ias kapstadt 19.-22.07.2009
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IAS Kapstadt 19.-22.07.2009. 30.07.2009 Franz Audebert. Globale Schätzung der Todesfälle durch übertragbare Erkrankungen. Source: Mathers and Loncar 2002, Projections of Global Mortality and Burden of Disease from 2002 to 2030, World Health Organization, Geneva, Switzerland. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
IAS Kapstadt19.-22.07.2009
30.07.2009 Franz Audebert
Globale Schätzung der Todesfälle durch übertragbare Erkrankungen
Source: Mathers and Loncar 2002, Projections of Global Mortality and Burden of Disease from 2002 to 2030, World Health Organization, Geneva, Switzerland
Mma Bana Studie (PMTCT)• Botswana: n=730• 3 Arme plus Kontrolle• A: Trizivir, B: Combivir/Kaletra, C:
Combivir/Viramune• ART-Beginn: Anfang 3 Trimenon bis
6 Monate postpartum• VL in allen Armen über 92% <400K/ml• MTCT-Rate <1% in allen Gruppen
Fazit: ART mit DOT? zeigt beeindruckende Ergebnisse mit diversen Therapien bei der PMTCT
Mopping the floor while the tap is running
Malaria und HIV• Studie in Uganda (i.R. DART) • 1020 HIV-Patienten über im Median 4.8 Jahre• 2013 Fieberepisoden bei 638 Patienten • 68% der Fieberepisoden aufgrund von Malaria
(n = 1375) – Plasmodium faciparum -Anteil 97.7%
• 521 hatten Malariaepisoden • Durchschnittliche Malariaepisode/Person:
n = 1.3
Malaria und HIVMalaria-Raten sinken mit zunehmender Dauer der
antiretroviralen Therapie• Jahr 1: 591 Episoden/1000 Patientenjahre • Jahr 2: 476 Episoden/1000 Patientenjahre • Jahr 3: 259 Episoden/1000 Patientenjahre • Jahr 4: 153 Episoden/1000 Patientenjahre• Baseline-CD4 HR 1.54 (1.17-2.02) < .001• Cotrimoxazol-Gebrauch 0.40 (0.33-0.48) < .001• Bildung 0.70 (0.63-0.79) bzw. 0.55 (0.43-0.70)
Malaria und HIV
Fazit:• Dauer der ART ist assoziiert mit
niedrigerer Malariainzidenz.• Niedrige CD4-Zellzahl, niedrigers Alter
(<40 Jahre) und niedriger Bildungsstand sind mit höherem Malariarisiko assoziiert.
• Cotrimoxazol-Therapie erzeugt einen relativen Schutz vor Malaria.
HPTN-Study
• Multinationale Studie (Afrika, Asien, Südamerika)
• 1750 diskordante Paare (HIV-pos. Teilnehmer mit 350-500 CD4-Zellen)
• Randomisierung 50/50 mit entweder sofortiger ART oder ART bei 250-200 CD4 bzw. AIDS
• Endpunkte: Transmission, OIs, ART-Tox.• Einschluss April 08 bis April 09Fazit: Schneller am START
HCP5-Single-Nukleotid- Polymorphismus-Korrelation mit
HLA-B*5701• Hintergrund: Ca. 5% der europäischen
Bevölkerung entwickeln unter ABC eine HSR welche streng mit HLA B57.01 assoziiert ist.
• Single-Nukleotid-Polymorphismus mit dem HLA Complex P5 gene (HCP5rs2395029) zeigt eine hohe Assoziation mit HLA B57.01
• HCP5rs2395029 Genotypisierung wurde duchr „allelic discrimination“ mithilfe von TaqMan 5´-nuclease assays durchgeführt.
• High resolution HLA class I Typisierung wurde mithilfe von Micro-SSP durchgeführt.
HCP5-Single-Nukleotid- Polymorphismus-Korrelation mit
HLA-B*5701• In einer span. Arbeitsgruppe wurden 225
Patienten auf beide Merkmale gesceent.• 12 Patienten waren Träger von
HCP5rs2395029 und 11 von diesen waren positiv für HLA-B*5701
• Sensitivität von HCP5snp für HLA-B*5701-Positivität war 100%, Spezifität 99%, neg. präd. Wert 100%, pos. präd. Wert 92%.
• Der einzig diskord. Patient war Afrikaner mit Nachweis von HLA 58 (enger Bezug zu 57.01), ABC-tolerant.
HCP5-Single-Nukleotid- Polymorphismus-Korrelation mit
HLA-B*5701Fazit:• HCP5-Genotypisierung korreliert gut mit
HLA-B*5701 Typisierung und erlaubt ebenfalls eine HSR zu vermeiden.
• Da die Autoren behaupten HCP5-Bestimmung sei billiger, zeitsparender und einfacher anzuwenden als die HLA-Typisierung könnte es diese im klinischen Alltag ersetzen.
• Abgleich mit PREDICT-Proben sinnvoll.
TMC278-C204: Psych. Neben-wirkungen und Lipid-Parameter
Patient Outcome
RilpivirineEFV 600 mg
(n = 89)25 mg
(n = 93)75 mg
(n = 95)150 mg(n = 91)
AE, regardless of causality, %[1]
Any psychiatric disorder 14 13 13 16
• Insomnia 7 5 6 5• Depression 4 6 3 2• Abnormal dreams/nightmares 1 6 0 10
Mean lipid change from baseline[2]
TC, mg/dL (SD) 8 (27) 3 (35) 5 (28) 31 (30)
LDL-C, mg/dL (SD) 3 (24) 1 (28) -1 (24) 15 (23)HDL-C, mg/dL (SD) 5 (8) 6 (9) 5 (10) 12 (10)
TC-to-HDL-C ratio -0.4 (1.0) -0.6 (1.0)
-0.4 (0.9) -0.3 (0.9)
TG, mg/dL (SD) -5 (76) -19 (76) -5 (85) 18 (66)
ARIES Trial• Hintergrund: Norvir Vermeidung• 36 Wochen Induktionstherapie mit ABC/3TC + ATV/r (n=515)• Zu Wo 36 1:1 Randomisierung der virologisch kontrollierten
Patienten (VL <50cps/ml) zu ABC/3TC + ATV/r (n=209) vs. ATV (n=210)
• Kein signifikanter Unterschied im Anteil der Patienten mit VL <50cps/ml zu Woche 84: 81% vs. 86% im ATV/r bzw. ATV-Arm (TLOVR; p=0.14)
• Geringe Rate an virologischen Versagen in beiden Armen: 0.5% vs. 3% im ATV bzw. ATV/r-Arm
• Geringe Rate an Grad 2-4 AEs zu Woche 84 in beiden Armen (30% vs. 33%)
ARIES TrialWoche 84 unabhängig von der Ausgangsviruslast (randomisierte Population (ITT-E, TLOVR))
ARIES TrialWoche 84 unabhängig von der Ausgangsviruslast (randomisierte Population (ITT-E, TLOVR))
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72 84
Study Week
Prop
ortio
n of
Sub
jects
(%)
ATV ATV/r
Induction PhaseNon-Randomized Results
Simplification PhaseRandomized Results
81%
86%
ARIES Trial
0
50
100
150
200
250
300
350
0 12 24 36 48 60 72 84
Study Week
Med
ian
CD4+
Cou
nt, c
ells
/mm3
ATV ATV/rQ1-Q3 Q1-Q3
CD4+ Zell- Anstieg von Baseline, Randomized Population (ITT-E, Observed)
ARIES TrialFazit:
Mit Kivexa als Backbone scheint eine ungeboostete Reyataz-Therapie nach initialer geboosteter Suppressiontherapie virologisch und in puncto Nebenwirkungen sicher.
Truvada kommt aufgrund der erniedrigten Atazanavirspiegel ungeboostet (Kontraindikation) hier als Backbone nicht in Frage.
Raltegravir (RAL) intensification ACTG A5244
• ART for ≥12 months, VL below limits of detection for ≥6 months (<50 c/ml) but detectable viremia (plasma VL>0.2 c/mL)
• cross-over design: alternative agent for an additional 12 weeks while continuing pre-study ART
• The primary endpoint was plasma VL• N=53, median age 49 y; median CD4 count was
589/ml; median screening VL was 1.7 c/mL.
Raltegravir (RAL) intensification ACTG A5244
• Median VL at week 10/12 did not differ between the RAL-intensified (n=25) and placebo-intensified (n=24) groups (1.1 vs. 1.7 c/mL, p=0.80, Wilcoxon test). No significant change in VL from weeks 10/12 and to weeks 22/24 after cross-over from RAL to placebo or from placebo to RAL.
Fazit: Diese saubere Studie widerspricht der Hypothese, dass komplette Zyklen der viralen Replikation und Integration der Grund für die residuale Virämie sind. Das Problem der viralen Reservoirs benötigt weitere Ansätze.
MONET-Studie
Follow-upphase 96 weeks
256 subjects
DRV/r 800/100 mg OD+ 2 NRTI (re-optimised at baseline)
n = 129
DRV/r 800/100 mg ODn = 127
Follow-upphase 96 weeks
No run-in period
-Taking 2 NRTI + either NNRTI or boosted PI at screening (stratified)-No prior use of darunavir (DRV)-HIV RNA <50 copies/mL for at least 6 months, -No history of virological failure
MONET: Baseline Characteristics (ITT)MONET: Baseline Characteristics (ITT)
57912%
6.4 (4.0)57%
43%48%28%
2 (1.6%)14 (11.2%)
571 14%
7.4 (4.2)56%44%35%23%
1 (0.8%)24 (19.0%)
Disease characteristics CD4 count (median, cells/uL) CD4 <350 cells/uL (%)Duration of prior ARVs, years (mean, sd) Use of PI at screening (%) Use of NNRTI at screening (%) On their first NRTI combination PI naïve Hep B Surface Antigen, positive, n (%) Hep C Antibody, positive, n (%)
43 (24-72)83%90%
43 (25-67)78%92%
Age, years (median, range) Male (%) Caucasian (%)
DRV/r + 2NRTI (n=129)
DRV/r (n=127)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT)
HIV RNA <50 copies/mL at Week 48HIV RNA <50 copies/mL at Week 48
Table EFF 4-5
HIV RNA<50 byWeek 48(%)
Per Protocol analysis (PP) Intent to Treat analysis (ITT)Primary analysis
N=123 N=123 N=129 N=127
87.8% 86.2% 85.3% 84.3%
-1.6%; lower limit 95%CI: -10.1% -1%; lower limit 95%CI: -9.9%
J. Arribas et al, IAS Conference, Cape Town, SA, 21 July 2009, TUAB106-LB
MONET-StudieFazit: • Non-Inferiorität gezeigt nach 48 Wochen• Die meisten Viruslasterhöhungen war low-
level (50-400K/ml) und nach Fortsetzung supprimierbar (mehr Blips im Monoarm)
• Keine Nadir-Angaben• Keine relevanten Unterschiede bei
Nebenwirkungen• Keine Unterschiede bzgl. CD4• Unkl. Bedeutung der HCV-Co-Infektion
MONOI-Studie- 242 Patienten mit ART und VL unter
400 Kopien/ml in den letzten 6 Monaten und unter 50 Kopien/ml bei Einschluss.
- Initial erhielten alle 600/100 mg BID Darunavir/r plus 2 NRTIs für 8 Wochen, dann Randomisierung entweder Fortsetzung der Kombinationtherapie oder Stopp der NRTIs (Prezista-Monotherapiearm).
- 225 Teilnehmer wurden randomisiert. • Patienten: 76% männlich, medianes Alter 46
Jahre, mediane CD4-Zellen 599 /mcl
MONOI-Studie• ITT: 87% im Monotherapiearm und 92% im
Kombinationtherapiearm behielten ein VL<50K/ml in Woche 48.
• Per Protocol:94% bzw. 99% erlangten kein „Treatment failure“, definiert als 2 konsekutive VL-Messungen über 400K/ml
• In beiden Analysen keine Inferiorität• 3 Patienten im Monotherapiearm erlitten eine
„Virological failure“ im Ggs. zu keinem im Kombinationarm!
• Es konnten keine „Darunavir-Resistenzen“ bei Viral-Rebound-Pat. festgestellt werden.
MONOI-Studie• Beim Wiederbeginn der NRTIs konnte immer
eine VL<50K/ml erreicht werden.• Serious adverse events (SAEs) zeigten sich
gleich häufig in beiden Armen (14 bzw. 15). • 1 Fall von HIV-Encephalitis und 1 Fall mit
neurologischen Symptomen trat im Monotherapiearm auf (mit HIV-RNA-Nachweis im Liquor)
• Nach NRTI-Zugabe ließ sich die Liquor-Viruslast wieder vollständig unter die Nachweisgrenze senken.
MONET-MONOI
Fazit:• Darunavir/r-Monotherapie zeigte Non-Inferiority
zur Kombinationtherapie (im Down-Step-Verfahren)
• NRTI-Toxizitäten können vermieden werden.• Kosten werden reduziert.• Liquorgängigkeit scheint reduziert!• Low-level-Replikation scheint erhöht (EKAF,
Resistenz!) (96 Wochen sind besser als 48)• CD4-Nadir-Status nicht berücksichtigt.
Fazit
Das Leben ist eine sexuell übertragbare Krankheit mit 100%er
LetalitätHerzlichen Dank
für Ihre Aufmerksamkeit!