implicatiile formularii in optimizarea biodisponibilitatii medicamentelor

8/3/2019 Implicatiile Formularii in Optimizarea Biodisponibilitatii Medicamentelor

1/36

Implicatiile formularii in optimizareabiodisponibilitatii medicamentelor

Tehnologia farmaceuticstudiaz noiunile teoretice i practice privind

formularea, prepararea (producia), pstrarea i evaluarea biofarmaceutic amedicamentelorFormulareaconst n selecionarea:caracteristicilor optime fizico-chimice i biofarmaceutice ale substaneimedicamentoase, substanelor auxiliare

tehnologiilor de realizare a formelor farmaceuticemodului de condiionare i pstrare ale medicamentelor n scopul asigurriiunei cedri a substanei active care s realizeze efectul terapeutic.Tehnologiile modernede preparare a formelor farmaceutice i a sistemelorfarmaceutice cu cedare controlat sau transport la int dispun de aparatur cuun nalt grad de automatizare care au consecine asupra calitii

medicamentelor privind stabilitatea chimic, caracteristicile fizice i cedareasubstanei medicamentoase.Parametrii de baz n evidenierea calitii medicamentului sunt: identitate,puritate, coninut, uniformitate pe doz, stabilitate, inocuitate i, cel maiimportant parametru relevat de studiile de biofarmacie, cu referire laeficacitatea terapeutic l reprezint biodisponibilitatea.


2/36

Importanta biofarmaciei in optimizarea calitiimedicamentelor

Termenul de biofarmacie i o definiie a sa a aprut pentru prima dat tipritntr-un articol de Wagner JG n 1961.Biofarmacia poate fi definit ca studiul influenei formulrii asupra activitiiterapeutice a medicamentului .

Biofarmacia - tiina care se ocup cu studiul factorilor ce influeneazbiodisponibilitateaunui medicament la animale i om.Primele referiri despre biodisponibilitatesunt semnalate n unele cercetri dela sfritul sec. XIX.

n anul 1945, Oser BL, Melniek D i Hochberg H au semnalat influena

adjuvanilor i a formei farmaceutice de condiionare a vitaminelor B1, B2asupra absorbiei pe cale digestiv.Dup aprox. 15 ani, Garrett ER folosete termenul de biodisponibilitate.Biodisponibilitateaindic cantitatea i viteza cu care o SM dintr-o formfarmaceutic este absorbit pentru a atinge concentraia terapeutic activ.


3/36

TRANSFORMRILE MEDICAMENTELOR N ORGANISM1. Faza biofarmaceutic

- Eliberarea SM din forma farmaceutic itrecerea ei n soluie.

- Cantitatea de SM eliberat la locul deabsorbie DISPONIBILITATEFARMACEUTIC

Descrierea evoluiei substanei medicamentoase

n organism - parametri matematici:

Biodisponibilitatea (BD) cantitatea deSM nemodificat care ajunge n circulaiageneral;

Vd - (volumul de distribuie) - volumul ncare SM este distribuit uniform la oconcentraie egal cu cea plasmatic;

T1/2(timpul de njumtire) timpul ncare din cantitatea de SM a disprut dinorganism.

Cl (clearance-ul)-ritmul eliminrii SM nrelaie cu concentraia n lichidele biologice.

2.Faza farmacocineticaABSORBIATrecerea SM de la locul de administrare nsnge

DISTRIBUIA

Vehicularea SM de ctre snge n tot arborele

circulator

METABOLIZAREA

Modificarea moleculei iniiale - Metabolii

ELIMINAREA

Are loc pe diferite ci (renal, digestiv); se

elimin att medicamentul, ct i metaboliii si.


4/36

3. Faza farmacodinamic-Faza n care are loc aciunea medicamentului.-Eficiena unei SM depinde de cantitatea care ajunge la locul de aciune i de duratameninerii unei concentraii corespunztoare.-Intensitatea rspunsului biologic depinde n general de concentraia SM n plasm.

T0-T2 timpul necesar atingeriiconcentraiei maxime;T1-T3- timpul de aciune almedicamentuluiCmaxmaximul concentraieimedicamentoase plasmatice-

corespunde efectului terapeuticmaxim.


5/36

n anul 1977, Food Drug Administration (FDA) definete

biodisponibilitatea: viteza i cantitatea de principiu activ absorbitdintr-un produs medicamentos i care devine disponibil la locul deaciune.

n ghidul privind investigarea bioechivalenei, elaborat de AgeniaNaional a Medicamentului (ANM) Bucureti, la 25.06.2004,biodisponibilitateaeste definit princantitatea de substan activ

sau entitate activ care se absoarbe din forma farmaceutic idevine disponibil la locul de aciune, precum i prin viteza cucare se realizeaz acestea.

Se face diferenierea ntre biodiponibilitate absolut a unei formefarmaceutice date, cnd biodisponibilitatea unei forme farmaceuticeeste comparat cu aceea obinut n urma administrrii i.v. care este

n procent de 100% i biodisponibilitatea relativ care se referla compararea unei forme farmaceutice (soluie oral) cu alt formfarmaceutic (comprimat) administrate pe aceeai cale oral sau pealt cale non-intravenoas.


6/36

Biodisponibilitatea se determin pe organismul animal sau uman utilizndelementele farmacocinetice pentru stabilirea valorilor caracteristice fiecrei substanemedicamentoase dependent de substanele auxiliare asociate n formulare, formafarmaceutic, tehnologia de obinere i fiziopatologia locului de administrare.

Preliminar acestor determinri, medicamentul este caracterizat in vitro

disponibilitatea farmaceutic pentru a aprecia cinetica de eliberare a SM din formafarmaceutic n funcie de timp, n condiii de laborator cu aparatur adecvat.

Studiile de biofarmacie au gsit soluii de mbuntire a unor formulri cu ajutoruladjuvanilor sau a unor tehnologii de prelucrare n sisteme cu cedare controlat acror caracteristic asigur concentraii constante n snge, a unor sisteme de

transport la int i alte forme farmaceutice cu o toleran mai bun i efectesecundare diminuate; Cercetrile complexe n domeniul biofarmaciei au condus la concluzii care aucontribuit la optimizarea calitii medicamentului n direcia prelungirii aciunii,programarea de concentraii constante de substan activ pe o durat mare detimp, a transportului la nivelul unor organe sau esuturi; Studiile de bioechivalen - modalitatea de cercetare a dou sau mai multe

medicamente cu acelai coninut n SM, aceeasi forma, care trebuie s prezinte iechivalen terapeutic;

Farmacopeele, legislaia farmaceutic, au introdus parametrii biofarmaceutici cuconsecine n asigurarea eficienei terapeutice: specificaii asupra unor caracteristicifizico-chimice ale SM i ale substanelor auxiliare, condiii de preparare i pstrare,determinri farmacotehnice caracteristice formei farmaceutice, aparatura standard etc.


7/36

Farmacopeea Romn ed. a X-a face referiri la substanele auxiliare (excipieni): snu influeneze defavorabil caracteristicile biofarmaceutice i efectul terapeutic alpreparatului i referitor la stabilitate, perioad de valabilitate, productorul poate folosiprocedee fizice, fizico-chimice sau chimice pentru a asigura stabilitatea fizico-chimic,chimic, microbiologic, biofarmaceutic.

Agenia European de Evaluare a Medicamentelor (EMEA) din cadrul UniuniiEuropene, a stabilit documentele privind bioechivalena a dou produsemedicamentoase, respectiv dac sunt echivalente sau alternative farmaceutic, iarbiodisponibilitatea lor dup administrare n aceleai doze molare sunt comparabile ntr-o asemenea msur nct efectele lor, att sub aspectul eficacitii, ct i al siguraneisunt practic similare.

Farmacopeea European ediia a IV-a include procedurile farmacotehnice pentrucapsule, comprimate, supozitoare, pulberi, preparate semisolide, aerosoli care potcaracteriza aceste forme farmaceutice n scopul aprecierilor necesare n studiile debioechivalen (testul de dizolvare).

Ultimele ediii ale USPau introdus monografii asupra biodisponibilitii i

bioechivalenei ca i protocoalele pentru studiile in vivode bioechivalen i testul invitrode dizolvare.

U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research,elaboreaz documentele pentru industrie privind studiile de biodisponibilitate ibioechivalen i supravegheaz calitatea medicamentului.


8/36

CONCEPEREA MEDICAMENTULUI N VEDEREAREALIZRII UNEI BIODISPONIBILITI OPTIME

Orice produs medicamentos este susinut n existena lui de douetape :

realizarea medicamentului pornind de la substana

medicamentoas caracterizat fizico-chimic, farmacologic,cunoscut ca preformulare, urmat de formularei prepararentr-oform farmaceutic sau sistem terapeutic printr-o tehnologieadecvat, ambalareipstrare corespunztoare;

obinereaaciunii terapeutice dup administrareamedicamentului printr-o absorbie i biodisponibilitate conform cuobiectivele stabilite n faza de formulare i preparare;


9/36

Formularea medicamentului

Formularea - const n alegerea optim: a caracteristicilor fizico-chimice i farmacologice ale SM, substanelor auxiliare,

materialelor de condiionare primar i a parametrilor tehnologiei de obinere a medicamentului (sistem farmaceutic de

cedare a substanei active sau transport la int) pentru asigurarea aciuniiterapeutice.

Studiile farmacologice prealabile urmresc:o elemente farmacocinetice,o cunoaterea locului i mecanismului de aciune,o stabilesc limita terapeutic, frecvena dozelor, efectele secundare sau

toxice etc.Calea de administrare se alege n funcie de:

aciunea terapeutic i biodisponibilitatea SM viteza de debut a aciunii terapeutice, durata tratamentului, numr de doze/zi vrsta bolnavului (copil, adult, btrn) tratament n spital, ambulator, domiciliu


10/36

FORMULAREA MEDICAMENTULUI


11/36

1.Calea de administrare a medicamentelor

Factor important, de care depinde activitatea terapeutic a SM inclusentr-o form farmaceutic sau sistem terapeutic.

Administrarea medicamentelor se face: Direct la locul lor de aciune (aerosoli, colire, comprimate antiacide,

bucofaringiene, laxative). n circulaia general. Calea de administrare impune forma farmaceutic. Pentru aceeai substan, n aceeai doz, calea de administrareinflueneaz :

perioada de laten i durat care crete de la administreai.v.< i.m. < s.c. < per os; intensitatea aciunii farmacologice crete n ordinea:

per os < s.c. < i.m. < i.v.


12/36

Administrarea medicamentelor pe cale oral

Frecvena mare n utilizarea cii orale, caposibilitate de tratament, este dat de avantajeimportante: comoditate i compliana; posibilitatea de autoadministrare, fr

ajutorul cadrelor medicale; varietate de formulri adaptate dup vrsta

pacientului; aciunea terapeutic poate fi sistemic(imediat, accelerat, prelungit,controlat);

absorbia substanei se poate dirija la nivelde stomac (formulri gastrosolubile),intestinul subire (formulrigastrorezistente);

aciunea local se realizeaz la nivelulcavitii bucale (preparate dentare,faringiene, etc) mucoasei digestive(pansamente gastrice), intestinale(purgative antiparazitare), colon(antiinflamatoare), mucoasei rectale(hemoroizi, fisuri anale);

recomandare n stri cronice i acute; mai

puin n urgen la pacieni incontieni, cuvomismente.

Eliberarea i dizolvarea SM din formefarmaceutice convenionale,administrate pe cale oral.


13/36

2. Substana medicamentoas

Doza terapeutic - stabilit prin studii farmacologice din faza depreformulare i reprezint cantitatea de SM care provoac efectul

terapeutic. Exprimarea relaiei ntre doza util i efectul farmacologic prin formula:

sugereaz importana unor elemente care pot declana efectul terapeutic(E), elemente cum sunt: Ddoza administrat, Pproprietile fizico-chimice ale substanei medicamentoase, ffactor de corecie,

rInvrata de invazie (viteza absorbiei i distribuiei), rEprrata de epurare (viteza de metabolizare i eliminare), Rreactivitatea individual.

RrEpr

rInvfDPE


14/36

2. Substana medicamentoas Forma chimic - parametru biofarmaceutic deosebit de important:

necesitatea utilizrii unei sri (complex) ameliorarea nsuirilor

farmacocinetice ale SM. Caracteristicile fizice ale unei SM: solubilitate, polimorfism,hidratare, stare cristalin, amorf, mrimea particulelor- cauze ce potinfluena BD dintr-o form farmaceutic.

Modificarea chimic a moleculei de substan medicamentoas prinobinerea de sruri mbuntete solubilitatea n ap .

Solubilitatea substanei medicamentose n ap i lipide estenecesar pentru a cunoate coeficientul de repartiie lipide/ap careexprim afinitatea unei molecule pentru lipide sau ap.

Constanta de ionizare pKa - reflecta solubilitatea n lichidelebiologice. Soluiile apoase ale substanei medicametose (n generalelectrolii organici slabi) fiind un amestec de ioni i molecule

neionizate vor favoriza difuzia prin membrana celular a fraciuniineionizate, dependent de coeficientul de partaj lipide/ap. Mrimea particulelor cauz aunei solubiliti sczute a substanei;

n cazul digoxinei prin reducerea mrimii particulelor de la 22 m la 12m sau la 3,7 m se obin curbe diferite de biodisponibilitate n timp io eficacitate diferit in funcie de mrimea particulei.


15/36

Polimorfismul si forma de cristalizare

Polimorfismul - poate influena solubilitatea, ceea ce va indica modificaiaactiv n formularea de medicamente.

Polimorfismul este ntlnit n clasa sulfamidelor n proporie de 40%,hormonilor steroizi 67%, derivailor barbiturici 63%. n FarmacopeeaEuropean sunt prevzute peste 36% SM care prezint polimorfism.

n realizarea unor astfel de medicamente se folosesc amestecuri n proporii

diferite din doi sau mai muli polimorfi cu condiia de a obine solubilitate ibiodisponibilitate a crui efect terapeutic este convenabil n practicamedical.

Hidraiicare se pot forma n timpul cristalizrii substanei medicamentoasen ap sunt cauze de modificare a biodisponibilitii.

Formele anhidre sunt mai solubile dect cele hidratate i cu o absorbie mairapid, motiv pentru care sunt preferate n formularea i prepararea

medicamentelor. Exemple de forme anhidre mai solubile dect celehidratate sunt: succinilsulfatiazolul, cafeina, ampicilina etc. Ampicilina se gsete sub form anhidr i trihidrat. n studiile de dizolvare

in vitroca i n cele de biodisponibilitate la animal i om se constat campicilina anhidr este mult mai solubil dect ampicilina trihidrat


16/36

n studiile de dizolvare in vitroca i n cele de biodisponibilitatela animal i om se constat c ampicilina anhidr este mult maisolubil dect ampicilina trihidrat.


17/36

Forma farmaceutic

Forma farmaceutic deadministrare a unei substanemedicamentoase este unparametru biofarmaceuticimportant n alegereamedicamentului cu o

biodisponibilitate favorabilinteniei terapeutice.

Succesiunea formelorfarmaceutice administrate oral,

n funcie de biodisponibilitatea

substanei medicamentoasescade de la soluii lacomprimate acoperite.


18/36

Influena preparatelor orale-forme lichide, semisolide isolide n biodisponibilitatea SM

SOLUII

Soluia - forma farmaceutic n care SM este dizolvat din momentul preparriimedicamentului i moleculele sunt disponibile pentru absorbie, imediat dupadministrare.

n mediul gastric - reacii n care substana poate rmne dizolvat sau sufertransformri care o fac mai puin solubil.

Substanele din compoziia medicamentului (conservani, macromolecule,cosolveni) sau din sucul gastric, prezena unor alimente pot favoriza reacii cuSA, formnd noi compui cu alte proprieti: solubilitate, coeficient de partaj,difuziune.

Vscozitatea mediului poate influena difuzia substanei; efectul asupraabsorbiei depinde de concentraia i de modificrile peristaltismului gastric.

Cu o prezentare sub form de pulbere sau granule, preparatele vegetale, instantpentru ceaiuri provin din una sau mai multe preparate din produse vegetale. La

administrare sunt destinate realizrii extemporanee a unei soluii pentru uz oral.n acest fel principiile active extrase din plante prin diverse procedee suntprelucrate n forme solide care asigur stabilitatea fizico-chimic ale acestora.

Folosirea unui vehicul uleios pentru substane liposolubile a dovedit o cretere aBD acestora. Astfel de substane sunt avantajate n absorbie de srurile biliare,peristaltismul i pH-ul gastric.

BD soluiilor medicamentoase este cea mai mare n raport cu celelalte forme

farmaceutice lichide i solide orale avnd substana activ dizolvat la nivel demolecule i ioni dis onibili entru absorb ie.


19/36

EMULSII Emulsiile administrate pe cale oral cu aciune imediat sunt cele de tip U/A

(L/H), avnd substana dizolvat n faza intern sau extern.

SM poate ajunge la nivelul membranei celulare pornind din faza intern, cuintervenia emulgatorului (necesar stabilirii emulsiei) i care faciliteazprocesul de absorbie prin eliberarea la interfaa epiteliului. Microparticulelede ulei cu substana liposolubil se comport ca micele, asigurnd eliberareala interfaa mucus-epiteliu.

Absorbia substanei dizolvat n faza extern este influenat de proprietilechimice i fizice ale acesteia, de formularea emulsiei i condiiile fiziologice

ale tractului gastro-intestinal. Emulsiile de tip A/U (H/L) acioneaz ca preparate cu aciune prelungitavnd n vedere procesele de difuzie din faza apoas a substanei n ceauleioas, intervenia emulgatorului i transportul n mediul gastric hidrofil cuinfluene provocate de pH, coninutul alimentar, vscozitatea, peristaltismulgastrointestinal.

Emulsiile multiple A/U/A (H/L/H) - preparate cu aciune prelungit; n primetap, dup administrare, emusiie mutiple transfer substana dizolvat dinmediul hidrofil n lipofil pentru a ajunge la o emulsie tip U/A (L/H) din caresubstana dizolvat n ulei s fie n echilibru cu cea din ap. Aceeai factorivor prelungi timpul necesar pasajului transmembranar pentru a se realizaabsorbia, respectiv biodisponibilitatea substanelor ncorporate n emulsii.


20/36

SUSPENSII

Suspensia - forma farmaceutic lichid, n care substanamedicamentoas este n stare solid, n cea mai mare parte, cu ofraciune dizolvat n faza extern (apoas). Faza solidconstituie un rezervor care va menine saturarea fazei continue nmsura n care are loc absorbia moleculelor dizolvate.

n suspensiile uleioase, substana activ va fi absorbit n funciede procesul de dizolvare, de difuziune sau particulele solide sunt

transferate n lichidul gastric i apoi prin dizolvare sunt disponibileabsorbiei.

Factorii care pot influena absorbia sunt dependeni de: substana activ (solubilitate, mrimea particulelor, concentraie,

polimorfism, densitate, proprietile de suprafa),

condiiile de formulare a unei suspensii floculant i defloculant(caracteristici ale fazei externe, prezena substanelor auxiliareca: ageni de floculare, vscozifiani, tensioactivi, conservani),

comportarea n organism.


21/36

PULBERI Pulberea medicamentoas este cea mai simpl form solid dozat , de

uz oral locul ei fiind preluat de noi sisteme de condiionare: capsule sau

comprimate. Dup administrarea pulberii dozate cu ap (dizolvat sau dispersat nap anterior administrrii), un rol important n absorbia substaneimedicamentoase l are umectarea acesteia, proprietate dependent decaracteristicile fizico-chimice (structura chimic, cristalin, grad dehidratare, mrimea particulelor, interaciuni cu alte substane).

Aglomerarea particulelor n formaiuni mai mult sau mai puin

voluminoase se datoreaz forelor de adeziune ntre particule, cauzatede absorbia umiditii la suprafaa particulelor. Aglomeratele cu substane puin hidrofile se pot nconjura cu aer, ceea

ce diminueaz i mai mult dizolvarea. Pentru a asigura dizolvarea substanelor medicamentoase se respect o

anumit granulometrie n care mrimea particulelor s corespund att

pulberii care se administreaz oral ct i pentru realizarea altor formefarmaceutice, cu tehnologii mai complicate (comprimate, drajeuri) la careeliberarea i dizolvarea substanei active constituie etapa limitant aprocesului de absorbie n organism.


22/36

Granulele Forma farmaceutic solid de uz oral obinut prin aglutinarea unei pulberi

i formarea unor aglomerri de particule, egale ca mrime i form (granule

- form intermediar n procesul de obinere al comprimatelor). Granulele obinute pe cale umed utilizeaz un aglutinant lichid (sirop

simplu, soluie de glucoz sau derivai de celuloz, etc.), iar cele obinuteprin compactare utilizeaz, uneori, liani solizi.

Transformarea unei pulberi n granule prin intermediul unui aglutinantmrete coeziunea particulelor, confer o mai bun solubilitate a substaneiactive n lichidul gastric, cu o absorbie i biodisponibilitate crescut.

n fiecare etap a procesului de granulare se respect factorii care potinfluena principalele caliti necesare granulelor: granulometria pulberiiprimare, natura i cantitatea substanelor auxiliare (diluant, liant,dezagregant), forma i mrimea granulelor, condiiile de uscare, selectareagranulelor.

Formulri speciale, includ granulele efervescente, gastrorezistente, pentrurealizarea de suspensie, cu eliberare prelungit sau modificat, formulricare respecta i condiiile de formulare, preparare ale preparatelorefervescente, enterosolubile, suspensiilor, cu aciune prelungit saucontrolat.

Realizate ca o form solid de prezentare i administrate pacienilor casoluie (granulele efervescente) sau suspensie fluid (granulele pentrususpensii reconstituibile) se obin avantajele unei absorbii rapide cubiodisponibilitatea substanei active la nivelul preparatelor lichide.


23/36

Capsule

Capsulele gelatinoase moi (elastice) i tari (dure) suntconsiderate forme farmaceutice solide datorit consistenei

nveliului de gelatin; coninutul poate fi lichid (soluie, emulsie,suspensie) sau solid (pulberi, granule, microtablete). Condiiile de administrare (cantitatea de ap, poziia corpului,

variaiile inter i intraindividuale ale pH-ului gastric, temperaturai umiditatea, tipul pstrrii) pot fi cauze care prelungesc duratade dizolvare a nveliului de gelatin, ncetinind absorbia

substanelor din interiorul capsulei. Capsulele dure se deosebesc de cele moi prin compoziiagelatinei, forma capsulelor, tehnologia de fabricaie, coninutulmedicamentos pentru a asigura stabilitatea, curgerea n capsulei dizolvarea.

Capsulele prezint un mare avantaj biofarmaceutic: conin

substane medicamentoase sub form de pulbere fin ntr-o stareideal, pentru a forma soluie sau dispersie n lichidulgastrointestinal.


24/36

Administrarea capsulelor tari cu un volum de ap presupune c n stomac sembib, se nmoaie, timp n care are loc n interiorul capsulei accesullichidului pentru dizolvarea substanelor din interior i migrarea n exterior.Aceast etap care vizeaz desfacerea capsulei i dizolvarea gelatineidepinde de:comportarea nveliului de gelatin la umectare, dizolvare;

interaciunea ntre gelatin i coninutul capsulei care poate afecta umectareaprelungind timpul de desfacere;pH-ul lichidului digestiv i prezena alimentelor;condiiile de pstrare ale capsulelor tari pn la umplere cu SM.

Faza urmtoare se refer la coninutul capsulei care poate fi o pulberesimpl sau compus, granule, microtablete n care SM a fost prelucrat ncondiii specifice.Factorii care favorizeaz desfacerea capsulei, dizolvarea i absorbia SMsunt:

granulometria substanei active i auxiliare;capacitatea de umectare sau solubilitatea substanelor;prezena i caracteristicile diluanilor, lubrifianilor, tensioactivilor;volumul de umplere;

fora de tasare sau compactare.


25/36

MICROCAPSULELE

Microcapsulele, nu reprezint o form farmaceutic, dar prezint importan

din punct de vedere biofarmaceutic n meninerea stabilitii substaneiactive i asigurarea eliberrii programate necesar preparatelor cu aciunemodificat prelungit, controlat, la int.

Eforturile deosebite n descoperirea de noi molecule anticanceroase au fostnsoite de cunoaterea mai bun a farmacocineticii substanelorantitumorale, a interaciunilor biochimice, cilor de administrare i formelorfarmaceutice.

n acest sens cercetrile farmacocinetice au avut ca obiective:- scderea toxicitii agenilor anticanceroi;- specificitatea de aciune n zona tumoral;- utilizarea unor ci de administrare (intracavitar, intraarterial);- noi forme de administrare ale substanelor anticanceroase (perfuzii cu

minipompe portabile);

- asocierea de tehnici terapeutice (chimioterapia intraarterial cu embolizarea -chimioembolizarea).Chimioembolizareascop: obstruarea arterelor i arteriolelor ce irigtumoarea cu ajutorul unei suspensii de particule care vehiculeaz agentultumoral.Microparticulele utilizate n chimioembolizare:

- biodegradabile (gelatina, serum albumina reticulat)- nebiodegradabile (etilceluloz, alcool polivinilic).


26/36

COMPRIMATE

Comprimatele - utilizate cu cea mai mare frecven dintre formele

farmaceutice orale pentru aciuni terapeutice diferite: imediat,eliberare i absorbie accelerat, aciune prelungit sau o cedare cuvitez controlat n vederea realizrii unei concentraii constante desubstan activ n snge timp de 24 ore, zile, sptmni.

Comprimatele convenionale cu aciune imediat (imediately releaseI.R.) reprezint un sistem fizic solid n care SM, dispersatomogen, va fi eliberat i dizolvat n organism dependent de factoriide formulare, preparare i administrare

comprimat dezintegraremacroparticule

granuleagreagte

dezagregare particulemicroparticule

DIZOLVARE

SUBSTANA MEDICAMENTOASDIZOLVAT

ABSORBIE

SUBSTANA MEDICAMENTOASN SNGE


27/36

Efectele formulrii asupra dizolvrii ibiodisponibilitii substanei medicamentoase din

comprimat

Gradul de dizolvare i BD substanei medicamentoase din comprimate -influenate de substane cu rol: diluant, liant, dezagregant, lubrifiant,colorant, de nveliul de acoperire necesar n scopul conservrii, dirijareasubstanei active la nivelul intestinului, prelungirii aciunii, etc.

Diluanii - selecionai pentru a ndeplini i alte funcii sau a se evitaposibile intervenii n absorbie. Bentonita i caolinul utilizate n formularea comprimatelor cu vitamine

au sczut BD prin absorbia ntre diluant i substana activ.

n cazul tetraciclinei asociat cu sulfat de calciu, fosfat de calciu seformeaz un complex cu ionul de calciu, neabsorbabil. BD este sczut

la asocierea tetracilinei cu produse lactate, diminund eficienaantibioticului.

Diluanii hidrosolubili - pentru a hidrofiliza substanele greu solubile i afavoriza dizolvarea i absorbia.


28/36

Lianii - caracterizai pentru fiecare caz n parte fr a se putea utiliza o regulgeneral.

Se stabilete natura i concentraia cu avantaje n umectare, dezagregare,dizolvare, stabilitate, etc.

Dezagreganiifaciliteaz umectarea i ptrunderea apei n interiorulecomprimatului cu eficacitate influenat de tipul de substan, mecanism deaciune, concentraie.

Includerea agentului dezagregant n faza de granulare sau asociat granulelorva avea consecine n dezagregarea comprimatelor la nivel de agregate sauparticule i apoi n dizolvarea particulelor.

Lubrifianii - natura hidrofob (stearat de magneziu, talc); prezint caracteristici

necesare n procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor, dar au doveditunele efecte negative care ncetinesc viteza de dizolvare.Stearatul de magneziu n funcie de mrimea particulelor, concentraie poateforma un film hidrofob n jurul particulelor de substan activ ce frneazprocesul de dizolvare i absorbie.Asocierea cu substane hidrofilizante (lauril sulfat de sodiu, benzoat de sodiu)mbuntete dizolvarea i crete biodisponibilitatea.


29/36

Influena factorilor tehnologici asupra eliberrii idizolvrii SM din comprimate

Metoda comprimrii directepot influenta negativ dizolvarea i absorbiaSM:- lianii n stare de pulbere sau agenii de curgere au influenat viteza dedezagregare i dizolvare n cazul SA puin solubile n ap.

Asocierea de substane hidrofile (amidon, Avicel) faciliteaz, ptrundereaapei n interiorul comprimatului i dizolvarea substanei active.

Amidonul modificat poate mbunti i coeziunea particulelor, diminundfriabilitatea comprimatelor realizate cu amidon puin compresibil.

Metoda obinerii comprimatelor prin intermediul operaiei degranulare(uscat sau umed) utilizeaz pentru comprimare granule alecror caliti (granulometrie, coeziune, curgere) favorizeaz procesul decomprimare i ale cror proprieti (porozitatea, hidrofilia) asigur

dezintegrarea, dezagregarea i dizolvarea SM. Modul i condiiile degranulare vor influena duritatea i porozitatea granulelor.

Prin granularea uscat (compactare) - favorizat dezintegrarea rapid naglomerri i apoi dezagregare n particule ce se vor dizolva uor.


30/36

Acoperirea comprimatelor utilizeaz tehnologii i substane diferite fiindnecesar deoarece:

protejeaz substana medicamentoas contra agenilor externi; rezolv unele incompatibiliti ntre dou substane; mascheaz gustul neplcut; amelioreaz aspectul estetic; dirijeaz absorbia substanei la nivel de intestin, gastrorezistent,

evitnd pH-ul acid i enzimele digestive care pot degradasubstanele medicamentoase;

eliberare prelungit a substanei active cu o dezvoltare carerealizeaz o absorbie n mod constant o perioad de timp de 10-12ore.

Drajefierea cu zahr este una dintre cele mai vechi metode deacoperire ale comprimatelor;Straturile succesive ce acoper nucleul(comprimatul) sunt alctuite din substane insolubile (adsorbante,gume, rezine, zaharoz, substane grase) care alaturi de tehnologia

de acoperire diminueaz considerabil penetrarea apei comparativcu un comprimat neacoperit.Acoperirea comprimatelor cu pelicule (comprimate filmate) n cazul

comprimatelor gastrosolubile are ca scop protecia acestora,dizolvarea filmului n mediu gastric i difuzia SM n mediul biologic.

Comprimatele acoperite sunt apreciate asemntor comprimatelorneacoperite, pentru absorbia rapid a substanei medicamentoasei a biodisponibilitii corespunztoare.

COMPRIMATE ACOPERITE

Ab bi i bi di ibilit t b t l


31/36

Absorbia i biodisponibilitatea substanelormedicamentoase

administrate pe cale rectal

Indiferent de tipul de aciune al supozitoarelor,eliberareai dizolvareasubstanei are loc duptopireaexcipientului la 36-37C (excipieni lipofili),sau dizolvareaexcipientului (hidrofili), apoi, printransfer n lichidul rectal, s se dizolve i s devin

disponibil absorbiei.Factorii de care depind aceste etape cu

exprimarea biodisponibilitii substanei active, suntdeterminai de:

- substana medicamentoas;- excipieni i ali adjuvani;- tehnologia de fabricaie;- condiiile fiziopatologice ale locului de administrare.


32/36

Forma farmaceutica

n terapia cutanat, din varietateade forme farmaceutice utilizate sepoate indica medicamentul careprezint i alte caliti obinute prinexcipienii din formulare sauexistena unor promotori deabsorbie n raport cu stadiul

mbolnvirii, simptomele leziunilor,tipul de piele etc. Aciunea n profunzime crete de

la pulberi, suspensii fluide, soluii,hidrogel emulsie U/A, paste,hidrogel emulsie A/U, lipogel.Coninutul n ap confer formelor

farmaceutice o aciune rcoritoareoprind inflamaia. Absorbia SMcrete n msura n care exist ofaz uleioas i este favorizatpenetraia n profunzime prinpansamente ocluzive.


33/36

4. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A MEDICAMENTULUI

Tehnologia de preparare aformei farmaceutice este unfactor biofarmaceutic important

n asigurarea biodisponibilitiioptime.

Optimizarea absorbieifenilbutazonei din comprimatea urmrit acoperirea prin doumetode.

Procedeul de acoperire anucleului de fenilbutazon prindrajefiere sau filmare conducela viteze de dizolvare icantiti de substan n sngediferite.


34/36

4. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A MEDICAMENTULUI

Comprimatele cu fenobarbitalobinute cu gelatin ca liant, ndou concentraii (2 i 4%), lapresiuni de comprimarediferite, 6,5 i 10 uniti Strong

Cobb au fost supuse testuluide dizolvare. n cazul unei presiuni de

comprimare ridicate va creteduritatea comprimatelor iscade viteza de dizolvare a

fenobarbitalului. Coninutul de gelatin va avea

acelai efect asupra dizolvriifenobarbitalului.


35/36

Conditiile de pastrare

Condiiile de pstrarepot modificaconinutul de 0,5 g

nitroglicerin dincomprimate urmrindtemperatura depstrare (20 C i 40C) i ambalarea.


36/36

5. CONDIII DE ADMINISTRARE N ORGANISMUL UMAN

Condiiile de administrare de ctre pacient:vrst, sex, alte afeciuni asociate, frecvenaadministrrii medicamentului, poziia denghiire a formelor farmacetuice solide orale,cantitatea de ap, interaciuni cu altemedicamente sau alimente, etc., sunt elementecare produc modificri ale BD substaneimedicamentoase.

Medicamenteleabsorbante utilizate n afeciunigastrice (hiperaciditate, reflux esofagian), potreduce absorbia unei alte substaneimedicamentoase prin legarea n tractul gastro-intestinal.

Alimentele, sucurile, pot influena BDsubstanei medicamentoase n condiiile

administrrii pe stomacul gol sau dup ingestiade alimente. n literatur sunt citate substane ale a cror

absorbie i eficacitate poate fi marcat deprocesele fiziologice din stomac n timpulingestiei de alimente ca: schimbarea valorii pH-ului, volumul secreiei lichidului gastric,

tilit t t t ti l di ti i

implicatiile formularii in optimizarea biodisponibilitatii medicamentelor

Documents