influence des interactions sur l’efficacitÉ et la …

INFLUENCE DES INTERACTIONS SUR L’EFFICACITÉ ET LA TOXICITÉ DES MÉDICAMENTS

Sylvain Goutelle

UV Pharmacologie – ToxicologieDES InternatMars 2018

Un exemple récent, deux médicaments anciens

La Presse Médicale, avril 2012

I. Principaux risques liés aux interactions

II. Interactions pharmacodynamiques

III. Interactions physicochimiques

IV. Interactions physiologiques

V. Interactions pharmacocinétiquesIII.a. Interactions au niveau de la liaison protéiqueIII.b. Interactions au niveau des enzymesIII.c. Interactions au niveau des transporteurs

VI. Conduite des études d’interaction au cours du développementdes médicaments

VII. Exemples d’interactions complexes

Objectifs pédagogiques• Expliquer les conséquences possibles des interactions

sur la sécurité et l’efficacité des médicaments• Citer les grands mécanismes d’interactions

médicamenteuses et citer des exemples pour chacun• Expliquer les facteurs influençant l’induction et

l’inhibition enzymatique• Expliquer le rôle des transporteurs dans la PK des

médicaments et les interactions• Citer des exemples de substrats, inducteurs et inhibiteurs

pour les principaux CYP et transporteurs• Expliquer le schéma des études d’interaction à faire au

cours du développement des médicaments

Principaux risques liés aux interactions (1)Risque toxique majeur lié au surdosage de quelques médicaments

• Benzodiazépines: sédation• Antivitamines K: hémorragie• Hypoglycémiants oraux: hypoglycémie• Anticancéreux: aplasie médullaire• Statines: rhabdomyolyse• Alcaloïdes de l'ergot: syndrome de Raynaud• Immunosuppresseurs: infection• Triptans: crise hypertensive• Antiarythmiques: troubles du rythme• Théophylline: convulsions

Principaux risques liés aux interactions (2)Médicaments à risque de torsades de pointe

• Antiarythmiques classe IA (quinidine), classe III (amiodarone, sotalol), bépridil (classe IV)

• Anti-H1: astémizole, terfénadine, mizolastine

• Cisapride Diphémanil Vincamine

• Erythromycine IV, moxifloxacine, pentamidine, halofantrine

• Neuroleptiques: phénothiazines, benzamides, dropéridol, pimozide, rispéridone

• Antidépresseurs: citalopram / escitalopram

• Méthadone

Facteurs favorisants allongement du QT / TdP

• Bradycardie: bêta-bloquants, verapamil, diltiazem

• Hypokaliémie: diurétiques, ampho B

Principaux risques liés aux interactions (2)Exemples d’associations à risque de torsades de pointes

• 2 médicaments allongeant le QT: sotalol + tiapride

• 1 médicament allongeant le QT + 1 inhibiteur enzymatique: halofantrine + kétoconazole

• 1 médicament allongeant le QT + 1 médicament inhibiteur enzymatique et allongeant le QT: propafénone + érythromycine

• 1 médicament allongeant le QT + 1 bradycardisant + 1 hypokaliémiant: sotalol + diltiazem + furosémide

Principaux risques liés aux interactions (3)Risque toxique majeur lié au sous-dosage de quelques médicaments

• Oestroprogestatifs: grossesse

• Anti-infectieux: échec, résistance

• Antiépileptiques: crise épileptique

• Immunosuppresseurs: rejet de greffe

Associations bénéfiquesMécanisme pharmacocinétique

Association Mécanisme Intérêt

L-DOPA + inhibiteur de DOPA décarboxylase

Inhibition du métabolisme neuronal Prolongation d'action

Imipenem + cilastatine Inhibition du métabolisme rénal Prolongation d'action

Saquinavir, Lopinavir + ritonavir

Inhib. du métabolisme par CYP3A4

Prolongation d'action + allonger intervalle posologique

Cidofovir + Probénécide Inhibition de la secrétion tubulaire Eviter la toxicité rénale

Ciclosporine + kétoconazole

Inhib. du métabolisme par CYP3A4

Diminuer la dose de ciclo = diminuer toxicité

Karie et al. Néphrologie et Thérapeutique 2010

Associations bénéfiquesExemple: cidofovir + probénécide

Rowland & Tozer, Clinical PK/PD 4th edition

Associations bénéfiquesExemple: imipénème + cilastatine

INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

Interactions pharmacodynamiques

• Interaction se produisant ou se manifestant au niveau de l’action du médicament

• Site moléculaire: compétition au niveau des récepteurs

• Ex: agoniste (L-dopa) et antagoniste (neuroleptique) dopaminergiques

• Effet clinique, fonction ou biomarqueur

• Ex: sulfamide hypoglycémiant et corticothérapie

• AINS et aminosides

• Les IAM pharmacodynamiques peuvent être à éviter ou au contraire favorables et recherchées

Principales interactions contre-indiquéespour des raisons pharmacodynamiques

Dantrolène IV

Alfuzosine et analogues

Sildénafil

Digoxine

Amphotéricine B

Triptans

AVK

Inhibiteurs calciques

Antihypertenseurs

Dérivés nitrés

Calcium IV, sultopride, midodrine

Inducteurs de torsades de pointes

ISRS: paroxétine, etc

Salicylés à dose AI

Fibrillation cardiaque

Hypotension sévère

Hypotension sévère

Troubles du rythme

Torsade (hypokaliémie)

Syndrome sérotoninergique

Hémorragie

Médicament 1 Médicament 2 Risque

Addition d'effets toxiques

AUC journalière de gentamicine en h.mg/L

Prob

abili

té d

e né

phro

toxi

cité

• Influence de la vancomycine sur la néphrotoxicité de la gentamicine

• Amoxicilline + allopurinol : éruption cutanée

• Fluoroquinolones + corticothérapie chez le SA: rupture tendineuse (risque x 3-4)

Associations bénéfiques (1)

Association Mécanisme Indications

Aminosides + Bétalactamines

Augmentation de la pénétration cellulaire

de l’aminosideInfections sévères

Sulfamides + Triméthoprime ou Pyriméthamine

Double bocage de la synthèse de THF

StaphylococciesToxoplasmose

Flucytosine + Fluconazole Synergie Cryptococcose

Interféron + Ribavirine Synergie Hépatite C

Associations bénéfiques (2)

Association Mécanisme Indications

Proguanil + Atovaquone Effets additifs Plasmodium

chloroquino-R

5FU + acide foliniqueStabilisation de la

thymidylate-synthétase

Cancer colique

Méthotrexate + Acide folinique Diminue la toxicité Hémopathies

Thiazidiques + Spironolactone

Compensation des effets sur la kaliémie HTA

Etude de la synergie et de l'antagonismeLes 3 approches

• Recherche d'une interaction pour une seule combinaison dedose: étude clinique randomisée, A + placebo versus A + B, parallèleou croisée. Test de bioéquivalence.

• Etude de la surface de réponse: étude clinique de plusieurscombinaisons de dose de A et de B. Modélisation empirique etestimation des paramètres caractérisant l'interaction.

• Etude in silico, in vitro ou in vivo par un modèle mécanistique.Etude clinique confirmatoire.

Etude de la synergie et de l'antagonisme :modèle de Greco (1)

• Modèle empirique de surface de réponse pour 2 médicaments

• Hypothèse-clé: la relation concentration-effet de A et B seuls estsigmoïde

• L’effet combiné est égale à la somme des effets + un termed’interaction positif (synergie), nul (additivité), ou négatif(antagonisme)

• L’effet combiné est quantitativement identique pour toutes lescombinaisons de concentrations

Etude de la synergie et de l'antagonisme :modèle de Greco (2)

Greco et al. Cancer Res 1990

Effet cytotoxique in vitro

Cisplatine + Aracytine

Synergie

Etude de la synergie et de l'antagonisme :modèle de Minto (1)

• Modèle empirique de surface de réponse

Hypothèses-clés:

• La relation concentration-effet de A et B seuls est sigmoïde

• L’effet combiné peut varier selon les combinaisons de concentration:surfaces complexes avec zones de synergie/antagonisme

• Plus général que l'approche de Greco

Minto CF, 2000; Greco WR, 1995


Minto CF, 2000

Surface de réponse Une isobole

Interaction additive (indifférence)

50AAA C/CU 50BBB C/CU

(coupe horizontale de la surface de réponse)


Minto CF, 2000


Interaction synergique



Minto CF, 2000


Interaction antagoniste


Surface de réponse de l'interaction rémifentanil-propofol

Kern SE, 2004

24 volontaires sains

Plusieurs doses

Modèle de Greco

Montre une synergie

Surface de réponse de l'interaction amphotéricine B -itraconazole

Mouton JW, 2002

Une souche A. fumigatus

Méthode de l'échiquier

Croissance évaluée par DO

Modèle de Greco

Montre un antagonisme faible

Surface de réponse de l'interaction indinavir-zidovudine-lamivudine

Drusano G, 2000

Inhibition de la réplication du VIH

In vitro

Modèle de Greco

La synergie est variable selon la concentration de 3TC

Lamivudine 1 µM

INTERACTIONS PHYSICO-CHIMIQUES

Interactions physico-chimiques (1)Au niveau de l'absorption

Fluoroquinolones,Tétracyclines, Rifampicine,Ethambutol

Mycophénolate

Sulfamides, -lactamines,AINS, AVK, Lévothyroxine

Sels de métauxdivalents ettrivalents

Sels de Fe2+

Cholestyramine

Complexation. Baisse de F(40 à 90%). Intervalle de 3hnécessaire

Idem

Idem, intervalle 2h avant ou4h après cholestyramine

Objet de l'interaction Déclencheur Conséquence

Interactions physico-chimiques (2)Au niveau de l'absorption

Kétoconazole, Itraconazole gél., Indinavir

Bacampicilline Céfuroxime axétil

Vitamines A, D, E, K

Antiacides Recul d'ionisation. Baisse de F.


Antiacides

Huile de paraffine

Baisse de solubilité. Baisse de F.

Baisse de F

Interactions physico-chimiques (3)Au niveau de l'élimination

Quinidine, Méxilétine

Salicylés,Phénobarbital

Indinavir

Bicarbonate IV

Vitamine C Acidifiants urinaires: Chlorammonic, Phosoform

Bicarbonate

Augmente réabsorption tubulaire. Risque toxique

Augmente réabsorption tubulaire. Risque toxique

Recul d'ionisation. Précipitation dans les tubules. Lithiase rénale


INTERACTIONS PHYSIOLOGIQUES

Interactions par modification physiologique (1)

Objet de l'interaction Déclencheur Mécanisme - Conséquence

Benzodiazépines Métoclopramide Accélèration vidange gastrique.Absorption accélérée. Effetamnésiant majoré.

ParacétamolAspirine

Anticholinergiques(Tricycliques, …)

Ralentissement transit. Absorptionet effet retardés.

Antivitamines K Antibiotiques VO Destruction de la flore. Baisse devit K. Potentialisation des AVK.

Mycophénolate Antibiotique POCholestyramine

Réduction du cycle entéro-hépatique du MPA

Interactions par modification physiologique (2)

Objet de l'interaction

Déclencheur Mécanisme - Conséquence

Lidocaïne Adrénaline Vasoconstriction. Prolongation d'effet.

Mivacurium Propofol Redistribution des débits. Effet variabledu curare lors d'injections répétées.

Vancomycine Dopamine,FurosémideDobutamine

Augmentation du débit sanguin rénal.Clairance majorée.

Interactions physiologiqueseffet hémodynamique du propofol sur le curare

Interactions physiologiqueseffet hémodynamique rénal des amines

Vancomycine bid + furosémide, dopamine, dobutaminePatients USI, CLcr > 70 ml/min

0

2

46

8

10

1214

16

1 2 3 4

PATIENT #

CM

IN V

AN

CO

(MG

/L)

Avant arrêtAprès arrêt

INTERACTIONS PHARMACOCINÉTIQUES

Interactions au niveau la liaison aux protéines

• Principales protéines de transport: albumine (mol acides), a-1 glycoprotéine acide (mol basique), lipoprotéines (mol lipophiles)

• Possibilité de compétition et de déplacement entre 2 médicaments se liant à la même protéine

• Le déplacement dépend

• Du site de liaison

• De l’affinité

• De la saturation des sites de liaison: concentration molaire du médicament par rapport à la concentration de la protéine de liaison (albumine ≈ 0.6 mM)

• Ex: à dose thérapeutique, l’acide valproïque (C ≈ 70 mg/L, 0.48 mM) peut déplacer la warfarine (C ≈ 1-4 mg/L, 0.003-0.01 mM)

Liaison à l’albumine

Site 1 Site 2

Warfarine Diazépam

Hydrochlorothiazide Benzodiazépines

Furosémide Cloxacilline / Oxacilline

Indométacine Glibenclamide

Naproxène Ibuprofène

Phénytoine Naproxène

Salicylés ProbénécideTolbutamide Tolbutamide

Acide valproique

« déplaceurs » forts: fortes doses, faible PM, faible Vd

Interactions au niveau la liaison aux protéines

Quelle conséquence clinique ?

• Les conséquences cliniques attendues dépendent de la variation de la concentration libre active

• La plupart du temps, le déplacement est compensé par une augmentation de la clairance de la forme libre

la concentration totale est diminuée

la concentration libre est peu/pas modifiée

• Les interactions par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques ont très rarement des conséquences cliniques

• La liaison aux protéines est utile pour interpréter les dosages

A

Cin CoutA-Prot A

Hépatocyte Elimination

Débit sanguin QH

En l’absence de B

En présence de B

A

Cin CoutA-Prot A

Hépatocyte Elimination

Débit sanguin QH

CA = [A] + [A-Prot]

fuA = [A] / CA

[A-Prot] ↓

CA ↓

fuA ↑

[A] ↔

B déplace Asur l'albumine

La fraction librede A augmente

La clairancede A augmente

La concentrationtotale de A

diminue

La concentrationlibre de A

est inchangée !!

Libre

Lié

Libre

Lié

A seul A + B

Répartition de la

concentration de A

Bousquet-Melou. Lettre Pharmacologue 2014

Déplacement de la phénytoïne par le valproate à dose croissante

Le déplacement de la liaison aux protéines n'entraine pas de variation de l'effet


Interactions au niveau des enzymes

• Les interactions cliniquement significatives concernent essentiellement les enzymes de phase I (CYP)

• Au niveau des cytochromes

• Induction enzymatique: augmentation de l’activité enzymatique par augmentation de la synthèse d’enzyme, CL ↑

• Inhibition enzymatique: CL ↓

• L’inhibition peut être

• Compétitive: ↑ Km, Vmax ↔ (cas le plus courant)

• Non-compétitive: inactivation de l’enzyme par l’inhibiteur, Vmax ↓

• Induction et inhibition sont des phénomènes dynamiques. Les manifestations dépendent de la demi-vie de l’inducteur/inhibiteur

Interactions au niveau des enzymes

• Facteurs influençant les interactions métaboliques (CYP)

• Contribution du CYP dans la clairance totale du substrat

• Génotype CYP

• Puissance de l’inducteur/inhibiteur

• Cinétique de l’inducteur/inhibiteur: dose, répétition des doses, demi-vie

• Voie d’administration du substrat

• Isomérie du substrat et énantiosélectivité du métabolisme

CYP Substrats Inducteurs Inhibiteurs

2C8Amiodarone

TaxolRepaglinide

Rifampicine Gemfibrozil

2C19Diazépam

OméprazoleCitalopram

Rifampicine FluvoxamineFluconazole

2C9Naproxène

S-warfarinePhénytoïne

Carbamazépine FluconazoleAmiodarone

3A4/3A5SimvastatineMidazolam

Ciclosporine/tacroEtc

RifampicineCarbamazépine

PhénytoineMillepertuis

Itraconazole, kétoconazole

ClarithromycineRitonavir

1A2Caféine

ThéophyllineMélatonine

RifampicineTabac

CiprofloxacineEnoxacine

Fluvoxamine

2D6DésipramineParoxétineFlécaïnide

Pas d’inducteur connuQuinidine

ParoxétineFluoxétine

2E1 EthanolHalothane Ethanol Disulfirame

2B6 Efavirenz Rifampicine

Inhibition compétitiveThéorie

• En présence de l’inhibiteur, la clairance est modifiée

fm = fraction métabolisée

CuI = concentration libre de l’inhibiteur

KI = constante d’inhibition

• L’impact de l’inhibition sur l’exposition au médicament dépend

• De l’importance de la voie métabolique fm

• De la puissance mais aussi de la dose et de la cinétique de l’inhibiteur (rapport CUI/KI)


Inhibition compétitiveInfluence de la voie métabolique et des caractéristiques de l’inhibiteur

CYP Inhibiteurs forts↑ AUC > x5

Inhibiteurs intermédiaires2 ≤↑ AUC < 5

Inhibiteurs faibles

1.25 ≤↑ AUC < 2

3A4

ClarithromycineItraconazoleKétoconazole

RitonavirTélithromycine

AmprénavirAprepitantDiltiazem

FluconazoleJus de pamplemousse

Vérapamil

Cimétidine

1A2 Fluvoxamine CiprofloxacinePropafénone

NorfloxacineVerapamil

2C9 AmiodaroneFluconazole

2D6FluoxétineParoxétineQuinidine

Terbinafine AmiodaroneSertraline

Les valeurs sont données pour des doses thérapeutiques et pour des substrats dont la fraction métabolisée fm est voisine de 1

Inhibition enzymatiquePuissance de l’inhibiteur

CYP Substrats pour lesquels ↑AUC > 4 en présence d’un inhibiteur fort

3A4

BuspironeDarunavirFélodipineEvérolimusMidazolamNelfinavir

SaquinavirSildénafil

SimvastatineTipranavirVardénafil

Voriconazole

2D6Désipramine

DextrométorphaneMétoprololNébivolol

NortriptylineToltérodine

Inhibition enzymatiqueImpact sur les substrats

Cinétique d'une inhibition compétitive de B sur A

Temps (h)

Conc

entr

atio

n

Médicament A Médicament B

2 doses du médicament A substrat (par voie orale à 0 et 24 h)et une dose du médicament B inhibiteur (par voie IV bolus au temps 0)

Interaction

Plus d'interaction


Variation de la clairance de A en fonction du temps et de la concentration de B



Les délais avant inhibition maximale et disparition de l’inhibition peuvent être long si l’inhibiteur a une demi-vie très longue (ex: amiodarone)

Aspect cinétique

Demi-vie de la théophylline• Basale = 8h• + énoxacine 800 mg/j = 22h


Inhibition compétitive Exemple: interaction théophylline-enoxacine

Inhibition compétitive Exemple: interaction théophylline-enoxacine

Influence de la dose d’énoxacine: 25, 100 ou 400 mg toutes les 12h, pendant 7 jours


Interactions au niveau des enzymesInhibition de CYP3A4 par le kétoconazole

Enzyme

+inhibiteur

Complexe enzyme -inhibiteur

Intermédiaire Enzyme inactivée

Enzyme + métabolite

Synthèse Dégradation

Inhibition non-compétitive

Inhibition non-compétitiveExemple: clarithromycine et CYP3A4


• Les caractéristiques de la clarithromycine ne prédisent pas un inhibiteur compétitif puissant (CUI/KI faible)

• In vivo, la clarithromycine est pourtant un fort inhibiteur du CYP3A4, augmentant largement l’AUC du midazolam

• Perte enzymatique par inactivation non-compétitive

Interactions au niveau des enzymesInfluence de la voie d’administration

• Par voie orale, une interaction peut modifier la biodisponibilité de façon importante s’il existe un métabolisme intestinal et/ou un important effet de premier passage

• Dans ce cas, l’impact de l’interaction PO > IV


Cinétique d'une induction enzymatique de B sur AA et B administrés une fois par jour pendant 7 jours

20 40 60 80 100 120 1401

3

5

7

9

11

CLA

Temps (h)

Clai

ranc

e de

A

Cinétique d'une induction enzymatique de B sur A



Cinétique d'une induction enzymatique Exemple: phénobarbital et dérivé coumarinique

Demi-vie du phénobarbital = 4 jours

Equilibres très lents

Interactions au niveau des enzymesInfluence de l’isomérie / énantiosélectivité

millepertuis 300 mg 3 fois/j 14 jours

Influence du polymorphisme génétique

• L’activité des CYP dépend du génotype: notion demétaboliseurs EM, IM, PM, URM

• Métaboliseurs intermédiaires (IM) et lents (PM)

• CYP sous-actif

• Inhibition et mutation se cumulent: AUC ↑↑

• L’effet relatif de l’inhibiteur est moindre que chez les EM

• Métaboliseurs ultra-rapides

• CYP hyperactif

• Inhibition et mutation agissent en sens contraires

Influence du polymorphisme génétiqueEtude du cas oméprazole + fluvoxamine CYP2C19

Yasui-Furukori et al. BJCP 2004

• L’effet total combiné mutation + interaction (AUCXM*/AUCEM) est le plus élevé chez les PM

• L’effet relatif de l’interaction dans chaque génotype (AUCXM*/AUCXM) est plus faible chez les PM par rapport aux EM et IM

Sujets EM Sujets IM Sujets PMAUC oméprazoleseul 1481 4225 11537

Effet du génotype AUCXM/AUCEM - 2.9 7.8

AUC oméprazole + fluvoxamine 7911 9567 13940

Effet de l’interaction pour le génotype AUCXM*/AUCXM

5.34 2.26 1.21

Effet combiné génotype+ interactionAUCXM*/AUCEM

5.34 6.5 9.4

Influence du polymorphisme génétiqueEtude du cas oméprazole + fluvoxamine CYP2C19

Yasui-Furukori et al. BJCP 2004

INTERACTIONS AU NIVEAU DES TRANSPORTEURS

DeGorter et al. Annual Rev Pharmacol Toxicol 2012

Famille(gène)

Nom Tissus Fonction Substrat Inhibiteurs Inducteurs

ABC

(ATP binding

cassette)

P-gp = MDR1

Enterocytes, rein (TCP), hépatocytes (canalicules),BHE

Efflux Colchicine,Ciclosporine DabigatranDigoxineFexofenadine, ImatinibLoperamideSirolimus

Amiodarone, ClarithromycineDronédaroneCyclosporineErythromycineKétoconazoleItraconazoleQuinidineRitonavirVerapamil

Carbamazépine, PhénytoineRifampicineMillepertuisTipranavir + ritonavir

BCRP Idem + placenta et glande mammaire

Efflux Methotrexate, MithoxantroneIrinotecanRosuvastatineTopotecan

CyclosporineGefitinib

Non connu

Principaux transporteurs

Famille(gène)

Nom Tissus Fonction Substrat Inhibiteurs Inducteurs

SLC

(SoluteCarrier)

OATP1B1 Hépatocyte(sinusoide)

Capture BosentanStatines (A, F, Pi, Pr, R, S), RepaglinideSN-38 Valsartan,

AtazanavirCiclosporineGemfibrozilRifampicineAntiprotéasesAc. Fusidique

Non connu

OATP1B3 Hépatocyte(sinusoide)

Capture Statines (A, R, Pi), Sartans (Olm, Tel, Val)

AtazanavirCiclosporineRifampicineAntiprotéases(rito, lopi)

Non connu

OCT2 Rein (TCP) Capture Amantadine,Dopamine, Memantine, Metformine, Oxaliplatine

CimétidineQuinidine

Non connu

OAT1 Rein (TCP), placenta

Capture Adefovir, Cidofovir, Furosémide, Lamivudine, MTX, tenofovir

Probénécide Non connu

OAT3 Rein (TCP), plexus choroide, BHE

Capture Aciclovir, bumétanide, furosémide,ciprofloxacine,pénicilline G,

ProbénécideCimétidineDiclofenac

Non connu

Transporteur Substrat Inhibiteur / Inducteur

AUC ratio (AUC*/AUC)

P-gp Digoxine Dronédarone 2.6

P-gp Digoxine Quinidine 1.7

P-gp Lopéramide Tipranavir + Ritonavir 0.5

OATP Bosentan Lopinavir + Ritonavir 5 à 48

OATP Pravastatin Ciclosporine 9.9

OCT2 Metformine Cimétidine 1.4

OAT1 Cidofovir Probénécide 1.5

OAT3 Furosémide Probénécide 2.9

Interactions au niveau des transporteurs : aspects quantitatifs

Interactions au niveau des transporteurs:Conséquences pharmacologiques

-lactamines orales

Talinolol

Indinavir

Lopéramide

IEC

Rifampicine

Dexaméthasone

Quinidine

Inhibition de l'absorption et de la sécrétion tubulaire.

Augmentation de la sécrétion intestinale. Baisse de F: 35%

Objet de l'interaction

Déclencheur Conséquence

Baisse de F: 85%

Passage de la BHE. Dépress. respiratoire

Digoxine

Digoxine

Aciclovir

Quinidine

Ritonavir

Probénécide,

Cimétidine

Inhibition de la sécrétion tubulaire.

CLrénale: - 50%. CLnon rénale: -40%Vd: + 80%. Demi-vie: x 2,5

Inhibition de la sécrétion tubulaire. AUC majorée 30 à 50%

Objet de l'interaction Déclencheur Conséquenc

e

Interactions au niveau des transporteurs:Conséquences pharmacologiques

Interactions sur la P-gpDigoxine et Ritonavir

Interactions sur les transporteurs rénauxAciclovir + cimétidine ou probénécide

VCV ALONE

VCV + CIM

VCV + PBN

VCV + CIM + PBN

0

50

100

150

CMAX (µM) AUC (µM.H) CLr (L/H)

* *

*

* *

* * *

Cimétidine : inhibe transporteur des cationsProbénécide : inhibe transporteur des anions

Paramètres moyens de l'aciclovir

Interactions sur les transporteurs rénauxAciclovir + cimétidine ou probénécide

Simulation de la clairance rénale de l'aciclovir en fonction du temps

10

15

20

25

50403020100TIME AFTER VCV INTAKE (H)

VCV ALONEVCV + CIMVCV + PBNVCV + CIM + PBN

De Bony, AAC 2002

Interactions au niveau des transporteurs:Influence du polymorphisme génétique

Elsby et al. Clin Pharmacol Ther 2012

Gotto et Moon. Am J Cardiol 2012

Risque cumulé de myopathie chez les patients traités par simvastatine 80 mg/j selon le génotype SLCO1B1

Le génotype muté CC (Ala/Ala) est associé à une augmentation très significative du risque d’atteinte musculaire

Transporteurs et CYP: co-interactions• Nombreux substrats et inducteurs/inhibiteurs communs entre

CYP et transporteurs• Exemple: CYP3A et P-gP (exceptions: digoxine et vorico)

• Spécificité partiellement chevauchante et puissance parfois différente des ind./inhib.

Inhibiteur de la P-gp Non inhibiteur de la P-gp

Inhibiteur puissantdu CYP3A

Itraconazole, kétoconazole, clarithromycine, ritonavir,

indinavir/ritonavirVoriconazole

Inhibiteur modéré du CYP3A

Vérapamil, érythromycine, diltiazem, dronédarone

Inhibiteur faible du CYP3A

Quinidine, amiodarone, felodipine, azithromycine Cimétidine

Interaction au niveau de l’absorptionRôle des transporteurs et des enzymes

Pôle apical

Pôle basal

Sang

Enzyme

Transporteur d’efflux

Pour certain médicament, la biodisponibilité orale dépend à la fois du métabolisme enzymatique intestinal et de transporteurs d’efflux

L’inhibition conjointe du transport et du métabolisme peut conduire à une augmentation importante de l’exposition au médicament (ex: cf interaction fluconazole – midazolam PO vs IV)

Benet et al. Advanced Drug Delivery Reviews 2001

Les différents mécanismes contribuant à la bidisponibilité de la ciclosporine Sandimmun®

F = Fabs . FG . Fhep

La P-gp n’est pas uniquement une voie d’efflux, c’est aussi un mécanisme contrôlant l’accès au CYP3A intestinauxA chaque efflux, possibilité de réabsorption et métabolisme intestinal via CYPInhibition de la P-gp => ↑ Fabs => inhibition indirecte du métabolisme (↑FG)

Benet et al. Advanced Drug Delivery Reviews 2001

CONDUITE DES ÉTUDES D’INTERACTIONS AU COURS DU DÉVELOPPEMENT DES MÉDICAMENTS

Etudes d’interactions pharmacocinétiques

• FDA Guidance: Drug Interaction Studies – Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations, February 2012

• Font partie intégrante de l’évaluation de la balance bénéfice-risque au cours du développement

• Identifier si la mol. est substrat, inducteur, inhibiteurs de une ou plusieurs voies métaboliques (CYPs, UGT…) et/ou transporteurs, quantifier, et caractériser les mécanismes

• Démarche générale• Etude in vitro = étape de screening• Etude in vivo si nécessaire• Rôle de la modélisation, en particulier PBPK, pour l’extrapolation à

d’autres substrats / modulateurs

Etude de métabolisme in vitro et DDI sur tissu humain- Enzymes de phase I: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A, autres- Enzymes de phase II: UGTs

Substrat d’une enz. responsable ≥ 25% de la

clairance totale

Modulateur d’une enz. (inhibition ou induction)

Substrat de plusieurs enz. dont somme ≥ 25% de la

clairance totale

Renseigner comme tel dans RCP

Evaluer la possibilité d’IAM

complexes

Etudes in vivo avec inducteurs /

inhibiteurs forts ou étude

pharmacogénétique (PM)

IAM significative ?

Etudes in vivo avec inducteurs / inhibiteurs moins puissants selon

co-administration potentielle ou modélisation

Adaptation posologique nécessaire ?

Etude in vivo avec des substratssensibles et spécifiques

Renseigner comme tel dans le RCP

IAM significative ?

Etudes in vivo avec autres substrats selon

co-administration potentielle, et/ou à marge étroite ou modélisation

Adaptation posologique nécessaire ?

Oui Non

Pas d’autres études

Renseigner dans RCP

Pas d’autres études

Renseigner dans RCP

Oui Non

Oui ou non-concluantNon

Non Oui

OuiNon

Arbre décisionnel: interactions métaboliques

Oui Non

Oui Non

Tout médicament à l’étude

Substrat de la P-gp ou de la BCRP in vitro ?

Sécrétion rénale tubulaire significative (≥ 25% de la clairance totale)

ou indéterminée ?

Oui

Arbre décisionnel: interactions via les transporteurs

Secrétion biliaire ou hépatique significative

(≥ 25% de la clairance totale) ou indéterminée ?

Déterminer si substrat de OATP1B1 et/ou OATP1B3 in vitro

Déterminer si substrat de OAT1, OAT3 et/ou OCT2

in vitro

Oui

Envisager une étude in vivo selon résultats in vitro

Design des études d’interactions in vivo

• Mesures des concentrations en substrat en l’absence et en présence de l’inducteur ou inhibiteur

• Le plus souvent, volontaires sains• Le plus souvent, étude en cross-over: les mêmes sujets reçoivent S

puis S+I (avec washout)

• Dose unique ou multiple (MD steady-state préférable: cf bosentan + rifampicine)

• Posologie conforme à l’usage clinique (risque de sous-estimation de l’IAM si dose faible de l’intéracteur)

• Considérer le génotypage pour CYP / transporteurs polymorphique: une étude pharmacogénétique PM vs EM peut remplacer une étude d’interaction

Van Giersbergen et al. CPT 2007

Design des études d’interactions in vivo• La molécule à évaluer est un substrat des CYP

• Choisir des inducteurs et inhibiteurs forts du CYP considéré• Ex, CYP3A4: kétoconazole et rifampicine

• Si AUC ratio ≥ 5: « sensitive CYP substrate »• A moduler si marge étroite

• La molécule à évaluer est un inhibiteur ou un inducteur• Choisir des substrats « sensibles », fortement métabolisés

• midazolam (CYP3A4), theophylline (CYP1A2), repaglinide (CYP2C8), warfarine (CYP2C9), omeprazone (CYP2C19), désipramine (CYP2D6)

• AUC ratio ≥ 5: inhibiteur fort• AUC ratio entre 2 et 5: inhibiteur modéré• AUC ratio entre 1.25 et 2: inhibiteur faible• Approche « cocktail »: administration simultanée de plusieurs

substrats spécifiques de différents CYP / transporteurs

Design des études d’interactions in vivo• Cas de l’induction: co-induction des CYP3A et CYP2C via

même récepteur nucléaire (PXR)• Si étude in vitro négative sur CYP3A => pas d’étude complémentaire• Si étude in vitro positive sur CYP3A => étude requise pour CYP2C• Induction CYP1A2 et CYP2B6 à évaluer indépendamment

• Significativité d’une interaction jugée sur le principe de la bioéquivalence : non-significatif si AUC ratio observé ou prédit par un modèle (AUC*/AUC) entre 0.8 et 1.25

• Démarche spécifique si la molécule est une protéine (cytokine, modulateur)

• IAM dans les populations spéciales (insuffisance d’organe, pédiatrie, gériatrie): étude au cas par cas

EXEMPLES D’INTERACTIONS COMPLEXES

Interactions complexesexemple: digoxine + quinidine

F orale Clairance totale(ml/min)

Clairance rénale (ml/min)

Vd (L) Fraction libre plasmatique

Digoxineseule

0.75 140 101 500 0.79

Digoxine + Quinidine

0.85 72 51 240 0.79

Digoxine: grosse molécule, faible liaison aux protéines, large distribution tissulaire, métabolisme faible, excrétion rénale à 75%

La quinidine modifie-t-elleL’absorption de la digoxine ?Sa liaison aux protéines ?Sa clairance rénale ?Sa clairance non-rénale ?Sa liaison tissulaire ?

NONNONOUI: inhibition sécrétion tubulaire via PgPOUI: inhibition de la sécrétion biliaire via PgPOUI: inhibition capture tissulaire via transporteur OATP1B3

Interactions complexesexemple: bosentan + rifampicine

• Comment expliquer1/ La réduction de AUCBOS en présence de rifampicine à J7 ?2/ La diminution progressive des CBOS en l’absence de rifampicine de J2 à J7 ?3/ Les CBOS plus élevées en présence de RIF à J2 et J3 ?

• Bosentan: métabolisme via CYP3A4 et 2C9, métabolite excrété dans la bile


Effet inducteur de la RIF sur CYP

Le bosentan autoinduit son métabolisme !

RIF inhibe les transporteurs hépatiques OATP1 !

Bosentan 125 mg x2 /j +/- Rifampicine 600 mg/j pendant 7 jours

Cinétique à J7

Interactions complexesexemple: bosentan + rifampicine


Interactions complexesexemple des statines

• Substrats des CYP• CYP3A4 intestinal• CYP3A4 hépatique (CYP2C9 pour fluvastatine)

• Substrat des transporteurs• BCRP: efflux digestif• OATP1B1: capture hépatique• OAT3: élimination rénale (prava, rosuvastatine)

• Influence du polymorphisme OATP1B1 et BCRP

• Contribution des voies métaboliques variable => profil d’interaction variable selon les statines

Interactions complexesexemple des statines

Elsby et al. Clin Pharmacol Ther 2012

Conclusions

• Les interactions peuvent modifier profondément l'efficacité et latoxicité des médicaments

• Elles doivent être documentées lors du développement dumédicament, de manière systématique en fonction:

des mécanismes d'ADME du médicament

des propriétés pharmacologiques et toxicologiques

des interactions connues dans la classe thérapeutique

• Etudes d'orientation in vitro (métabolisme, LP, récepteur)

• Etudes cliniques:

doivent être analysées dans le contexte de bioéquivalence

doivent être PKPD de préférence

influence des interactions sur l’efficacitÉ et la …

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