immunite greffes m1 2010 2011
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IMMUNITÉ DE GREFFE
Dr. F. VELGE-ROUSSELEA 4245 « CDG »
Master 1
Immunologie 2010-2011
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PlanI. Généralités
1. Les lois de la transplantationII. Bases structurales de la réponse allogéniqueIII. La réaction allogéniqueIV. Les traitements immunosuppresseursV. GrossesseVI. La GVHVII. L’avenir de la greffe
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I. Généralités
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Définitions
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1. Les lois de la transplantation
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Les lois de la transplantation
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Les lois de la transplantation
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II. Bases structurales de la réponse allogénique
II.1. Les bases moléculaires et cellulaires de la reconnaissance
allogénique– Le CMH– Les bases moléculaires– Les bases cellulaires– L’alloréactivité
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Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
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Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
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Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
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Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
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Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
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Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
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La reconnaissance lymphocytaire
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La présentation allogénique
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La présentation allogénique directe
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La présentation allogénique indirecte
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Les bases cellulaires
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• Pas de pré-sensibilisation
• Réponse puissante in vivoet in vitro
• Pas nécessairementrestreinte par le CMH
II. 2 Mécanismes immunologiques du rejet allogénique
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Les différents mécanismes immunologiques du rejet
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III. Les différents types de rejets de greffe
• Rejet hyper aigu• Le rejet aigu• Rejet chronique• Les diagnostiques
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III.1. Le rejet hyper aigu
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III.2. Le rejet aigu
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III.3. Le rejet chronique
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III.4. Diagnostiques
• ABO (Lewis)• HLA typage• Cross match• Réaction mixte lymphocytaire (MLR)
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DiagnostiquesTest de micro-lymphotoxicité
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Diagnostiques
Antibodies contre alloantigènes• HLA molécules ou avec autres surface polymorphiques,• Le complément (cytotoxicité)
• Présence Possible d’Ac préformés (transfusion, grossesserépétées)• HLA caractérisation• Anticorps ABO, anti-HLA
• Réaction lymphocytaire mixte (MLR)
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Cross match = mise en évidence d’Ac préformés (sérumdu receveur en présence des lymphocytes du donneurplus complément).
Diagnostiques
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La réaction mixte lymphocytaire (MLR)
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IV. Les traitements immunosuppresseurs
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Les différents couples ligands récepteurs impliqués dans la
co-stimulation lymphocytaire
Molécules de la co-stimulationsur la CPA
Récepteurs lymphocytairesde co-stimulation
Répartition cellulaireRépartition
cellulaireAutres noms Autres nomsNoms usuels
CD, monocytes,Macrophages, LTMémoires LB centresgerminatifs
B7.1 sur CD et LB
B7.2 sur CD, LB, monocytes
CD, LB, monocytes
Induit sur LB et CD par
La liaison CD40/CD40L,Cellules endothéliales
TransitoirementSur LT, LB, après activation
CD maturesEt LB activés
LFA3 CD58 CD2 LFA2
LT
B7.1 CD80
CD28 Tp44 LT4 (95%)LT8 (50%)
B7.2 CD86
ICOSLB7h/B7RP-1
B7-H2 ICOS LT activés
TNFSF4 OX40L CD134 OX40TNFRSF4 LT4 et LT8activés
CD27LTNFSF7
CD70 CD27 TNFRSF7 LT et LB
4-1BBLTNFSF9 CD137
4-1BBTNFRSF9
LT4 et LT8activés
A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2
CD40 CD40L
lL i l i
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NFAT-P
calcineurine
calmoduline
NFAT
Noyau
Cytoplasme
cyclophiline
CsAMilieu extracellulaire
Gène IL-2
DiminutionDiminution
synthèsesynthèse
d'IL-2d'IL-2
La ciclosporineLa ciclosporine Mécanisme d Mécanisme d ’ ’ actionaction
texte biblio mémo
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G1 S
Signal 3
• Sirolimus
• Anti IL-2R
Signal 1
• Ciclosporine
• Tacrolimus
Signal 2
• Anti CD 40-L
• CTLA4-Ig
• Stéroïdes
Signal 4
• Azathioprine
• MMF
• Dérivés du leflunomide
• Cyclophosphamide
Signal 4
Signal 3Signal 2Signal 1
Y.L
Niveaux d’action des immunosuppresseurs
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mab murins1975-1984(m)omab mab chimériques
1984ximab
mab humanisés1988zumab
Humanisation
mab humains1996umab
Immunisation constantefaible fixation FcR et CDemi-vie courte
non antigéniquesPlus actifsVie longue
Histoire des mab
1984Thérapeutique
humaineOKT3
Basiliximab
A CD25
1975 Milstein découverte des mab
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B-alloreactive cells depletion
d down modulation
Partialsignaling
Anergy apoptosis
Effets biologiques des mab recherchés en transplantation
c-cell signaling
Immune regulation Anergie
Destruction
Ou inactivation
des effecteurs
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Anticorps non déplétant interagissant avec le signal 3
Anti CD25
I t d i l ll l d d iti
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Impact des immunosuppresseurs sur les cellules dendritiques
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V. Grossesse = semi allogreffe
La grossesse représente une transplantation semi allogénique
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HLA G et TOLERANCE MATERNO FOETALE
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HLA-G et TOLERANCE MATERNO-FOETALE
V L GVHD
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VI. La GVHD
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Graft-versus-host disease (GVHD)
• Maladie du greffon contre l’hôte
•
secondaire à une allogreffe de moelle osseuse
• aiguë (dans les 2 mois) ou chronique
• réaction immunitaire entre :- cellules immunitaires du greffon (MO)
- antigènes tissulaires du donneur
• mise en cause :
- Molécules du CMH +++
- Antigènes mineurs d’histocompatibilité +
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• incidence entre 10 et 80 % variable :
- degré d’histo-incompatibilité- nombre de cellules T du donneur
- âge du patient- traitement prophylactique anti-GVHD
• organes cibles : peaupeau, foiefoie et intestinintestin principalement
gravité évaluée : stade I à IV• Graft-versus-leukemia ou graft-versus-tumor effect (1979)
NKLymphocytes T spécifiques des protéines tumoralesLymphocytes T spécifiques des antigènes mineurs
d’histocompatibilité
Graft-versus-host disease (GVHD)
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Physiopathologie de la GVHD : 3 étapes
I Conditionnement
II Activation descellules T du
donneurIII Réactions
effectricescellulaires etinflammatoires
Reddy, Hematol oncol , 2003
La GVHD
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La GVHD
VII Conditions de la greffe aujourd’hui
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VII. Conditions de la greffe aujourd hui
En France,• Pour le donneur, consentement présumé mais demandé,• Prélèvement à cœur battant après déclaration mort encéphalique,
• Don anonyme et gratuit,• Inscription des receveurs sur listes gérées par l’agence de Biomédecine.
VIII L’avenir de la greffe
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VIII. L avenir de la greffe
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http://www.france-adot.org/
http://www.agence-biomedecine.fr/
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- donner son sang, ses plaquettes,…
- s
’inscrire au Registre National des volontaires au don de MO- demander une carte de donneur et en parler à sa famille…..
http://www.don-organe.net
Pour nous et pour les autres…
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