The Effectiveness and Safety of Intra-Articular Injection of Sodium Hyaluronate

(500-730 kDa) in the Treatment of Patients with

Painful Knee Osteoarthritis

Heri Yatmo Said

PENDAHULUAN

OA GENUMANU

LA

Cacat Fisik

Penurunan Kualitas Hidup

Peningkatan

Morbiditas

Hilang Kemampuan Fungsional

Farmakologi- Parasetamol- NSAID- Viscous Suplemen

Sodium Hyaluronate (HA)

Non Farmakologi- Pendidikan- Latihan- Perubahan Gaya

Hidup

OA

HA(AGREGA

T PRTEOGL

IKAN)

Fungsional matriks

ekstraseluler

Phase padat

elemen matriksBentuk

link kompresib

el kartilago

Phase cair beredar dalam

sinovial

Fungsional

integritas cartilago artikular

Normal Osteoarthritis

Capsule

Bone

Synovial membrane

Cartilage

Thickened capsule

Synovial hypertrophy

Osteophytic lipping

Shelving “fibrillated” cartilage

Cyst formation and sclerosis in subchondral bone

5

- HA DISEKRESI SINOVIUM DALAM

RUANG RAWAN SENDI

VISCOUSELASTIC CAIRAN SINOVIAL

- HA TERKONSENTRASI PD LAPISAN

PERMUKAAN KARTILAGO &

PERMUKAAN SELAPUT SINOVIAL

Fungsi HA

PelumasPenghalang Semipermiabel

Atur Metabolik Pertukaran Cairan Sinovial

Barier viscous elastis Synoviocyties

Penyimpan Energi

Shock AbsorberLalu lintas sel

8

HA Pada OA GENU

HA terfragmentasi

Peningkatan Fragmen dialysable

Peningkatan monomer sakarida

Cairan Sinovial minus HA Kerusakan Tulang Rawan Sendi

Penurunan Viskositas Fluida Sinovial

HA terdepolimerasi

•31 Pasien OA Genu Klinik Orthopedi RS Bhumibol ThailandSubyek

•Agustus 2004 - April 2006Waktu

•Departemen Bedah Orthopedi Royal Air Force Bangkok ThailandLokasi

•Prospective, Open Labeled, One Group Pretest-Postest StudyMetode

•Anova, Friedmant test, p<0.05 = signifikanUji Statistik

MATERIAL DAN METODE

KRITERIA SAMPELKRITERIA INKLUSI :1. Laki-laki/ Perempuan Umur 50-75 tahun dengan OA Genu2. Nyeri > 40mm pada >2 item dari index WOMAC (Western Ontario

and McMaster Univesities Osteoarthitis Index)3. Skala nyeri menggunakan skala 100 mm Visual Analog Scale (VAS) 4. Menandatangani informed consent5. RO : OA Genu Grade I/ II Kriteria Ahlback

KRITERIA EKSKLUSI :6. OA Sekunder dari OA pinggul 7. Intra articular treatmen dengan produk lain dalam 2 bulan terakhir8. Sejarah artroscopic + Lavage dalam 6 bulan terakhir9. Alergi

1. Injeksi Intra-artikuler Hyalgan ® pada Genu 4-mingguan2. Dosis 20 mg/ 2 ml tiap minggu3. Obat penghilang rasa sakit/ Obat OA dihentikan kecuali

parasetamol dosis maksimal 2 gram/ hari ketika sakit tidak tertahankan

4. NSAID dan COX 2 Inhibitor stop 7 hari sebelum studi5. Parameter kemanjuran : Index WOMAC (nyeri, kekakuan, fungsi

fisik)6. Jumlah konsumsi parasetamol dicatat7. Parameter dinilai pada :

Awal (hari 0), hari 7, 14, 21, 28, 56, 84, 112, 140 dan 1488. Hyalgan ® diberikan pada kunjungan ke-2 (Baseline, hari 0),

kunjungan ke-3 (hari 7), kunjungan ke-4 (hari 14) dan kunjungan ke-5 (hari 21)

9. Efek samping dicatat tiap kunjungan

DEFINISI OPERASIONAL

HASIL PENELITIAN

HASIL PENELITIAN

• KUNJUNGAN KE-1 & KE-2 TIDAK ADA PERBEDAAN SIGNIFIKAN NILAI NYERI (50.3 mm DAN 40.9 mm, p=0.108), SKOR KEKAKUAN (57.2 mm DAN 46.8 mm, p=0.548), NAMUN UNTUK FUNGSI FISIK ADA PERBEDAAN SIGNIFIKAN (55.2 mm DAN 44.1 mm, p=0.002)

• SETELAH INJEKSI HYALGAN 20 mg/ 2 ml KE-2 PERBAIKAN SIGNIFIKAN TIGA PARAMETER. BAHKAN SAMPAI MINGGU KE-4 KETIKA INJ HYALGAN DIHENTIKAN.

• PERBAIKAN PARAMETER SAMPAI MINGGU KE-8, SETELAH MINGGU KE-8 PERUBAHAN MINIMAL KEBERHASILAN PARAMETER TETAPI MASIH SIGNIFIKAN LEBIH BAIK DARIPADA KUNJUNGAN AWAL.

PROFILPASIEN

INDEX WOMAC

EFFICACY& TOLERABILITY

• PERBEDAAN SIGNIFIKAN EVALUASI KEBERHASILAN PENGOBATAN DAN PENINGKATAN EFEKTIFITAS PENGOBATAN DARI KUNJUNGAN KE-3 SAMPAI KE-11.

• EVALUASI PENGOBATAN : SEBERAPA BAIK PASIEN MENTOLERIR PERAWATAN. HASIL PADA GAMBAR 2.

EFFICACY TOLERABILIY

KONSUMSI PARASETAMOL

• TIDAK ADA PENURUNAN SIGNIFIKAN KONSUMSI PARASETAMOL ANTARA SEBELUM DAN SESUDAH INJEKSI HYALGAN.

• TETAPI ADA KECENDERUNGAN PENURUNAN JUMLAH RATA2 KONSUMSI TABLET PARASETAMOL PERHARI DARI AWAL (2.9 TABLET/ HARI) UNTUK KUNJUNGAN KE-1 SAMPAI KUNJUNGAN KE-13 (0.66 TABLET/ HARI).

SAFETY

• 9 EFEK SAMPING, SEBAGIAN BESAR NYERI DI TEMPAT INJEKSI

• TIDAK ADA EFEK SISTEMIK ATAU SERIUS

ADVERSE EVENT

DISKUSI

• PENELITIAN INJEKSI MINGGUAN• INJEKSI PADA LUTUT 4 KALI TIAP MINGGU• 90.3% WANITA RENTANG USIA DIATAS PERTENGAHAN• GEJALA RATA-RATA 3.87 TAHUN• KRITERIA AHLBACK KELAS I ATAU II• PERBAIKAN SIGNIFIKAN DARI RASA SAKIT DAN FUNGSI

LUTUT• PENINGKATAN FUNGSI FISIK SETALAH PERTAMA

INJEKSI RESPON SIFAT MEKANIK VISKOELASTIS SODIUM HYALURONATE : PELUMAS GERAKAN LAMBAT & SHOCK ABSORBER GERAKAN CEPAT

...DISKUSI• INJEKSI KE-2 : PENINGKATAN SIGNIFIKAN

PENGURANGAN RASA SAKIT, KEKAKUAN DAN FUNGSI FISIK BERTAHAN SAMPAI 6 BULAN SIFAT MEKANIK SODIUM HYALURONATE, FARMAKOLOGIS : HAMBAT MEDIATOR INFLAMASI, ME ↑ NEOSINTESIS ENDOGEN HYALURONATE , STIMULASI MATRIKS SINTESIS, DEGRADASI DAN PE ↓ MATRIKS TULANG RAWAN.

• EFEKTIFITAS & TOLERABILITAS SELAMA 6 BULAN BERBEDA DENGAN BASELINE.

• BANTUAN OBAT NYERI PARASETAMOL TIDAK MENUNJUKAN PE ↓ TINGKAT KONSUMSI. TETAPI TREN PE ↓ KONSUMSI DOSIS HARIAN DIBANDING DATA DASAR KONSUMSI NSAID SEBELUMNYA : 71%

...DISKUSI

• REHABILITASI MEDIK : QUADRICEPS EXERCISE + INJ SODIUM HYALURONATE BERMANFAAT SIGNIFIKAN LEBIH CEPAT DALAM ONSET + DURASI PE ↓ NYERI DIBANDING HANYA INJ SODIUM HYALURONATE .

• KEAMANAN : TIDAK ADA EFEK SAMPING YANG SERIUS. KEBANYAKAN NYERI DITEMPAT SUNTIKAN : 7 ORANG NYERI RINGAN, 2 ORANG NYERI MODERAT.

KESIMPULAN

• PENELITIAN PROSPEKTIF OA GENU DG PROGRAM INJ SODIUM HYALURONATE INTRA ARTIKULER EFEKTIF PERBAIKAN 3 INDEKS WOMAC (NYERI,KEKAKUAN, KESULITAN FUNGSI FISIK)

• EFIKASI SKOR WOMAC SIGNIFIKAN SETELAH SUNTIKAN KE-2 DAN DIPERTAHANKAN SETALAH AKHIR PERIODE 6 BULAN.

• EFEK SAMPING LOKAL & SEMENTARA : RASA SAKIT DI TEMPAT INJEKSI.

• 4 MINGGUAN INJ SODIUM HYALURONATE 500-730 kDa AMAN & EFEKTIF

29

Loss of

Homeostasis in

cartilage

Catabolic:

Cartilage

breakdow

n• IL-1• TNF-α• IL-6• IL-18

Anabolic:

Cartilage

synthesis

• TGF-β• IGF-1• BMP

Cartilage destruction results from a failure of chondrocytes to maintain a homeostatic balance between matrix synthesis and degradation.

Etiopathology of osteoarthritis

( Zainal AA, 2009 )

OA adalah kerusakan sendi yang manifes pada morfologi, biokimia,

molekul, biomolekuler dan perubahan biomekanik pada sel dan

matriks yang menyebabkan pelunakan, fibrilasi, osteofit, kerusakan

tulang dan timbulnya kista sub-kondral.

• Terbukti secara klinis ditandai dengan nyeri sendi, keterbatasan

gerakan, krepitus, kadang efusi, dan bermacam derajat peradangan

biasanya tanpa efek sistemik.

• Sering OA tidak disertai nyeri, walaupun kerusakan sendi telah parah

Konsensus Definisi OA

Kuettner KE, et al. Am Acad Orthop Surg,199931

OSTEOARTRITIS

32

Osteoarthritis Therapy in Indonesia IRA Recommendation

(Consensus statement on OA, 2003)

• Empat pilar :– Pendidikan

– Program rehabilitasi medis (latihan fisik, latihan jalan, dll.)

– Terapi farmakologi

– Pembedahan

33

Pharmacology therapy• Analgesics

– Acetaminophen– NSAIDs– Tramadol and opioids

• Topical – Topical NSAIDs

• Intra-articular – Corticosteroids– Hyaluronan

• Symptomatic slow acting drugs– Glucosamine sulfate– Chondroitin sulfate– Diacerein

Osteoarthritis Therapy in Indonesia IRA Recommendation

(Consensus statement on OA, 2003)

2008 statement, revised in progress34

(Osteoarthritis Research Society International)recommendations for the management of hip

and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus

guidelines (2008)

OARSI

35

1. Manajemen optimal dari OA membutuhkan kombinasi dari terapi non-farmakologis dan farmakologis. SOR (successive over-relaxation): 96% (95% CI 93-99)

2. Pasien dengan OA panggul dan lutut harus didorong untuk melakukan latihan yang terus menerus, agar memperkuat otot dan berbagai latihan gerak. SOR: 96% (95% CI 93-99)

3. Pasien dengan OA panggul dan lutut, yang kelebihan berat badan, harus diusahakan menurunkan berat badan dan mempertahankan berat badan mereka di tingkat yang lebih rendah. SOR: 96% (95% CI 92-100)

OARSI recommendations for the management of hip and knee OA

36

4. Acetaminophen efektif sebagai analgesik oral untuk pengobatan sakit ringan sampai sedang pada pasien dengan OA lutut atau pinggul. Bilamana tidak berhasil perlu dipertimbangkan terapi farmakologi yang lain. SOR: 92% (95% CI 88e99)

5. Pada pasien dengan gejala atau hip OA lutut, NSAID harus digunakan pada dosis efektif terendah tetapi jika mungkin penggunaan jangka panjang harus dihindari. SOR: 93% (95% CI 88e99)

OARSI recommendations for the management of hip and knee OA

37

• 6. Intra-artikular (IA) kortikosteroid dapat digunakan dalam pengobatan OA hip atau lutut, dan harus dipertimbangkan terutama bila pasien sakit parah, hemartrosis, efusi atau tanda-tanda peradangan lokal. SOR: 78% (95% CI 61e95)

• Suntikan hyaluronate IA dengan durasi lama mungkin berguna pada pasien dengan OA lutut atau pinggul. SOR: 64% (95% CI 43e85)

OARSI recommendationsfor the management of hip and knee OA

38

39

4040

Rangsang

Sendi

Regenerasi

Sembuh

Kurang 100% OA

Kematian Kondrosit

Biomechanical loading

42

OA Etiology

• Factors rising the impairment:– mechanical: obesity,congenital

abnormality, macro- microinjury, overuse, prior arthritis,aseptic bone necrosis

– metabolic: disturbances of collagen synthesis, haemochromatosis, acromegalia, ochronosis etc.tb.

– immunological: autoimmune inflammation

43

44

Loss of

Homeostasis in

cartilage

Catabolic:

Cartilage

breakdow

n• IL-1• TNF-α• IL-6• IL-18

Anabolic:

Cartilage

synthesis

• TGF-β• IGF-1• BMP

Cartilage destruction results from a failure of chondrocytes to maintain a homeostatic balance between matrix synthesis and degradation.

Etiopathology of osteoarthritis

The pathogenesis of joint pain

• synovitis• subchondral bone changes• peripheral pain sensitisation• central pain sensitisation

Finally, the experience of pain will be modulated by psychological, social, and other contextual factors

45

46

Flow chart for the therapy of osteoarthritis

The future therapies 46

The goals of OA treatment

• Reduce pain• Relieve symptoms• Maintain and/or improve joint mobility• Limit functional impairment• Minimize disability

47

Pharmacologic Treatments for Osteoarthritis

Analgesics• Acetaminophen1-3

• NSAIDs1-4

• COX-2 inhibitors*1,2

• Topical agents (eg, capsaicin,1,2 lidocaine patch 5%4)• Opioids

–When all other analgesics have failed and as part of a biopsychosocial approach5

NSAIDs=nonsteroidal anti-inflammatory drugs; COX=cyclooxygenase.

1. ACR. Arthritis Rheum. 2000;43:1905-1915. 2. APS. Guideline for the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis, and Juvenile Chronic Arthritis. 2nd ed. Glenview, Ill: American Pain Society; 2002. 3. Lipman AG. Curr Rheumatol Rep. 2001;3:513-519. 4. Gammaitoni AR et al. Curr Med Res Opin. 2004;20(suppl 2):S13-S19. 5. Kivitz A et al. EULAR 20th Annual Meeting. 2003. 48

Pharmacologic/Invasive Treatments for Osteoarthritis

Injections• Intra-articular glucocorticoid (3-4x/y)1,2

• Hyaluronic acid viscosupplementation3

Surgery• Total or resection arthroplasty, arthrodesis,

arthroscopy, osteotomy (hip, ankle, knee)1

Other• Glucosamine sulfate, 1500 mg/d1

1. APS. Guideline for the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis, and Juvenile Chronic Arthritis. 2nd ed. Glenville, Ill: American Pain Society; 2002. 2. Hinton R et al. Am Fam Physician. 2002;65:841-848. 3. Manek NJ, Lane NE. Am Fam Physician. 2000;61:1795-1804. 49

Intra-articular Injection of Hyaluronic Acid for Osteoarthritis

• Mechanism of action is unknown• Animal studies show improvement in osteoarthritis and

cartilage1

• In vitro studies show beneficial molecular and cellular effects1

– Extracellular matrix, immune cells, inflammatory mediators

• Clinical studies2

– Pain relief greater than placebo, comparable to oral NSAIDs, and comparable to or greater than glucocorticoid injectionsNSAIDs=nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

1. Moreland LW. Arthritis Res Ther. 2003;5:54-67. 2. ACR. Arthritis Rheum. 2000;43:1905-1915. 50

Jejas Biomekanis

Sendi

Perubahan Membran Potensial

Eksterior

Membran

Ca2+ Ca2+

PL-CPIP-2 IP-3 & DAG

IP-3

ER Ca2+

Ca2+

Peningkatan Ca2+ Pada sitosol

Aktivasi PC

Kalsineurin-Ca2+

kompleks

Aktivasi Bad, Bax

Cyto CAktivasi Apaf-1Aktivasi Caspase-9Aktivasi Caspase-3

Apoptosis

Sitosol

(Zainal A.A; 2006) SALAH SATU MEKANISME KEMATIAN KONDROSIT

Kerusakan Rawan sendi

Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

( Carlo M, 2003 )

53

Biome-chanical

PCh

Cyto C

Ca2+

Jalur Zainal ( Zainal AA, 2009 )