INFECTIONS HPVINFECTIONS HPVEn pratiqueEn pratiqueEn pratiqueEn pratique

Béatrice RappBéatrice Rappéat ce appéat ce app

HPV (1)HPV (1)

Virus à ADN circulaire bicaténaire, de petite Virus à ADN circulaire bicaténaire, de petite t ill l ét ill l étaille, non enveloppéstaille, non enveloppés

Virus nus très résistantsVirus nus très résistants Identification par Identification par hybridation de l’ADNhybridation de l’ADN Classification génotypique (plus de 120)Classification génotypique (plus de 120) Classification génotypique (plus de 120)Classification génotypique (plus de 120) Distinction selon le Distinction selon le potentiel oncogènepotentiel oncogène

(Bas risque/Haut risque)(Bas risque/Haut risque)(Bas risque/Haut risque)(Bas risque/Haut risque) Tropisme cutanéoTropisme cutanéo--muqueuxmuqueux

HPV (2)HPV (2) Infection des cellules basales de l’épithélium par Infection des cellules basales de l’épithélium par

endocytose (microlésion)endocytose (microlésion)endocytose (microlésion)endocytose (microlésion) RéplicationRéplication de l’ADN viral dans le noyau (risque de de l’ADN viral dans le noyau (risque de

transmission +++)transmission +++) PossiblePossible intégrationintégration du génome des HPV oncogènes du génome des HPV oncogènes

qui provoque des anomalies génétiques avec qui provoque des anomalies génétiques avec transformation cellulaire (gènes E6 et E7)transformation cellulaire (gènes E6 et E7)transformation cellulaire (gènes E6 et E7)transformation cellulaire (gènes E6 et E7)

EliminationElimination virale le plus souvent virale le plus souvent Infection latente asymptomatique (réservoirs viraux)Infection latente asymptomatique (réservoirs viraux) Infection latente asymptomatique (réservoirs viraux)Infection latente asymptomatique (réservoirs viraux)

Epidémiologie de l’infection HPV Epidémiologie de l’infection HPV

Identification du génome des HPV en 1977 Identification du génome des HPV en 1977 (bi l i lé l i )(bi l i lé l i )(biologie moléculaire)(biologie moléculaire)

Depuis 2004 les HPV sont clairement associés Depuis 2004 les HPV sont clairement associés au développement des lésions cervicalesau développement des lésions cervicales

HPV HR retrouvés dans 99.7% des cancers HPV HR retrouvés dans 99.7% des cancers du col et >95 % des CIN 3du col et >95 % des CIN 3

Cancer du col : 1Cancer du col : 1èreère tumeur solide virotumeur solide viro--induiteinduite Cancer du col : 1Cancer du col : 1 tumeur solide virotumeur solide viro induite induite démontréedémontrée

Epidémiologie de l’infection HPVEpidémiologie de l’infection HPV

Contamination par rapport sexuelContamination par rapport sexuel Infection fréquente et quasi obligatoire Infection fréquente et quasi obligatoire Infection de laInfection de la zone de jonctionzone de jonction Infection de la Infection de la zone de jonctionzone de jonction

pavimentopavimento--cylindrique au niveau du colcylindrique au niveau du col Infection possible de toute la filière Infection possible de toute la filière

génitalegénitalegénitalegénitale Atteinte multifocale possibleAtteinte multifocale possible

Epidémiologie de l’infection HPVEpidémiologie de l’infection HPV

L’infection régresse la plupart du temps L’infection régresse la plupart du temps en 1 an en moyenne (8 à 16 mois)en 1 an en moyenne (8 à 16 mois)

La clairance virale est habituellement deLa clairance virale est habituellement de La clairance virale est habituellement de La clairance virale est habituellement de --70% en 1 an70% en 1 an--70 à 90% à 2 ans70 à 90% à 2 ans-->90% à 3 ans>90% à 3 ans-->90% à 3 ans>90% à 3 ans

Implication du système immunitaireImplication du système immunitaire

Distribution HPV HR dans le Distribution HPV HR dans le cancer du colcancer du col

12%

5% 8%HPV 16HPV 18

60%

HPV 18HPV 31HPV 45

Dans l’adénocarcinome : 45% HPV 1640% HPV 1840% HPV 18

CaractéristiquesCaractéristiques HPV BRHPV BR HPV HRHPV HR

CliniqueClinique CACA CIN/ CancersCIN/ Cancers

T i iT i i C t t lC t t l C t t lC t t lTransmissionTransmission Contact sexuelContact sexuelou nonou non

Contact sexuelContact sexuel

Age cible des Age cible des lésionslésions

1515--25 ans25 ans 2020--70 ans70 ans

Pic de préval.Pic de préval. 24 ans 25ans24 ans 25ansHPV CAHPV CA

25 35 4525 35 45HPV CIN3 KHPV CIN3 KHPV CAHPV CA HPV CIN3 KHPV CIN3 K

Transmissibilité Transmissibilité ForteForte FaibleFaible

Délai d’apparition Délai d’apparition des lésionsdes lésions

2 à 8 mois2 à 8 mois 5 à 10 ans CIN35 à 10 ans CIN31515--20ans cancer20ans cancerd od o 1515 20ans cancer20ans cancer

CaractéristiquesCaractéristiques HPV BRHPV BR HPV HRHPV HR

OncogèniquesOncogèniques NONNON OUIOUIOncogèniquesOncogèniques NONNON OUIOUI

ImmunitéImmunité Très peu Très peu MeilleureMeilleureprotectriceprotectrice

CliniqueClinique CAGECAGE NIENIEqqMultifocauxMultifocauxVulve, périnée+Vulve, périnée+

UnifocaleUnifocaleCIN+, VINCIN+, VIN, p, p ,,

ParticularitésParticularités ExtensionExtensionRécidive 30%Récidive 30%

TTT efficace sur le col:TTT efficace sur le col:95% ttt exérèse95% ttt exérèseRécidive 30%Récidive 30%

TTT +ouTTT +ou-- efficaceefficace95% ttt exérèse95% ttt exérèse90% ttt dest.90% ttt dest.

Risque lésionnelRisque lésionnel 50% CA après 50% CA après contactcontact

4% CIN34% CIN31% Kc sans FCV1% Kc sans FCV1% Kc sans FCV1% Kc sans FCV0.2% Kc avec0.2% Kc avec

Traitement des condylomes génitauxTraitement des condylomes génitaux

Penser à l’examen du partenairePenser à l’examen du partenaire Penser aux investigations analesPenser aux investigations anales Penser aux autres ISTPenser aux autres IST Traitement par topiques (Imiquimod)Traitement par topiques (Imiquimod) Traitement d’exérèse (laser ouTraitement d’exérèse (laser ou Traitement d exérèse (laser ou Traitement d exérèse (laser ou

électrochirurgie)électrochirurgie)P é tiP é ti é tif (b f)é tif (b f) Prévention: Prévention: -- préservatif (bof)préservatif (bof)

-- vaccin quadrivalent vaccin quadrivalent

Les différents stades d’évolution vers Les différents stades d’évolution vers l i if d ll i if d l11le cancer invasif du colle cancer invasif du col11

Dysplasie légère(CIN 1)

Dysplasie modérée (CIN 2)

Dysplasie sévère (CIN 3/CIS)

Cancer invasifEpithelium Normal

Développement histologique du cancer du col de l’utérusDéveloppement histologique du cancer du col de l’utérus

CIN = néoplasies intra-épithéliale cervicales = Membrane basaleAIS Adenocarcinome In Sit Cell les cancére ses

Développement histologique du cancer du col de l utérusDéveloppement histologique du cancer du col de l utérus

AIS = Adenocarcinome In Situ = Cellules cancéreuses= Tissu conjonctif = Cellules épithéliales normales

1. D’après Syrjänen and Syrjänen, In: Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000.p. 145

Histoire naturelle des lésions Histoire naturelle des lésions cervicalescervicales

CIN 1 évolue en lésion CIN 1 évolue en lésion infiltrante en 12infiltrante en 12 13 ans13 ansinfiltrante en 12infiltrante en 12--13 ans13 ans

Toutes les lésions Toutes les lésions (même CIS) peuvent(même CIS) peuvent

CIN1

(même CIS) peuvent (même CIS) peuvent régresserrégresser

Progression en cas deProgression en cas de Progression en cas de Progression en cas de persistance HPV HRpersistance HPV HR

Pas de traitement Pas de traitement CIN 2-3 REGRESSION PERSISTANCEsystématique des systématique des CIN 1CIN 1

CIN 2 310 à 15 %

REGRESSION60%

PERSISTANCE30%

L’impact de la maladie, des anomalies cervicales L’impact de la maladie, des anomalies cervicales et de leur prise en charge commence dès et de leur prise en charge commence dès p gp g

l’apparition d’un frottis anormall’apparition d’un frottis anormal1004 1004

(1)(1)décèsdécès(1)(1)

3 387 3 387 cas cancercas cancer(1(1)

Environ 17 700 Lésions de haut grade(2,3)*

Environ 67 200

Environ 85 200 ASC US/ASC H(2,3)*

Lésions de bas grade(2,3)*

ASC US : Atypical Squamous Cells of Undetermined Signifiance

Environ 6 000 000 frottis(3)

* Estimation calculée à partir de l’analyse de 247440 frottis réalisés en Île de France en 2002 et extrapolés sur la base d’un total d’environ 6 000 000 de frottis réalisés en France en 2004

Undetermined SignifianceASC H : Atypical Squamous Cells, Cannot Exclude HSIL

Malgré le dépistage, une problématique fréquenteUne priorité de santé publique2

* Estimation calculée à partir de l analyse de 247440 frottis réalisés en Île-de-France en 2002, et extrapolés sur la base d un total d environ 6 000 000 de frottis réalisés en France en 2004.

1. InVS – Cas incidents et décès estimés par localisation et par tranche d’âge, chez la femme en 2000. http://www.invs.sante.fr/estimations_cancer/index.htm (consulté le 30 06 2006) 2. Bergeron C, et al. BEH 2/2005:5-6. 3. ANAES, Evaluation de l’intérêt de la recherche des papillomavirus humains (HPV). 2004 : 18.

Qu’estQu’est--ce qu’un frottis anormal?ce qu’un frottis anormal?

Classification de Bethesda:Classification de Bethesda:ASC t i d ll l i t ASCASC t i d ll l i t ASC--ASC: atypies des cellules pavimenteuses ASCASC: atypies des cellules pavimenteuses ASC--US et ASCUS et ASC--H H

L SIL lé i d b dL SIL lé i d b d--L.SIL: lésion de bas gradeL.SIL: lésion de bas grade--H.SIL:lésion de haut gradeH.SIL:lésion de haut grade--AGC : atypies des cellules glandulaires AGC : atypies des cellules glandulaires

(endocol ou endomètre)(endocol ou endomètre)--Carcinome épidermoïde invasifCarcinome épidermoïde invasif--AIS : adénocarcinome in situAIS : adénocarcinome in situ--ADC invasif: adénocarcinome invasifADC invasif: adénocarcinome invasif

ColposcopieColposcopie

Image colposcopique= visualisation du Image colposcopique= visualisation du ti j tif à t éti j tif à t étissu conjonctif à travers un écran tissu conjonctif à travers un écran (épithélium)(épithélium)

Aspect dépend Aspect dépend -- du tissu conjonctif (structure,du tissu conjonctif (structure,du tissu conjonctif (structure, du tissu conjonctif (structure, inflammation et vascularisation)inflammation et vascularisation)

de l’épithélium (épaisseur etde l’épithélium (épaisseur et-- de l épithélium (épaisseur et de l épithélium (épaisseur et modifications cytologiques)modifications cytologiques)

ColposcopieColposcopie

Concerne le col et le vaginConcerne le col et le vagin 3 temps:3 temps:

sans préparationsans préparation : congestion: congestion-- sans préparationsans préparation : congestion: congestion-- acide acétiqueacide acétique : rend blanc ce qui est : rend blanc ce qui est dense au niveau nucléairedense au niveau nucléaire-- lugollugol : révèle le degré de maturation: révèle le degré de maturation-- lugollugol : révèle le degré de maturation: révèle le degré de maturation

ColposcopieColposcopie

Doit répondre à Doit répondre à 4 questions Le col est-il normal, anormal ou

ambigu?ambigu? La zone de jonction est-elle visible ? La colposcopie est-elle satisfaisante ? Impression colposcopique : normal Impression colposcopique : normal,

bas grade, haut grade

Dysplasie légère du col de l’utérus Dysplasie légère du col de l’utérus (CIN1)(CIN1)(CIN1)(CIN1)

Image de colposcopie du col de l’utérus après application d’ id étid’acide acétique

Image courtesy of Dr J. Monsonego

Dysplasie modérée à sévère du col de Dysplasie modérée à sévère du col de l’ té (CIN2/3)l’ té (CIN2/3)l’utérus (CIN2/3)l’utérus (CIN2/3)

Image de colposcopie du col de l’utérus après application d’acide acétique

Image courtesy of Dr J. Monsonego

d acide acétique

Typage HPVTypage HPV Inscrit à la nomenclature depuis mars 2004Inscrit à la nomenclature depuis mars 2004 Biologie moléculaireBiologie moléculaire (hybridation en phase(hybridation en phase Biologie moléculaireBiologie moléculaire (hybridation en phase (hybridation en phase

liquide avec amplification de signal par liquide avec amplification de signal par chimiofluorescence)chimiofluorescence)))

Prélèvement des cellules sur cytobrosse Prélèvement des cellules sur cytobrosse dédiée ou utilisation du résidu de cytologie en dédiée ou utilisation du résidu de cytologie en

ili li idili li idmilieu liquidemilieu liquide Détecte Détecte 13 types d’HPV HR13 types d’HPV HR : :

16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 et 6816 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 et 6816.18.31.33.35.39.45.51.52.56.58.59 et 6816.18.31.33.35.39.45.51.52.56.58.59 et 68 VPN proche de 100%VPN proche de 100%

Prise en charge d’un FCV anormalPrise en charge d’un FCV anormal

Après ASCAprès ASC--US : 80 % Nl, 12% CIN bas grade, US : 80 % Nl, 12% CIN bas grade, 8% CIN h t d8% CIN h t d8% CIN haut grade8% CIN haut grade

Après L.SIL : 20% Nl, 55% CIN bas grade, Après L.SIL : 20% Nl, 55% CIN bas grade, 25% haut grade25% haut grade

3 options dans les ASC3 options dans les ASC--US (ANAES 2003)US (ANAES 2003)pp ( )( )-- cytologie à 6 moiscytologie à 6 mois

colposcopiecolposcopie-- colposcopiecolposcopie-- test HPV (remboursement)test HPV (remboursement)

ASCUS

Test HPV HR

HPV (50%) HPV + (50%)HPV – (50%) HPV + (50%)

FCV à 1 an COLPOSCOPIE

l l bi iNleFCV à 6mois ou

HPV 1an

ANle: biopsieCINII-III : ttt

CINI : ttt/ surveillance

Prise en charge d’un FCV anormalPrise en charge d’un FCV anormal

Après ASCAprès ASC--H : 50 à 80% de lésions H : 50 à 80% de lésions haut gradehaut grade

Après frottis ASCAprès frottis ASC--H H SIL AGC et lesH H SIL AGC et les Après frottis ASCAprès frottis ASC H, H.SIL, AGC et les H, H.SIL, AGC et les cancers : colposcopie immédiatecancers : colposcopie immédiateI é ê l if d HPV d l iI é ê l if d HPV d l i Intérêt relatif du test HPV dans le tri Intérêt relatif du test HPV dans le tri des L.SIL après 40 ans car 60% sont + des L.SIL après 40 ans car 60% sont + ppcontre 83% dans la population généralecontre 83% dans la population générale

Prise en charge des lésions CINPrise en charge des lésions CIN

CIN 3 : conisationCIN 3 : conisation CIN 2 : conisation ou laser (type de ZT, CIN 2 : conisation ou laser (type de ZT,

compliance et âge de patiente)compliance et âge de patiente)compliance et âge de patiente)compliance et âge de patiente) CIN 1 : surveillance (ZT 1 ou 2 )+++CIN 1 : surveillance (ZT 1 ou 2 )+++

traitement (persistance à traitement (persistance à 18mois, ZT 3, P16, compliance…)18mois, ZT 3, P16, compliance…)18mois, ZT 3, P16, compliance…)18mois, ZT 3, P16, compliance…)

Protéine P16Protéine P16

Marqueur histologiqueMarqueur histologique Témoin de l’expression des oncogènes viraux Témoin de l’expression des oncogènes viraux

E6/E7 dans les cellules dysplasiquesE6/E7 dans les cellules dysplasiques P16 négative ne veut pas dire typage viral P16 négative ne veut pas dire typage viral

négatifnégatifgg P16 positive serait associée à un risque plus P16 positive serait associée à un risque plus

important de persistance ou de progressionimportant de persistance ou de progressionimportant de persistance ou de progression important de persistance ou de progression vers un CIN2/3vers un CIN2/3

Autres indications du test HPVAutres indications du test HPV

Surveillance postSurveillance post--opératoire CIN 2opératoire CIN 2--3 :3 :Association test HPVAssociation test HPV--FCV à 3 mois puis à FCV à 3 mois puis à

2 ans2 ans Colposcopie non satisfaisanteColposcopie non satisfaisante-- ZT non vueZT non vue-- ZT non vueZT non vue-- FCV L.SILFCV L.SIL Dépistage primaire : association à la Dépistage primaire : association à la

cytologie (études pilote en cours)cytologie (études pilote en cours)y g ( p )y g ( p )

ConisationConisation

Technique d’exérèseTechnique d’exérèse Elimine une microinvasion et renseigne Elimine une microinvasion et renseigne

sur les marges d’exérèsesur les marges d’exérèsesur les marges d exérèsesur les marges d exérèse Bistouri froid, laser et anse Bistouri froid, laser et anse

di h idi h idiathermiquediathermique Complications :sténose cervicale (4 àComplications :sténose cervicale (4 àComplications :sténose cervicale (4 à Complications :sténose cervicale (4 à

10%), stérilité par altération du mucus 10%), stérilité par altération du mucus