albuminurie oligurie polyurie et glycosurie
Troubles dermatologiques Seacutecheresse et perte des cheveux insensibilisation de la peau folliculite chronique asteacuteatose alopeacutecie exacerbation du psoriasis eacuteruption cutaneacutee et prurit
Troubles allergiques Vascularite allergique
Troubles meacutetaboliques et nutritionnels Soif hyperglyceacutemie et deacuteshydratation
Troubles heacutematopoiumleacutetiques et lymphatiques Aneacutemie leucopeacutenie et leucocytose
Troubles drsquoordre geacuteneacuteral Fatigue geacuteneacuteraliseacutee ulcegraveres des jambes goucirct meacutetallique et leacutegegravere eacuteleacutevation de la magneacutesieacutemie
Reacuteactions diverses non relieacutees agrave la posologie modifications eacutelectroenceacutephalographiques et eacutelectrographiques transitoires hyperthyroiumldie aggravation des syndromes ceacutereacutebraux organiques gain pondeacuteral excessif œdegraveme des chevilles ou des poignets On a rapporteacute un seul cas de dyschromie douloureuse des doigts et des orteils et de froideur des extreacutemiteacutes dans la journeacutee qui a suivi lamorce du traitement On ignore le meacutecanisme agrave lorigine de ces symptocircmes qui
12
eacutevoquent le syndrome de Raynaud Les symptocircmes ont disparu apregraves larrecirct du traitement
Reacuteactions graves au traitement de longue dureacutee Au cours dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee on doit porter une attention particuliegravere aux effets possibles sur la fonction reacutenale la thyroiumlde les parathyroiumldes les os et la peau en plus des autres effets indeacutesirables potentiels
SYMPTOcircMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptocircmes
Lintoxication par le lithium qui est proportionnelle agrave la litheacutemie sassocie habituellement agrave une concentration plasmatique supeacuterieure agrave 2 mmolL Les signes preacutecoces dintoxication qui peuvent survenir agrave des concentrations infeacuterieures et qui ont eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables satteacutenuent geacuteneacuteralement lorsquon reacuteduit la posologie Divers cas dintoxication par le lithium ont eacuteteacute preacuteceacutedeacutes par lapparition ou laggravation des symptocircmes suivants apathie somnolence leacutethargie tremblements prononceacutes ou myoclonies perte dappeacutetit vomissements et diarrheacutee Lapparition de ces symptocircmes neacutecessite linterruption immeacutediate du traitement une reacuteeacutevaluation minutieuse de leacutetat du patient et un traitement approprieacute Les signes et les symptocircmes dune intoxication par le lithium ont deacutejagrave eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables
Dans 8 cas dintoxication par le lithium deacutecrits par Schou les patients ont souvent preacutesenteacute une rigiditeacute musculaire associeacutee agrave une exageacuteration des reacuteflexes osteacuteotendineux des tremblements musculaires geacuteneacuteraliseacutes ou des fasciculations des crises dhyperextension des membres accompagneacutees de halegravetement et dun eacutecarquillement des yeux et parfois des crises deacutepilepsie ainsi que divers autres troubles du systegraveme nerveux Il y a eu une alteacuteration progressive de leacutetat de conscience suivie de coma chez certains patients Chez certains patients les modifications de lEacuteEG comprenaient une diminution du rythme alpha et une augmentation des rythmes thecircta et delta ce dernier preacutesentant parfois des phases paroxystiques avec une activiteacute frontale maximale Des peacuteriodes dactiviteacute becircta avec des ondes en pointe ont aussi eacuteteacute observeacutees Plusieurs patients souffraient probablement de dysfonction reacutenale Trois de ces patients sont morts agrave la suite de complications pulmonaires
Traitement
On ne connaicirct pas dantidote speacutecifique en cas dintoxication par le lithium Le traitement est symptomatique On peut habituellement traiter les symptocircmes preacutecoces dintoxication par une reacuteduction de la posologie ou linterruption du traitement puis la reprise de ce dernier avec des doses plus faibles 24 agrave 48 heures plus tard Dans les cas graves dintoxication par le lithium le premier but du traitement est deacuteliminer cet ion de lorganisme Le traitement dune intoxication par le lithium comprend 1) le lavage de lestomac 2) la correction du deacuteseacutequilibre hydro-eacutelectrolytique et 3) le reacutetablissement de la fonction reacutenale Il faut tout particuliegraverement corriger la deacutepleacutetion en sodium Cependant dans nombre de cas ougrave il ny avait aucune deacutepleacutetion en sodium ladministration de quantiteacutes importantes de cet eacutelectrolyte na acceacuteleacutereacute que rarement leacutelimination du lithium On peut favoriser leacutelimination du lithium par ladministration judicieuse dureacutee de bicarbonate de soude daceacutetazolamide ou daminophylline par la voie iv
13
Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
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possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
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Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
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TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
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Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
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Theacuteophylline
La theacuteophylline augmente la clairance reacutenale du lithium chez la plupart des patients ce qui tend agrave provoquer une baisse de la litheacutemie Lorsque lon amorce un traitement par le lithium chez un patient soumis agrave un traitement prolongeacute par la theacuteophylline il faut parfois administrer des doses de lithium plus eacuteleveacutees que preacutevu Par ailleurs ladministration de theacuteophylline agrave un patient soumis agrave une lithiotheacuterapie de longue dureacutee peut atteacutenuer la reacuteponse au lithium Par conseacutequent on recommande de surveiller la litheacutemie
Inhibiteurs calciques (IC)
Lemploi concomitant de veacuterapamil ou de diltiazem chez des patients dont leacutetat est stabiliseacute par le lithium peut avoir un effet neurotoxique Les effets des IC et du lithium sur la seacutecreacutetion des neurotransmetteurs dans le systegraveme nerveux peuvent se conjuguer On doit donc amorcer un traitement par un IC avec prudence chez les patients atteints de troubles bipolaires qui sont traiteacutes par le lithium et surveiller attentivement lapparition de tout effet neurotoxique Lemploi concomitant dun IC peut neacutecessiter ladministration des doses minimales dans la gamme theacuterapeutique du lithium
Propranolol
Un nombre limiteacute de donneacutees cliniques indiquent que lemploi concomitant de propranolol peut entraicircner une hausse de la litheacutemie et provoquer de la bradycardie En attendant de plus amples donneacutees sur le sujet il faut surveiller toute modification de la litheacutemie ou toute intensification de leffet becirctabloquant
Antideacutepresseurs tricycliques
Le lithium et les antideacutepresseurs tricycliques (ATC) abaissent tous deux le seuil des convulsions Leffet du lithium et celui de lATC administreacute en concomitance peuvent ecirctre additifs
Iodure de potassium
Les effets hypothyroiumldiens et goitrigegravenes du carbonate de lithium et de liodure de potassium (et peut-ecirctre de divers autres iodures) peuvent sadditionner sils sont administreacutes en association
Diazeacutepam
On a signaleacute un cas isoleacute dhypothermie grave survenu durant un traitement concomitant par le lithium et le diazeacutepam Puisque lhypothermie peut ecirctre fatale et que lon nen connaicirct pas la freacutequence globale il serait prudent de surveiller de pregraves le patient qui reccediloit ces deux produits en concomitance
Bicarbonate de soude Il faut surveiller la diminution possible des effets du lithium lorsque ce dernier est administreacute en concomitance avec du bicarbonate de soude La mesure de la litheacutemie peut ecirctre utile pour eacutevaluer le risque dune telle interaction
Chlorure de sodium
Les patients soumis agrave un reacutegime hyposodique et traiteacutes par le lithium sont enclins agrave preacutesenter des symptocircmes dintoxication par le lithium Par contre un apport accru de sodium a eacuteteacute associeacute agrave une baisse de la reacuteponse au lithium En conseacutequence les patients traiteacutes par le lithium doivent eacuteviter de consommer des quantiteacutes insuffisantes ou excessives de chlorure de sodium (voir Mises en garde)
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Ureacutee
Une expeacuterience clinique restreinte indique que lureacutee peut augmenter leacutelimination reacutenale du lithium ce qui entraicircne une baisse de la litheacutemie
Autres produits On a rapporteacute des cas isoleacutes dintoxication par le lithium attribuables agrave ladministration concomitante de mazindol de meacutethyldopa et de pheacutenytoiumlne
Effet Indeacutesirables
Le lithium peut entraicircner des effets indeacutesirables beacutenins mecircme lorsque la litheacutemie demeure infeacuterieure agrave 1 mmolL Les effets indeacutesirables les plus freacutequents surviennent immeacutediatement apregraves labsorption du meacutedicament ils seraient relieacutes agrave une augmentation rapide de la litheacutemie Ces effets comprennent des malaises gastro-intestinaux des nauseacutees des vertiges une faiblesse musculaire et une sensation dheacutebeacutetude ils disparaissent geacuteneacuteralement une fois que le traitement dentretien est eacutetabli Les effets indeacutesirables les plus persistants et les plus freacutequents comprennent un tremblement fin des mains et agrave loccasion de la fatigue de la polydipsie et de la polyurie Ces effets indeacutesirables ne neacutecessitent pas toujours une diminution de la dose
Des effets toxiques dintensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee peuvent survenir quand la litheacutemie se situe entre 15 et 2 mmolL par ailleurs quand la litheacutemie est supeacuterieure agrave 2 mmolL des effets toxiques dintensiteacute modeacutereacutee agrave grave sont toujours possibles
Au deacutebut du traitement on peut observer chez certains patients une accumulation de lithium pouvant atteindre une concentration toxique et exigeant larrecirct immeacutediat du traitement Une intoxication par le lithium plus ou moins marqueacutee peut survenir chez certains patients acircgeacutes dont la clairance reacutenale du lithium est reacuteduite ce qui exige une diminution de la dose ou le retrait temporaire du meacutedicament Cependant chez les patients ayant une clairance reacutenale normale on remarque que lapparition des signes de toxiciteacute suit une seacutequence assez constante qui est proportionnelle agrave la concentration plasmatique du lithium Des symptocircmes gastro-intestinaux habituellement transitoires sont les premiers effets indeacutesirables agrave se manifester Un tremblement fin des mains de faible intensiteacute peut persister pendant toute la dureacutee du traitement la soif et la polyurie peuvent ecirctre suivies dune augmentation de la somnolence dataxie dacouphegravenes et de vision brouilleacutee ce qui teacutemoigne dun deacutebut dintoxication Agrave mesure que lintoxication saggrave les manifestations suivantes peuvent survenir confusion deacutesorientation de plus en plus prononceacutee myoclonies hyperreacuteflectiviteacute nystagmus convulsions diarrheacutee vomissements et finalement coma et mort
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute signaleacutes et sassocient habituellement de faccedilon proportionnelle agrave la litheacutemie
Troubles digestifs Anorexie nauseacutees vomissements diarrheacutee douleurs abdominales et amaigrissement
Troubles neuromusculaires Faiblesse musculaire geacuteneacuteraliseacutee ataxie tremblements hyperirritabiliteacute musculaire (fasciculations en particulier des
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muscles faciaux et myoclonies) mouvements choreacuteo-atheacutetosiques et exageacuteration du reacuteflexe osteacuteotendineux
Troubles neurologiques Le syndrome dhypertension intracracircnienne beacutenigne (hypertension intracracircnienne et œdegraveme papillaire) sest associeacute agrave ladministration du lithium dans certains cas Sil nest pas deacutepisteacute ce syndrome peut entraicircner un eacutelargissement de la tache aveugle de Mariotte et une constriction des champs visuels latrophie optique peut agrave la longue entraicircner la ceacuteciteacute La preacutesence de ce syndrome exige larrecirct du traitement si leacutetat du patient le permet
Trouble des systegravemes nerveux central et peacuteripheacuterique Incontinence urinaire et feacutecale dysarthrie eacutevanouissements convulsions atteinte des nerfs cracircniens ralentissement psychomoteur somnolence eacutetat confusionnel toxique agitation stupeur et coma
Troubles cardiovasculaires Arythmie hypotension insuffisance circulatoire peacuteripheacuterique collapsus cardiovasculaire et œdegraveme peacuteripheacuterique
Modifications de lEacuteCG Modifications reacuteversibles se traduisant par un aplatissement de londe T une onde T isoeacutelectrique ou une inversion de londe T
Modifications de lEacuteEG Ralentissement diffus eacutelargissement de la bande de freacutequence potentialisation et deacutesorganisation du rythme de base On a aussi deacutecrit une sensibiliteacute agrave lhyperventilation et une activiteacute delta synchrone bilateacuterale paroxystique
Troubles du systegraveme nerveux autonome Vision brouilleacutee et seacutecheresse de la bouche
Anomalie Thyroiumldienne Goitre euthyroiumldien ou hypothyroiumldie ou les deux (incluant le myxœdegraveme) saccompagnant dune diminution des taux de T3 et de T4 On a aussi signaleacute une augmentation du taux de fixation de liode131 (voir Preacutecautions) De faccedilon paradoxale on a aussi rapporteacute de rares cas dhyperthyroiumldie
Troubles geacutenito-urinaires Albuminurie oligurie polyurie et glycosurie
Troubles dermatologiques Seacutecheresse et perte des cheveux insensibilisation de la peau folliculite chronique asteacuteatose alopeacutecie exacerbation du psoriasis eacuteruption cutaneacutee et prurit
Troubles allergiques Vascularite allergique
Troubles meacutetaboliques et nutritionnels Soif hyperglyceacutemie et deacuteshydratation
Troubles heacutematopoiumleacutetiques et lymphatiques Aneacutemie leucopeacutenie et leucocytose
Troubles drsquoordre geacuteneacuteral Fatigue geacuteneacuteraliseacutee ulcegraveres des jambes goucirct meacutetallique et leacutegegravere eacuteleacutevation de la magneacutesieacutemie
Reacuteactions diverses non relieacutees agrave la posologie modifications eacutelectroenceacutephalographiques et eacutelectrographiques transitoires hyperthyroiumldie aggravation des syndromes ceacutereacutebraux organiques gain pondeacuteral excessif œdegraveme des chevilles ou des poignets On a rapporteacute un seul cas de dyschromie douloureuse des doigts et des orteils et de froideur des extreacutemiteacutes dans la journeacutee qui a suivi lamorce du traitement On ignore le meacutecanisme agrave lorigine de ces symptocircmes qui
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eacutevoquent le syndrome de Raynaud Les symptocircmes ont disparu apregraves larrecirct du traitement
Reacuteactions graves au traitement de longue dureacutee Au cours dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee on doit porter une attention particuliegravere aux effets possibles sur la fonction reacutenale la thyroiumlde les parathyroiumldes les os et la peau en plus des autres effets indeacutesirables potentiels
SYMPTOcircMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptocircmes
Lintoxication par le lithium qui est proportionnelle agrave la litheacutemie sassocie habituellement agrave une concentration plasmatique supeacuterieure agrave 2 mmolL Les signes preacutecoces dintoxication qui peuvent survenir agrave des concentrations infeacuterieures et qui ont eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables satteacutenuent geacuteneacuteralement lorsquon reacuteduit la posologie Divers cas dintoxication par le lithium ont eacuteteacute preacuteceacutedeacutes par lapparition ou laggravation des symptocircmes suivants apathie somnolence leacutethargie tremblements prononceacutes ou myoclonies perte dappeacutetit vomissements et diarrheacutee Lapparition de ces symptocircmes neacutecessite linterruption immeacutediate du traitement une reacuteeacutevaluation minutieuse de leacutetat du patient et un traitement approprieacute Les signes et les symptocircmes dune intoxication par le lithium ont deacutejagrave eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables
Dans 8 cas dintoxication par le lithium deacutecrits par Schou les patients ont souvent preacutesenteacute une rigiditeacute musculaire associeacutee agrave une exageacuteration des reacuteflexes osteacuteotendineux des tremblements musculaires geacuteneacuteraliseacutes ou des fasciculations des crises dhyperextension des membres accompagneacutees de halegravetement et dun eacutecarquillement des yeux et parfois des crises deacutepilepsie ainsi que divers autres troubles du systegraveme nerveux Il y a eu une alteacuteration progressive de leacutetat de conscience suivie de coma chez certains patients Chez certains patients les modifications de lEacuteEG comprenaient une diminution du rythme alpha et une augmentation des rythmes thecircta et delta ce dernier preacutesentant parfois des phases paroxystiques avec une activiteacute frontale maximale Des peacuteriodes dactiviteacute becircta avec des ondes en pointe ont aussi eacuteteacute observeacutees Plusieurs patients souffraient probablement de dysfonction reacutenale Trois de ces patients sont morts agrave la suite de complications pulmonaires
Traitement
On ne connaicirct pas dantidote speacutecifique en cas dintoxication par le lithium Le traitement est symptomatique On peut habituellement traiter les symptocircmes preacutecoces dintoxication par une reacuteduction de la posologie ou linterruption du traitement puis la reprise de ce dernier avec des doses plus faibles 24 agrave 48 heures plus tard Dans les cas graves dintoxication par le lithium le premier but du traitement est deacuteliminer cet ion de lorganisme Le traitement dune intoxication par le lithium comprend 1) le lavage de lestomac 2) la correction du deacuteseacutequilibre hydro-eacutelectrolytique et 3) le reacutetablissement de la fonction reacutenale Il faut tout particuliegraverement corriger la deacutepleacutetion en sodium Cependant dans nombre de cas ougrave il ny avait aucune deacutepleacutetion en sodium ladministration de quantiteacutes importantes de cet eacutelectrolyte na acceacuteleacutereacute que rarement leacutelimination du lithium On peut favoriser leacutelimination du lithium par ladministration judicieuse dureacutee de bicarbonate de soude daceacutetazolamide ou daminophylline par la voie iv
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Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
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possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
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Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
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TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
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Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
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Ureacutee
Une expeacuterience clinique restreinte indique que lureacutee peut augmenter leacutelimination reacutenale du lithium ce qui entraicircne une baisse de la litheacutemie
Autres produits On a rapporteacute des cas isoleacutes dintoxication par le lithium attribuables agrave ladministration concomitante de mazindol de meacutethyldopa et de pheacutenytoiumlne
Effet Indeacutesirables
Le lithium peut entraicircner des effets indeacutesirables beacutenins mecircme lorsque la litheacutemie demeure infeacuterieure agrave 1 mmolL Les effets indeacutesirables les plus freacutequents surviennent immeacutediatement apregraves labsorption du meacutedicament ils seraient relieacutes agrave une augmentation rapide de la litheacutemie Ces effets comprennent des malaises gastro-intestinaux des nauseacutees des vertiges une faiblesse musculaire et une sensation dheacutebeacutetude ils disparaissent geacuteneacuteralement une fois que le traitement dentretien est eacutetabli Les effets indeacutesirables les plus persistants et les plus freacutequents comprennent un tremblement fin des mains et agrave loccasion de la fatigue de la polydipsie et de la polyurie Ces effets indeacutesirables ne neacutecessitent pas toujours une diminution de la dose
Des effets toxiques dintensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee peuvent survenir quand la litheacutemie se situe entre 15 et 2 mmolL par ailleurs quand la litheacutemie est supeacuterieure agrave 2 mmolL des effets toxiques dintensiteacute modeacutereacutee agrave grave sont toujours possibles
Au deacutebut du traitement on peut observer chez certains patients une accumulation de lithium pouvant atteindre une concentration toxique et exigeant larrecirct immeacutediat du traitement Une intoxication par le lithium plus ou moins marqueacutee peut survenir chez certains patients acircgeacutes dont la clairance reacutenale du lithium est reacuteduite ce qui exige une diminution de la dose ou le retrait temporaire du meacutedicament Cependant chez les patients ayant une clairance reacutenale normale on remarque que lapparition des signes de toxiciteacute suit une seacutequence assez constante qui est proportionnelle agrave la concentration plasmatique du lithium Des symptocircmes gastro-intestinaux habituellement transitoires sont les premiers effets indeacutesirables agrave se manifester Un tremblement fin des mains de faible intensiteacute peut persister pendant toute la dureacutee du traitement la soif et la polyurie peuvent ecirctre suivies dune augmentation de la somnolence dataxie dacouphegravenes et de vision brouilleacutee ce qui teacutemoigne dun deacutebut dintoxication Agrave mesure que lintoxication saggrave les manifestations suivantes peuvent survenir confusion deacutesorientation de plus en plus prononceacutee myoclonies hyperreacuteflectiviteacute nystagmus convulsions diarrheacutee vomissements et finalement coma et mort
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute signaleacutes et sassocient habituellement de faccedilon proportionnelle agrave la litheacutemie
Troubles digestifs Anorexie nauseacutees vomissements diarrheacutee douleurs abdominales et amaigrissement
Troubles neuromusculaires Faiblesse musculaire geacuteneacuteraliseacutee ataxie tremblements hyperirritabiliteacute musculaire (fasciculations en particulier des
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muscles faciaux et myoclonies) mouvements choreacuteo-atheacutetosiques et exageacuteration du reacuteflexe osteacuteotendineux
Troubles neurologiques Le syndrome dhypertension intracracircnienne beacutenigne (hypertension intracracircnienne et œdegraveme papillaire) sest associeacute agrave ladministration du lithium dans certains cas Sil nest pas deacutepisteacute ce syndrome peut entraicircner un eacutelargissement de la tache aveugle de Mariotte et une constriction des champs visuels latrophie optique peut agrave la longue entraicircner la ceacuteciteacute La preacutesence de ce syndrome exige larrecirct du traitement si leacutetat du patient le permet
Trouble des systegravemes nerveux central et peacuteripheacuterique Incontinence urinaire et feacutecale dysarthrie eacutevanouissements convulsions atteinte des nerfs cracircniens ralentissement psychomoteur somnolence eacutetat confusionnel toxique agitation stupeur et coma
Troubles cardiovasculaires Arythmie hypotension insuffisance circulatoire peacuteripheacuterique collapsus cardiovasculaire et œdegraveme peacuteripheacuterique
Modifications de lEacuteCG Modifications reacuteversibles se traduisant par un aplatissement de londe T une onde T isoeacutelectrique ou une inversion de londe T
Modifications de lEacuteEG Ralentissement diffus eacutelargissement de la bande de freacutequence potentialisation et deacutesorganisation du rythme de base On a aussi deacutecrit une sensibiliteacute agrave lhyperventilation et une activiteacute delta synchrone bilateacuterale paroxystique
Troubles du systegraveme nerveux autonome Vision brouilleacutee et seacutecheresse de la bouche
Anomalie Thyroiumldienne Goitre euthyroiumldien ou hypothyroiumldie ou les deux (incluant le myxœdegraveme) saccompagnant dune diminution des taux de T3 et de T4 On a aussi signaleacute une augmentation du taux de fixation de liode131 (voir Preacutecautions) De faccedilon paradoxale on a aussi rapporteacute de rares cas dhyperthyroiumldie
Troubles geacutenito-urinaires Albuminurie oligurie polyurie et glycosurie
Troubles dermatologiques Seacutecheresse et perte des cheveux insensibilisation de la peau folliculite chronique asteacuteatose alopeacutecie exacerbation du psoriasis eacuteruption cutaneacutee et prurit
Troubles allergiques Vascularite allergique
Troubles meacutetaboliques et nutritionnels Soif hyperglyceacutemie et deacuteshydratation
Troubles heacutematopoiumleacutetiques et lymphatiques Aneacutemie leucopeacutenie et leucocytose
Troubles drsquoordre geacuteneacuteral Fatigue geacuteneacuteraliseacutee ulcegraveres des jambes goucirct meacutetallique et leacutegegravere eacuteleacutevation de la magneacutesieacutemie
Reacuteactions diverses non relieacutees agrave la posologie modifications eacutelectroenceacutephalographiques et eacutelectrographiques transitoires hyperthyroiumldie aggravation des syndromes ceacutereacutebraux organiques gain pondeacuteral excessif œdegraveme des chevilles ou des poignets On a rapporteacute un seul cas de dyschromie douloureuse des doigts et des orteils et de froideur des extreacutemiteacutes dans la journeacutee qui a suivi lamorce du traitement On ignore le meacutecanisme agrave lorigine de ces symptocircmes qui
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eacutevoquent le syndrome de Raynaud Les symptocircmes ont disparu apregraves larrecirct du traitement
Reacuteactions graves au traitement de longue dureacutee Au cours dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee on doit porter une attention particuliegravere aux effets possibles sur la fonction reacutenale la thyroiumlde les parathyroiumldes les os et la peau en plus des autres effets indeacutesirables potentiels
SYMPTOcircMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptocircmes
Lintoxication par le lithium qui est proportionnelle agrave la litheacutemie sassocie habituellement agrave une concentration plasmatique supeacuterieure agrave 2 mmolL Les signes preacutecoces dintoxication qui peuvent survenir agrave des concentrations infeacuterieures et qui ont eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables satteacutenuent geacuteneacuteralement lorsquon reacuteduit la posologie Divers cas dintoxication par le lithium ont eacuteteacute preacuteceacutedeacutes par lapparition ou laggravation des symptocircmes suivants apathie somnolence leacutethargie tremblements prononceacutes ou myoclonies perte dappeacutetit vomissements et diarrheacutee Lapparition de ces symptocircmes neacutecessite linterruption immeacutediate du traitement une reacuteeacutevaluation minutieuse de leacutetat du patient et un traitement approprieacute Les signes et les symptocircmes dune intoxication par le lithium ont deacutejagrave eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables
Dans 8 cas dintoxication par le lithium deacutecrits par Schou les patients ont souvent preacutesenteacute une rigiditeacute musculaire associeacutee agrave une exageacuteration des reacuteflexes osteacuteotendineux des tremblements musculaires geacuteneacuteraliseacutes ou des fasciculations des crises dhyperextension des membres accompagneacutees de halegravetement et dun eacutecarquillement des yeux et parfois des crises deacutepilepsie ainsi que divers autres troubles du systegraveme nerveux Il y a eu une alteacuteration progressive de leacutetat de conscience suivie de coma chez certains patients Chez certains patients les modifications de lEacuteEG comprenaient une diminution du rythme alpha et une augmentation des rythmes thecircta et delta ce dernier preacutesentant parfois des phases paroxystiques avec une activiteacute frontale maximale Des peacuteriodes dactiviteacute becircta avec des ondes en pointe ont aussi eacuteteacute observeacutees Plusieurs patients souffraient probablement de dysfonction reacutenale Trois de ces patients sont morts agrave la suite de complications pulmonaires
Traitement
On ne connaicirct pas dantidote speacutecifique en cas dintoxication par le lithium Le traitement est symptomatique On peut habituellement traiter les symptocircmes preacutecoces dintoxication par une reacuteduction de la posologie ou linterruption du traitement puis la reprise de ce dernier avec des doses plus faibles 24 agrave 48 heures plus tard Dans les cas graves dintoxication par le lithium le premier but du traitement est deacuteliminer cet ion de lorganisme Le traitement dune intoxication par le lithium comprend 1) le lavage de lestomac 2) la correction du deacuteseacutequilibre hydro-eacutelectrolytique et 3) le reacutetablissement de la fonction reacutenale Il faut tout particuliegraverement corriger la deacutepleacutetion en sodium Cependant dans nombre de cas ougrave il ny avait aucune deacutepleacutetion en sodium ladministration de quantiteacutes importantes de cet eacutelectrolyte na acceacuteleacutereacute que rarement leacutelimination du lithium On peut favoriser leacutelimination du lithium par ladministration judicieuse dureacutee de bicarbonate de soude daceacutetazolamide ou daminophylline par la voie iv
13
Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
14
possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
15
Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
16
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
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TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
18
Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
19
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11
muscles faciaux et myoclonies) mouvements choreacuteo-atheacutetosiques et exageacuteration du reacuteflexe osteacuteotendineux
Troubles neurologiques Le syndrome dhypertension intracracircnienne beacutenigne (hypertension intracracircnienne et œdegraveme papillaire) sest associeacute agrave ladministration du lithium dans certains cas Sil nest pas deacutepisteacute ce syndrome peut entraicircner un eacutelargissement de la tache aveugle de Mariotte et une constriction des champs visuels latrophie optique peut agrave la longue entraicircner la ceacuteciteacute La preacutesence de ce syndrome exige larrecirct du traitement si leacutetat du patient le permet
Trouble des systegravemes nerveux central et peacuteripheacuterique Incontinence urinaire et feacutecale dysarthrie eacutevanouissements convulsions atteinte des nerfs cracircniens ralentissement psychomoteur somnolence eacutetat confusionnel toxique agitation stupeur et coma
Troubles cardiovasculaires Arythmie hypotension insuffisance circulatoire peacuteripheacuterique collapsus cardiovasculaire et œdegraveme peacuteripheacuterique
Modifications de lEacuteCG Modifications reacuteversibles se traduisant par un aplatissement de londe T une onde T isoeacutelectrique ou une inversion de londe T
Modifications de lEacuteEG Ralentissement diffus eacutelargissement de la bande de freacutequence potentialisation et deacutesorganisation du rythme de base On a aussi deacutecrit une sensibiliteacute agrave lhyperventilation et une activiteacute delta synchrone bilateacuterale paroxystique
Troubles du systegraveme nerveux autonome Vision brouilleacutee et seacutecheresse de la bouche
Anomalie Thyroiumldienne Goitre euthyroiumldien ou hypothyroiumldie ou les deux (incluant le myxœdegraveme) saccompagnant dune diminution des taux de T3 et de T4 On a aussi signaleacute une augmentation du taux de fixation de liode131 (voir Preacutecautions) De faccedilon paradoxale on a aussi rapporteacute de rares cas dhyperthyroiumldie
Troubles geacutenito-urinaires Albuminurie oligurie polyurie et glycosurie
Troubles dermatologiques Seacutecheresse et perte des cheveux insensibilisation de la peau folliculite chronique asteacuteatose alopeacutecie exacerbation du psoriasis eacuteruption cutaneacutee et prurit
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Troubles heacutematopoiumleacutetiques et lymphatiques Aneacutemie leucopeacutenie et leucocytose
Troubles drsquoordre geacuteneacuteral Fatigue geacuteneacuteraliseacutee ulcegraveres des jambes goucirct meacutetallique et leacutegegravere eacuteleacutevation de la magneacutesieacutemie
Reacuteactions diverses non relieacutees agrave la posologie modifications eacutelectroenceacutephalographiques et eacutelectrographiques transitoires hyperthyroiumldie aggravation des syndromes ceacutereacutebraux organiques gain pondeacuteral excessif œdegraveme des chevilles ou des poignets On a rapporteacute un seul cas de dyschromie douloureuse des doigts et des orteils et de froideur des extreacutemiteacutes dans la journeacutee qui a suivi lamorce du traitement On ignore le meacutecanisme agrave lorigine de ces symptocircmes qui
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eacutevoquent le syndrome de Raynaud Les symptocircmes ont disparu apregraves larrecirct du traitement
Reacuteactions graves au traitement de longue dureacutee Au cours dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee on doit porter une attention particuliegravere aux effets possibles sur la fonction reacutenale la thyroiumlde les parathyroiumldes les os et la peau en plus des autres effets indeacutesirables potentiels
SYMPTOcircMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptocircmes
Lintoxication par le lithium qui est proportionnelle agrave la litheacutemie sassocie habituellement agrave une concentration plasmatique supeacuterieure agrave 2 mmolL Les signes preacutecoces dintoxication qui peuvent survenir agrave des concentrations infeacuterieures et qui ont eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables satteacutenuent geacuteneacuteralement lorsquon reacuteduit la posologie Divers cas dintoxication par le lithium ont eacuteteacute preacuteceacutedeacutes par lapparition ou laggravation des symptocircmes suivants apathie somnolence leacutethargie tremblements prononceacutes ou myoclonies perte dappeacutetit vomissements et diarrheacutee Lapparition de ces symptocircmes neacutecessite linterruption immeacutediate du traitement une reacuteeacutevaluation minutieuse de leacutetat du patient et un traitement approprieacute Les signes et les symptocircmes dune intoxication par le lithium ont deacutejagrave eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables
Dans 8 cas dintoxication par le lithium deacutecrits par Schou les patients ont souvent preacutesenteacute une rigiditeacute musculaire associeacutee agrave une exageacuteration des reacuteflexes osteacuteotendineux des tremblements musculaires geacuteneacuteraliseacutes ou des fasciculations des crises dhyperextension des membres accompagneacutees de halegravetement et dun eacutecarquillement des yeux et parfois des crises deacutepilepsie ainsi que divers autres troubles du systegraveme nerveux Il y a eu une alteacuteration progressive de leacutetat de conscience suivie de coma chez certains patients Chez certains patients les modifications de lEacuteEG comprenaient une diminution du rythme alpha et une augmentation des rythmes thecircta et delta ce dernier preacutesentant parfois des phases paroxystiques avec une activiteacute frontale maximale Des peacuteriodes dactiviteacute becircta avec des ondes en pointe ont aussi eacuteteacute observeacutees Plusieurs patients souffraient probablement de dysfonction reacutenale Trois de ces patients sont morts agrave la suite de complications pulmonaires
Traitement
On ne connaicirct pas dantidote speacutecifique en cas dintoxication par le lithium Le traitement est symptomatique On peut habituellement traiter les symptocircmes preacutecoces dintoxication par une reacuteduction de la posologie ou linterruption du traitement puis la reprise de ce dernier avec des doses plus faibles 24 agrave 48 heures plus tard Dans les cas graves dintoxication par le lithium le premier but du traitement est deacuteliminer cet ion de lorganisme Le traitement dune intoxication par le lithium comprend 1) le lavage de lestomac 2) la correction du deacuteseacutequilibre hydro-eacutelectrolytique et 3) le reacutetablissement de la fonction reacutenale Il faut tout particuliegraverement corriger la deacutepleacutetion en sodium Cependant dans nombre de cas ougrave il ny avait aucune deacutepleacutetion en sodium ladministration de quantiteacutes importantes de cet eacutelectrolyte na acceacuteleacutereacute que rarement leacutelimination du lithium On peut favoriser leacutelimination du lithium par ladministration judicieuse dureacutee de bicarbonate de soude daceacutetazolamide ou daminophylline par la voie iv
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Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
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possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
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Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
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TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
18
Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
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Reacuteactions graves au traitement de longue dureacutee Au cours dune lithiotheacuterapie de longue dureacutee on doit porter une attention particuliegravere aux effets possibles sur la fonction reacutenale la thyroiumlde les parathyroiumldes les os et la peau en plus des autres effets indeacutesirables potentiels
SYMPTOcircMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptocircmes
Lintoxication par le lithium qui est proportionnelle agrave la litheacutemie sassocie habituellement agrave une concentration plasmatique supeacuterieure agrave 2 mmolL Les signes preacutecoces dintoxication qui peuvent survenir agrave des concentrations infeacuterieures et qui ont eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables satteacutenuent geacuteneacuteralement lorsquon reacuteduit la posologie Divers cas dintoxication par le lithium ont eacuteteacute preacuteceacutedeacutes par lapparition ou laggravation des symptocircmes suivants apathie somnolence leacutethargie tremblements prononceacutes ou myoclonies perte dappeacutetit vomissements et diarrheacutee Lapparition de ces symptocircmes neacutecessite linterruption immeacutediate du traitement une reacuteeacutevaluation minutieuse de leacutetat du patient et un traitement approprieacute Les signes et les symptocircmes dune intoxication par le lithium ont deacutejagrave eacuteteacute deacutecrits agrave la rubrique Effets indeacutesirables
Dans 8 cas dintoxication par le lithium deacutecrits par Schou les patients ont souvent preacutesenteacute une rigiditeacute musculaire associeacutee agrave une exageacuteration des reacuteflexes osteacuteotendineux des tremblements musculaires geacuteneacuteraliseacutes ou des fasciculations des crises dhyperextension des membres accompagneacutees de halegravetement et dun eacutecarquillement des yeux et parfois des crises deacutepilepsie ainsi que divers autres troubles du systegraveme nerveux Il y a eu une alteacuteration progressive de leacutetat de conscience suivie de coma chez certains patients Chez certains patients les modifications de lEacuteEG comprenaient une diminution du rythme alpha et une augmentation des rythmes thecircta et delta ce dernier preacutesentant parfois des phases paroxystiques avec une activiteacute frontale maximale Des peacuteriodes dactiviteacute becircta avec des ondes en pointe ont aussi eacuteteacute observeacutees Plusieurs patients souffraient probablement de dysfonction reacutenale Trois de ces patients sont morts agrave la suite de complications pulmonaires
Traitement
On ne connaicirct pas dantidote speacutecifique en cas dintoxication par le lithium Le traitement est symptomatique On peut habituellement traiter les symptocircmes preacutecoces dintoxication par une reacuteduction de la posologie ou linterruption du traitement puis la reprise de ce dernier avec des doses plus faibles 24 agrave 48 heures plus tard Dans les cas graves dintoxication par le lithium le premier but du traitement est deacuteliminer cet ion de lorganisme Le traitement dune intoxication par le lithium comprend 1) le lavage de lestomac 2) la correction du deacuteseacutequilibre hydro-eacutelectrolytique et 3) le reacutetablissement de la fonction reacutenale Il faut tout particuliegraverement corriger la deacutepleacutetion en sodium Cependant dans nombre de cas ougrave il ny avait aucune deacutepleacutetion en sodium ladministration de quantiteacutes importantes de cet eacutelectrolyte na acceacuteleacutereacute que rarement leacutelimination du lithium On peut favoriser leacutelimination du lithium par ladministration judicieuse dureacutee de bicarbonate de soude daceacutetazolamide ou daminophylline par la voie iv
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Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
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possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
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Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
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TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
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Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
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Lheacutemodialyse peut ecirctre un moyen rapide et efficace deacuteliminer lion chez le patient souffrant dune grave intoxication ou en preacutesence dune dysfonction reacutenale La preacutevention des infections la prise reacuteguliegravere de radiographies thoraciques et le maintien dune ventilation adeacutequate sont essentiels
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Comme le lithium nexerce pas deffet seacutedatif certains meacutedecins le preacutefegraverent aux neuroleptiques ou administrent ces derniers comme traitement adjuvant au lithium pour obtenir une maicirctrise rapide des comportements maniaques manifestes Le lithium est aussi indiqueacute dans le traitement des cas reacutefractaires aux neuroleptiques
Seacutelection des patients et deacutemarche theacuterapeutique Les reacutesultats dune lithiotheacuterapie deacutependent surtout de la nature et de leacutevolution de la maladie elle-mecircme plutocirct que des symptocircmes qui laccompagnent La seacutelection des patients agrave qui lon administrera un traitement de longue dureacutee par le lithium doit reposer sur un diagnostic confirmeacute de trouble affectif primaire pour lequel les effets stabilisants du lithium se sont reacuteveacuteleacutes beacuteneacutefiques Les variables geacuteneacuteralement associeacutees agrave une reacuteponse favorable agrave la lithiotheacuterapie chez les patients souffrant dun trouble affectif primaire sont la bonne qualiteacute des reacutemissions caracteacuteriseacutee par une bonne capaciteacute fonctionnelle et une symptomatologie peu marqueacutee durant les peacuteriodes de reacutemission entre les eacutepisodes anteacuterieurs de la maladie une faible freacutequence des eacutepisodes geacuteneacuteralement 1 ou 2 (et pas plus de 3 ou 4) par anneacutee une symptomatologie durant les phases aigueumls correspondant aux critegraveres diagnostiques preacutecis dun trouble affectif primaire (critegraveres diagnostiques du DSM-III)
La seacutelection des candidats pour une lithiotheacuterapie doit au moins se fonder sur les anteacuteceacutedents meacutedicaux et sur les reacutesultats de lexamen physique axeacute sur le SNC le systegraveme endocrinien les appareils cardiovasculaire digestif et urinaire et la peau Lexamen doit aussi comprendre la mesure du volume des urines de 24 heures la creacuteatinineacutemie le poids un EacuteCG la deacutetermination des taux deacutelectrolytes et de la thyrotrophine et dans le cas dun traitement de longue dureacutee la mesure de la clairance de la creacuteatinine et de la concentration urinaire On doit effectuer dautres examens et eacutepreuves lorsquils sont indiqueacutes Chaque visite du suivi doit comporter un examen de leacutetat mental un examen physique la mesure du poids la deacutetermination de la litheacutemie sur une peacuteriode de 12 heures et leacutevaluation des effets indeacutesirables attribuables au lithium ainsi quune eacutevaluation de lobservance theacuterapeutique Il faut mesurer la creacuteatinineacutemie tous les 2 mois et la teneur des hormones thyroiumldiennes et de la thyrotrophine plasmatiques tous les 6 agrave 12 mois particuliegraverement chez la femme on recommande en outre de surveiller de pregraves les fonctions reacutenale et thyroiumldienne pendant toute la dureacutee du traitement et de refaire au besoin les eacutepreuves effectueacutees lors de leacutevaluation initiale Lorsque le traitement est agrave long terme il faut eacutegalement songer agrave doser la calceacutemie avant le deacutebut du traitement apregraves 6 mois puis annuellement par la suite
Le premier objectif du traitement consiste agrave eacutetablir une posologie quotidienne qui soit efficace et sucircre en mesurant la litheacutemie 12 heures apregraves la prise de lithium de faccedilon agrave atteindre une concentration aussi eacuteleveacutee que neacutecessaire pour ecirctre efficace mais dans les limites de lintervalle theacuterapeutique tout en preacutevenant autant que
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possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
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Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
16
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
17
TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
18
Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
19
BIBLIOGRAPHIE 1 Amdisen A Serum lithium determinations for clinical use Scand J Clin Lab
Invest 196720104-8 2 Amdisen A Schou M Biochemistry of depression Lancet 1967I501-11 3 Angst J Weis P Grof P Baastrup PC Schou M Lithium prophylaxis in
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distribution in man Lancet 1965I682-3
20
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19682951-5 22 Gershon S Yuwiler A Lithium ion a specific psychopharmacological
approach to the treatment of mania J Neuropsychiatry 19601229-41 23 Goodwin F Murphy D Bunney W Lithium carbonate in depression and
mania Arch Gen Psychiatry 196921486-96 24 Goodwin J Katz R Kopin I Effect of bromide on evoked release of
monoamines from brain slices and intact atria Nature 1969221 556-7 25 Guistino P Il citrato di litio nel trattamento degli strati di eccitazione
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of lithium salts in manic-depressive psychosis Fourth World Congr Psychiatry September 1966
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samples by atomic absorption spectrophotometry Clin Chem 1968141211-15
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21
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22
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14
possible les effets indeacutesirables importants On recommande dadministrer 3 doses quotidiennes de lithium au deacutebut du traitement du moins jusquagrave ce que lon ait eacutetabli la posologie quotidienne Le deuxiegraveme but du traitement est de deacuteterminer la dose efficace minimale pour preacutevenir les rechutes Durant le suivi il faudra parfois diminuer la dose afin de reacuteduire les effets indeacutesirables en preacutesence deffets indeacutesirables relieacutes au meacutedicament ou dun risque de toxiciteacute reacutenale il peut ecirctre neacutecessaire dadministrer une autre preacuteparation de lithium ou de modifier la freacutequence des prises (soit en administrant une dose unique ou des doses multiples) ou les deux agrave la fois Certains experts preacuteconisent une lithiotheacuterapie intermittente chez des patients seacutelectionneacutes avec soin mais on amorcera cette derniegravere avec une grande circonspection apregraves avoir planifieacute la deacutemarche theacuterapeutique avec soin La collaboration du patient et de ses proches est un eacuteleacutement indispensable pendant toute la dureacutee du traitement
Avant damorcer un traitement de longue dureacutee il importe de sassurer que le patient a reacutepondu favorablement agrave leffet stabilisant de la lithiotheacuterapie et que le risque inheacuterent au traitement est acceptable Maintenir une lithiotheacuterapie prolongeacutee chez un patient qui na pas reacutepondu au traitement lexpose agrave un risque inacceptable On recommande de deacuteterminer le bien-fondeacute dun traitement de longue dureacutee durant une peacuteriode dessai du meacutedicament dune dureacutee deacutelimiteacutee et comportant des eacutevaluations freacutequentes de la reacuteponse au traitement Avant de prendre une deacutecision il faut tenir compte des facteurs suivants une reconfirmation soigneuse du diagnostic de trouble affectif primaire leacutetat de santeacute du patient la preacutesence deffets indeacutesirables dus au lithium et la reacuteponse au traitement Leacutevaluation de la reacuteponse se fonde essentiellement sur la capaciteacute de preacutevention des rechutes durant une peacuteriode dessai raisonnable mais les variables mentionneacutees plus haut pour preacutedire la reacuteponse au traitement peuvent aussi ecirctre utiles Il faut eacuteviter agrave tout prix dadministrer un traitement dentretien par le lithium dans les cas de reacuteponse faussement favorable et faussement reacutefractaire En outre il ne faut pas oublier que les personnes qui ne reacutepondent pas au traitement sont plus susceptibles deacuteprouver des effets indeacutesirables associeacutes au lithium
Phase aigue de manie Pour deacuteterminer la dose theacuterapeutique approprieacutee pour traiter les phases aigueumls de manie il faut tenir compte en premier lieu de leacutetat du patient On doit donc reacutegler la posologie en fonction de la litheacutemie et de la reacuteponse clinique du sujet Les patients en phase maniaque neacutecessitent habituellement une concentration plasmatique de lithium supeacuterieure agrave 1 mmolL on doit donc reacutegler la posologie pour obtenir une concentration plasmatique variant entre 1 et 15 mmolL (dans les eacutechantillons de sang preacuteleveacutes avant la premiegravere prise de lithium de la journeacutee)
Chez des adultes atteints de manie soigneusement seacutelectionneacutes la posologie initiale quotidienne suggeacutereacutee durant la phase aigueuml de leacutepisode maniaque est de 1800 mg (environ 50 mmol) fractionneacutes en 3 prises Eacutetant donneacute que leacutelimination reacutenale du lithium varie consideacuterablement dune personne agrave lautre on suggegravere damorcer la lithiotheacuterapie agrave des posologies variant entre 600 et 900 mgjour pour atteindre 1200 agrave 1800 mg en doses fractionneacutees degraves le deuxiegraveme jour Selon leacutetat clinique du patient les posologies initiales doivent ecirctre reacutegleacutees de maniegravere agrave obtenir la litheacutemie deacutesireacutee Il faut aussi tenir compte du poids du patient lorsquon eacutetablit la posologie initiale
Il faut faire preuve de prudence chez les personnes acircgeacutees traiteacutees par le lithium et administrer des doses reacuteduites allant habituellement de 600 agrave 1200 mgjour On doit aussi mesurer freacutequemment la litheacutemie afin de la maintenir au-dessous de 15 mmolL
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Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
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TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
18
Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
19
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patients with major affective disorders Acta Psychiatr Scand 198980375-88
36 Noack C Trautner E The lithium treatment of maniacal psychosis Med J
Aust 19512219-22 37 OConnell RA Mayo JA Flatow L Cuthbertson B OBrien BE Outcome of bipolar disorder on long-term treatment with lithium Br J Psychiatry 1991159123-9 38 Olafsson O Lithium medferd vid psychosis manio-depressiva Laeknabladid
19655051-5 39 Rice D The use of lithium salts in the treatment of manic states J Ment Sci
1956102604-11 40 Page C Benaim S Lappin F A long-term retrospective follow-up study of
patients treated with prophylactic lithium carbonate Br J Psychiatry 1987150175-9
41 Roxburgh PA The present status of lithium therapy in manic depressive
psychosis Can Psychiatr Assoc J 197015201-4 42 Schildkraut JJ The catecholamine hypothesis of affective disorders a review
of supporting evidence Am J Psychiatry 1965122509-22 43 Schanberg SM Schildkraut JJ Kopin IJ The effects of lithium ion on H-
norepinephrine metabolism in brain Biochem Pharmacol 196716393-9 44 Schlagenhauf G Tupin JP White R The use of lithium carbonate in the
treatment of manic psychosis Am J Psychiatry 1966123201-6 45 Schou M Special review lithium in psychiatric therapy and prophylaxis J
Psychiatr Res 1968667-95 46 Schou M Lithium elimination rate dosage control poisoning goiter mode
of action Acta Psychiat Scand 196920749-53 47 Schou M Amdisen A Trap-Jensen J Lithium poisoning Am J Psychiatry
1968125520-7 48 Schou M Baastrup P Grof P Weis R Angst J Pharmacological and clinical
problems of lithium prophylaxis Br J Psychiatry (in press)
22
49 Schou M Juel-Nielsen N Stromgren E Voldby H The treatment of manic psychoses by the administration of lithium salts J Neurol Neurosurg Psychiatry 195417250-60
50 Stancer H A longitudinal investigation of lithium as a prophylactic agent for recurrent depression Can Psychiatr Assoc J 19701529 51 Suppes R Baldessarini RJ Gianni LF Tohen M Risk of recurrence following
discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder Arch Gen Psychiatry December 1991481082-8
52 Szabo KT Teratogenic effect of lithium carbonate in the foetal mouse
Nature 197022573-5 53 Teulie M Follin Begoin Eacutetude de laction des sels de lithium dans eacutetats
dexcitation psychomotrice Enceacutephale 195544266-85 54 Thomsen K Renal lithium elimination in man and active treatment of lithium
poisoning Acta Psychiatry Scand 1969Suppl 20783-4 55 Trautner EM Morris R Noack CH Gershon S The excretion and retention of
ingested lithium and its effects on the ionic balance of man Med J Aust 195542280-91
56 Tupin J Schlagenhauf G Creson D Lithium effects on electrolyte excretion
Am J Psychiatry 1968125536-42 57 Vestergaard P Aagaard J Five-year mortality in lithium-treated manic-
depressive patients J Affective Disord 19912133-8 Date de reacutevision interne 20-Feb-2015 Numeacutero de reacutefeacuterence interne 16634001 (PCR-15-008)
15
Traitement de longue dureacutee Lorsque la phase aigueuml de leacutepisode maniaque se termine habituellement apregraves une semaine on doit reacuteduire la posologie du lithium rapidement de maniegravere agrave obtenir une concentration plasmatique variant entre 06 et 12 mmolL (mais toujours infeacuterieure agrave 15 mmolL) puisquil est deacutemontreacute que agrave ce moment du traitement la toleacuterance agrave leacutegard du lithium diminue La posologie moyenne suggeacutereacutee agrave ce stade est de 900 mgjour (environ 25 mmol) fractionneacutes en 3 prises la posologie moyenne administreacutee se situe entre 600 et 1200 mgjour Si on nobtient pas une reacuteponse satisfaisante en 14 jours on doit cesser la lithiotheacuterapie Mecircme lorsque leacutepisode maniaque est bien maicirctriseacute il faut continuer ladministration du lithium pour la dureacutee preacutevue de leacutepisode car un retrait preacutecoce pourrait entraicircner une rechute Au cours du traitement il est essentiel de garder le patient en observation et de surveiller la litheacutemie comme il se doit (voir Mises en garde et Preacutecautions)
On peut administrer le lithium en association avec dautres neuroleptiques (voir Mises en garde et Preacutecautions Interactions meacutedicamenteuses)
On recommande de mesurer la litheacutemie au moins tous les 2 mois dans les cas non compliqueacutes ougrave le patient reccediloit un traitement dentretien durant les reacutemissions
Les patients hypersensibles au lithium peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute en preacutesence dune litheacutemie de lordre de 1 agrave 14 mmolL Les patients acircgeacutes reacutepondent souvent agrave des doses reacuteduites et peuvent preacutesenter des signes de toxiciteacute agrave des concentrations plasmatiques de lithium habituellement bien toleacutereacutees par dautres patients
Agrave noter Pour mesurer la litheacutemie il faut effectuer les prises de sang immeacutediatement avant la prochaine prise de lithium lorsque la litheacutemie est relativement stable (c-agrave-d 8 agrave 12 heures apregraves la derniegravere dose) Il ne faut pas se fier entiegraverement agrave la seule concentration plasmatique du lithium pour eacutevaluer leacutetat du patient Une eacutevaluation preacutecise de leacutetat du patient neacutecessite agrave la fois un examen physique complet et diverses analyses de laboratoire
16
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
17
TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
18
Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
19
BIBLIOGRAPHIE 1 Amdisen A Serum lithium determinations for clinical use Scand J Clin Lab
Invest 196720104-8 2 Amdisen A Schou M Biochemistry of depression Lancet 1967I501-11 3 Angst J Weis P Grof P Baastrup PC Schou M Lithium prophylaxis in
recurrent affective disorders Br J Psychiatry 1970116599 4 Baastrup PC Poulsen JC Schou M Thomsen K Amdisen A Prophylactic
lithium double blind discontinuation in manic-depressive and recurrent-depressive disorders Lancet 1970II326-30
5 Baastrup PC Schou M Lithium as a prophylactic agent against recurrent
depressions and manic-depressive psychosis Arch Gen Psychiatry 196716162-72
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determination of lithium in blood serum by atomic absorption spectrophotometry Anal Chim 1967Acta 37465-71
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lithium treatment Am J Psychiatry 1968125499-511 10 Cade JF Lithium salts in the treatment of psychotic excitement Med J Aust
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distribution in man Lancet 1965I682-3
20
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manic-depressive illness Am J Psychiatry 19691251443-5 19 Fieve RR Platman S Lithium and thyroid function in manic-depressive
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acute endogenous depression Am J Psychiatry 1968125487-91 21 Gershon S Use of lithium salts in psychiatric disorders Dis Nerv Syst
19682951-5 22 Gershon S Yuwiler A Lithium ion a specific psychopharmacological
approach to the treatment of mania J Neuropsychiatry 19601229-41 23 Goodwin F Murphy D Bunney W Lithium carbonate in depression and
mania Arch Gen Psychiatry 196921486-96 24 Goodwin J Katz R Kopin I Effect of bromide on evoked release of
monoamines from brain slices and intact atria Nature 1969221 556-7 25 Guistino P Il citrato di litio nel trattamento degli strati di eccitazione
psicotica Riv Psychiat 195379307-11 26 Hartigen CP The use of lithium salts in affective disorders Br J Psychiatry
1963109810-14 27 Hullin RP McDonald R Dransfield GA Metabolic balance studies on the effect
of lithium salts in manic-depressive psychosis Fourth World Congr Psychiatry September 1966
28 Johnson G Gershon S Hekimian L Controlled evaluation of lithium and
chlorpromazine in the treatment of manic state an interim report Compr Psychiatry 19689563-73
29 Kingstone E The lithium treatment of hypomanic and manic states Compr
Psychiatry 19601317-20 30 Klein E Lavie P Meiraz R Sadeh A Lenox RH Increased motor activity and
recurrent manic episodes predictors of rapid relapse in remitted bipolar disorder patients after lithium discontinuation Biol Psychiatry 199231279-84
31 Little BR Platman SR Fieve RR The measurement of lithium in biologic
samples by atomic absorption spectrophotometry Clin Chem 1968141211-15
32 Maggs R Treatment of manic illness with lithium carbonate Br J Psychiatry
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21
33 Nassr D Observations on the use of lithium carbonate in psychiatry In J Neuropsychiatry 19662160-5
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of action Acta Psychiat Scand 196920749-53 47 Schou M Amdisen A Trap-Jensen J Lithium poisoning Am J Psychiatry
1968125520-7 48 Schou M Baastrup P Grof P Weis R Angst J Pharmacological and clinical
problems of lithium prophylaxis Br J Psychiatry (in press)
22
49 Schou M Juel-Nielsen N Stromgren E Voldby H The treatment of manic psychoses by the administration of lithium salts J Neurol Neurosurg Psychiatry 195417250-60
50 Stancer H A longitudinal investigation of lithium as a prophylactic agent for recurrent depression Can Psychiatr Assoc J 19701529 51 Suppes R Baldessarini RJ Gianni LF Tohen M Risk of recurrence following
discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder Arch Gen Psychiatry December 1991481082-8
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ingested lithium and its effects on the ionic balance of man Med J Aust 195542280-91
56 Tupin J Schlagenhauf G Creson D Lithium effects on electrolyte excretion
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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune Lithium Carbonate
Formule moleacuteculaire Li2CO3
Poids moleacuteculaire 7389
Description Lithium est un cation monovalent a monovalent appartenant agrave
la famille des meacutetaux alcalins avec le sodium le potassium et drsquoautres eacuteleacutements avec
lesquelles il partage certaines de ses proprieacuteteacutes
Le Carbonate de Lithium est une poudre amorphe ou microcristalline blanche et inodore
1 gm de Carbonate de Lithium correspond agrave 27 mmol de Lithium et une capsule de 300 mg
de LITHANE (Carbonate de Lithium) contient approximativement 81 mmol de Lithium
COMPOSITION
Capsules de LITHANE (Capsule de geacutelatine dure) contient 150 and 300 mg de
carbonate de lithium Il nrsquoy a pas drsquoexcipient utiliseacute
PREacuteSENTATION
DOSAGES
LITHANE (carbonate de lithium) est disponible en capsules contenant 150 et 300 mg de carbonate de
lithium
Les capsules de LITHANE contiennent du carbonate de lithium pur sans aucun excipient
Une capsule n 1 de 300 mg de couleur verte et ivoire disponible dans une boite en plastique
opaque (HDPE) de 1000 capsules
Une capsule n 3 de 150 mg de couleur ivoire est disponible dans une boite en plastique
opaque de 100 et 1000 capsules
Conservation Conserver entre 15-30degC
17
TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
18
Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
19
BIBLIOGRAPHIE 1 Amdisen A Serum lithium determinations for clinical use Scand J Clin Lab
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recurrent affective disorders Br J Psychiatry 1970116599 4 Baastrup PC Poulsen JC Schou M Thomsen K Amdisen A Prophylactic
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28 Johnson G Gershon S Hekimian L Controlled evaluation of lithium and
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recurrent manic episodes predictors of rapid relapse in remitted bipolar disorder patients after lithium discontinuation Biol Psychiatry 199231279-84
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Aust 19512219-22 37 OConnell RA Mayo JA Flatow L Cuthbertson B OBrien BE Outcome of bipolar disorder on long-term treatment with lithium Br J Psychiatry 1991159123-9 38 Olafsson O Lithium medferd vid psychosis manio-depressiva Laeknabladid
19655051-5 39 Rice D The use of lithium salts in the treatment of manic states J Ment Sci
1956102604-11 40 Page C Benaim S Lappin F A long-term retrospective follow-up study of
patients treated with prophylactic lithium carbonate Br J Psychiatry 1987150175-9
41 Roxburgh PA The present status of lithium therapy in manic depressive
psychosis Can Psychiatr Assoc J 197015201-4 42 Schildkraut JJ The catecholamine hypothesis of affective disorders a review
of supporting evidence Am J Psychiatry 1965122509-22 43 Schanberg SM Schildkraut JJ Kopin IJ The effects of lithium ion on H-
norepinephrine metabolism in brain Biochem Pharmacol 196716393-9 44 Schlagenhauf G Tupin JP White R The use of lithium carbonate in the
treatment of manic psychosis Am J Psychiatry 1966123201-6 45 Schou M Special review lithium in psychiatric therapy and prophylaxis J
Psychiatr Res 1968667-95 46 Schou M Lithium elimination rate dosage control poisoning goiter mode
of action Acta Psychiat Scand 196920749-53 47 Schou M Amdisen A Trap-Jensen J Lithium poisoning Am J Psychiatry
1968125520-7 48 Schou M Baastrup P Grof P Weis R Angst J Pharmacological and clinical
problems of lithium prophylaxis Br J Psychiatry (in press)
22
49 Schou M Juel-Nielsen N Stromgren E Voldby H The treatment of manic psychoses by the administration of lithium salts J Neurol Neurosurg Psychiatry 195417250-60
50 Stancer H A longitudinal investigation of lithium as a prophylactic agent for recurrent depression Can Psychiatr Assoc J 19701529 51 Suppes R Baldessarini RJ Gianni LF Tohen M Risk of recurrence following
discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder Arch Gen Psychiatry December 1991481082-8
52 Szabo KT Teratogenic effect of lithium carbonate in the foetal mouse
Nature 197022573-5 53 Teulie M Follin Begoin Eacutetude de laction des sels de lithium dans eacutetats
dexcitation psychomotrice Enceacutephale 195544266-85 54 Thomsen K Renal lithium elimination in man and active treatment of lithium
poisoning Acta Psychiatry Scand 1969Suppl 20783-4 55 Trautner EM Morris R Noack CH Gershon S The excretion and retention of
ingested lithium and its effects on the ionic balance of man Med J Aust 195542280-91
56 Tupin J Schlagenhauf G Creson D Lithium effects on electrolyte excretion
Am J Psychiatry 1968125536-42 57 Vestergaard P Aagaard J Five-year mortality in lithium-treated manic-
depressive patients J Affective Disord 19912133-8 Date de reacutevision interne 20-Feb-2015 Numeacutero de reacutefeacuterence interne 16634001 (PCR-15-008)
17
TOXICOLOGIE
Toxiciteacute aigue(Rats et souris)
LD50 du carbonate de lithium par voie orale chez le rat est de 635 mgkg et chez la souris
de 650 mgkg
Toxiciteacute subaigue
Les eacutetudes de toxiciteacute subaiguumle ont deacutemontreacute que le lithium srsquoaccumule de faccedilon rapide et la
mort survient tocirct chez les rats et les chiens qui ont eu un reacutegime faible en sodium
Des chiens auxquels ont eacuteteacute administreacutees 20 mgkgjr of lithium chloride nrsquoont pas preacutesenteacute
des signes de toxiciteacute lorsqursquoils ont eu un reacutegime normal en sodium mais ils sont deacuteceacutedeacutes en
2-4 semaines lorsqursquoils ont eacuteteacute mis sous un reacutegime bas en sodium Similar results occurred
in rats Les signes de toxiciteacute consistent en un tremblement type tremors leacutethargie
hypersalivation vomissements diuregravese active diarrheacutee sanglante anorexie et coma Des
modifications de lrsquoECG similaires agrave celle rencontreacutees dans lrsquointoxication au potassium ont eacuteteacute
observeacutees Les animaux proteacutegeacutes par un apport eacuteleveacute de sodium nrsquoont deacuteveloppeacute qursquoune
polyurie Le taux de lithium seacuterique augmente de faccedilon graduelle chez les animaux
deacuteveloppant une intoxication alors que les taux de potassium demeurent constants Dans
les stades terminaux les taux de lithium augmentent rapidement reacutesultant de lrsquoinsuffisance
reacutenale irreacuteversible une hyperkalieacutemie et une azoteacutemie ont eacuteteacute noteacutees
La toxiciteacute principale du lithium atteint les reins avec des leacutesions au niveau du tubule distal
des chiens et du tubule proximal des rats Chez lrsquohumain les effets toxiques primaires
semblent atteindre le systegraveme nerveux central
Toxiciteacute Chronique
La toxiciteacute chronique sur les animaux nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie
Reproduction
Les sels de Lithium influencent le deacuteveloppement embryonnaire des Echinoidea des
mollusques des amphibiens et des embryons du poulet
Des effets secondaires sur la reproduction ont eacuteteacute rapporteacutes chez les mammifegraveres Des effets
secondaires sur le nombre des corps jaunes le pourcentage de reacutesorption la viabiliteacute de
lrsquoembryon le poids au sevrage chez les rats le nombre des sites drsquoimplantation chez les
lapins et le poids de naissance chez les singes ont eacuteteacute observeacutes dans les eacutetudes du lithium
Des fentes palatines sont survenues dans la progeacuteniture des souris et des rats traiteacutes en
plus de deacuteficits oculaire et auriculaire survenus agrave des doses produisant un taux sanguin de
lithium similaire agrave celui obtenu aux doses theacuterapeutique chez lrsquohumain
18
Le Lithium reacuteduit la fertiliteacute chez rats (male) et possegravede des proprieacuteteacutes spermicides in vitro
chez lrsquohumain et les animaux spermatozoaires
19
BIBLIOGRAPHIE 1 Amdisen A Serum lithium determinations for clinical use Scand J Clin Lab
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acute endogenous depression Am J Psychiatry 1968125487-91 21 Gershon S Use of lithium salts in psychiatric disorders Dis Nerv Syst
19682951-5 22 Gershon S Yuwiler A Lithium ion a specific psychopharmacological
approach to the treatment of mania J Neuropsychiatry 19601229-41 23 Goodwin F Murphy D Bunney W Lithium carbonate in depression and
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22
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56 Tupin J Schlagenhauf G Creson D Lithium effects on electrolyte excretion
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17 Fann WE Asher H Luton F Use of lithium in mania Dis Nerv Syst 196930605-10
18 Fieve RR Platman S Follow-up studies of lithium and thyroid function in
manic-depressive illness Am J Psychiatry 19691251443-5 19 Fieve RR Platman S Lithium and thyroid function in manic-depressive
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52 Szabo KT Teratogenic effect of lithium carbonate in the foetal mouse
Nature 197022573-5 53 Teulie M Follin Begoin Eacutetude de laction des sels de lithium dans eacutetats
dexcitation psychomotrice Enceacutephale 195544266-85 54 Thomsen K Renal lithium elimination in man and active treatment of lithium
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ingested lithium and its effects on the ionic balance of man Med J Aust 195542280-91
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