IMMUNOSENESCENCE:  The  Sleeper  of  Immunology  

E/Prof  Robert  Clancy  AM  FRS(N)  

TAKE  THIS  HOME  •  IMMUNE  SENESCENCE  IS  MAINSTREAM  IMMUNOLOGY  

•  OVERARCHING  INFLUENCE  ON  BIOLOGY  AND  PATHOBIOLOGY  

•  PROGRAMMED  IMMUNE  SENESCENCE,  WITH  ENVIRONMENTAL  INFLUENCE  

•  IMMUNISATION  –  LIFELONG  INTERVENTION  STRATEGY    

ADAPTIVE  IMMUNITY  

1.  Maintenance  of  “self”  integrity  2.  EvoluUonary  event  –  geneUc  control  3.  Clonal  proliferaUon  &  SomaUc  

HypermutaUon  :  Fundamental  4.  Cell  proliferaUon:  Central  &  Peripheral  5.  Tight  connecUon  with  innate  immunity  

(protecUve  inflammaUon)    

IMMUNOSENESCENCE  

•  Nothing  special  –  common  to  all  species.  “Life  span  related”  

•  GeneUc  influenced  reversal  of  evoluUonary  process  

•  Mechanisms  :replicaUve  senescence  (geneUc  –  telomere  shortening)  

                                                       :accumulated  damage  (environmental)  

HOW  DOES  THE  IMMUNE  SYSTEM  IN  MAN  AGE?  

(AGING  IS  FAILED  TISSUE  HOMEOSTASIS)    

Bone  Marrow  –    Stem  cell  compart-­‐ment  

Myeloid  series  

Lymphoid  series  

Peripheral  pre-­‐

immune  pool  

AnUgen  Experienced  

pool  

NET  OUTCOME  

•  Reduced  response  to  anUgen  sUmulaUon  •  Restricted  memory  development  •  InflammaUon  switches  from  protecUon  to  damage  

•  Impaired  immunity  (infecUon;  T  cell  containment)  

•  Failed  “self  discriminaUon”  

PATHOBIOLOGY  IN  MAN  

•  Profound  bilateral  relaUonship  with  chronic  disease  

•  Poor  immunisaUon  outcomes  in  over  65’s  •  “Immune  Risk  Phenotype  Disease”  with  short  telomeres  

•  Accelerated  aging:  reduced  T  cell  pool  (eg  cytotoxic  drugs,  CVID,  HIV,  CMV  etc)  

                                                                       :chronic  inflammaUon                                  

MORE  ON  MECHANISMS  •  Telomerase:  100  thousand  base  pair  loss  per  division.  With  age/sex  tel  length  1/3  death  risk  

•  DNA:  (1)MutaUons  :  balance  damage/repair                                    OxidaUve  Stress  (alcohol,  smoking,                                        inflammaUon)                                (2)EpigeneUc  regulaUon  (+/-­‐  by  chemical  tags  .  Gene  silencing.  ESP  methylaUon  of  high  CpG  regions  eg  Promoter  genes).  Also  glycaUon.                        2/3  of  death  risk  in  aged                          

CMV(1)  

•  40-­‐100%  :co-­‐evoluUon  

•  Latent  infecUon  (in  HSC/myeloid  cells)  

•  Restricts  MHC  expression  

•  Contained  by  CD8  “memory  inflaUon”  

CMV(2)  

•  Latent  CMV  re-­‐shapes  immune  system  

•  CMV  memory  CD8  T  cells  50%  of  pool  

•  Acquires  changes  of  senescence  (restricted  diversity,  CD28-­‐ve,  impaired  response,  Th1>Th2  :  flu  vaccine  response  inversely  proporUonal  to  CMV  CD4  T  cell  response  

CMV(3)  

•  Immune  risk  profile  (Wikdy  2005)  :  CMV  +ve,  CD4/CD8  <1,        CD8+  CD28-­‐  memory  cells,      

                 naïve  CD4  •  Especially  in  immune  compromised  

•  Interplay  with  epigeneUcs  

•  Repeat  anUgen  >  inflammaUon  :  viscious  circle    

CHRONIC  OBSTRUCTIVE  PULMONARY  DISEASE  (a  trap  for  the  young  and  not  

so  young)  

•  Third  commonest  cause  of  death  (50  billion  $)  •  90%  smoking  related  •  Acute  exacerbaUons  determine  immediate  and  late  outcomes  

           **a  2  phase  disease  (toxin/bacteria)  •  Trans-­‐AtlanUc  confusion  (chronic  bronchiUs/COPD)    

PATHOGENESIS  OF  SECOND  PHASE  DAMAGE  

•  Toxin  >  damage  to  airways  >  abnormal  microbiome  (dominant  NTHi)  >  aspirate  into  gut  – Peyer’s  patches  >  Th17  cells  “home”  to  bronchus  mucosa  >  acUvate  phagocyUc  pool.  

•  THEN  :  (i)controlled  inflammaUon,  or  (II)hypersensiUvity  response  

                 CLINICALLY  :  “increased  volume/purulence  of  sputum”  

STRATEGY  TO  CONTROL  COLONISATION  

•  Enhance  “loop”  of  airways  protecUon  by  oral  inacUvated  NTHi  :  ie  specific  acUvaUon  of  Th17  cells,  but  non-­‐specific  effector  cells  (phagocytes)  

             BUFFERS  AGAINST  INTERCURRENT  VIRUS  INFECTION  

ORAL  IMMUNISATION  IN  CHRONIC  BRONCHITIS  

Number   Age   FEV1                %      ColonisaUon  

           %  ProtecUon  

P  value  

Newcastle  1985  

50   65   1.0   69   90   0.001  

Perth  1991  

64   72   0.9   29   33   0.024  

PNG  1991   62   53   1.4   80   48   0.045  

MULTI-­‐SITE  (22)  STUDY  in  COPD(2016)  

NUMBER   AGE   FEV1   %COLONISATION  

%PROTECTION  

P  VALUE  

ALL  SUBJECTS  

320   71   0.98   5.5   0  

<65  YEARS   91   59   1.00   6.0   54   0.001  

COPD  STUDY  (2010)  

•  Similar  structure  to  2016  study  •  ColonisaUon  NTHi    30%  •  ProtecUon  in  all-­‐age  group  (141)  44%  (P  0.005)  •  ProtecUon  in  >65  group  (67)              40%  (P  0.02)  

       ie  similar  colonisaUon  level  and  protecUon  to  those  selected  as  “chronic  bronchiUs”  

CONCLUSION  RE  MUCOSAL  VACCINE  IN  COPD  

1.  Mucosal  vaccine  subject  to  immune  senescence  

2.  Senescence  becomes  criUcal  when  protecUon  otherwise  marginal  

3.  Men  subject  more  to  immune  senescence  than  women  

CONCLUSION  (1)  

•  WHAT  CAN  BE  DONE  ?                                -­‐biochemistry  defining  targets                                -­‐telomere  protecUon  (boost  telomerase)                                vaccines  (dose,  adjuvants,  anUgen  handling,  schedules  etc)                                  -­‐idenUfy  and  minimise  accellerants  

CONCLUSION(2)    

     We  need  new  ideas  on  (1)  infecUon/anUbioUc  resistance,  immunisaUon  strategies,  chronic  disease,  within  the  context  of  aged  biology,  &                                                                                              (2)strategies  to  anUcipate  outcomes  of  immunosenescence  on  a  global  basis  (as  80%  of  the  elderly  live  in  developing  countries)