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140 Endocrinol Nutr 2002;49(5):140-4

Fisiopatologa de lahipoglucemia en la diabetes

mellitusA. ROVIRAJefe Asociado del Servicio de Endocrinologa. Fundacin JimnezDaz. Madrid.

PHYSIOPATHOLOGY OF HYPOGLYCEMIA IN DIABETESMELLITUS

Patients with type 1 diabetes require intensive insulin therapyto prevent the development or progression of microangiopathiccomplications. However, this treatment has a high risk ofhypoglycemia, which limits strict glycemic regulation. There areseveral reactions against decreased circulating glucose levelsthat are directed to supplying adequate glucose to the brain. Theinitial factor involved in hypoglycemia counter-regulation issuppression of insulin secretion, immediately followed by anincrease in glucagon release. These responses are followed byadrenaline and noradrenaline secretion, and subsequently by anincrease in growth hormone and cortisol release. In patients withlongstanding type 1 diabetes and previous frequenthypoglycemic episodes with hypoglycemic unawareness,counter-regulatory hormone secretion occurs at lower glycemiclevels than in healthy subjects. These patients lose thesympathetic and parasympathetic symptoms that allow them totake appropriate corrective measures. Hypoglycemicunawareness not only presents a serious risk to the patients life,but also causes quality of life to deteriorate. Hypoglycemic

unawareness can be reversed by carefully preventing newepisodes. Prevention of hypoglycemia requires variousstrategies, including patient education, frequent glucosemonitoring and changes in insulin regimen.

Key words: Hypoglycemia. Type 1 diabetes mellitus. Adrenaline. Noradrenaline. Glu-cagon. Insulin.

La hipoglucemia es la complicacin aguda ms frecuente deltratamiento de la diabetes mellitus. Ms del 35% de pacientes condiabetes mellitus tipo 1 experimenta durante la evolucin de la en-fermedad, al menos, un episodio de hipoglucemia grave que re-quiere atencin por otra persona. Los resultados del Diabetes Con-

trol and Complications Trial han demostrado que el tratamientointensivo con insulina aumenta 3,3 veces el riesgo de hipogluce-mia grave frente al tratamiento convencional, y que ms del 50%de los episodios de hipoglucemia se produce durante la noche1.Por otro lado, en este estudio prospectivo se demostr que el buencontrol glucmico puede prevenir la aparicin de complicacionesmicroangiopticas. Por tanto, el riesgo de hipoglucemia supone,hoy da, el factor limitativo en la consecucin de un estricto con-

Revisiones

Los pacientes con diabetes mellitustipo 1 necesitan un tratamientointensivo con insulina para evitar eldesarrollo o la evolucin de lascomplicaciones microangiopticas; sinembargo, este tratamiento lleva parejoun alto riesgo de hipoglucemia quelimita, en la mayora de los casos, laconsecucin de un estricto controlglucmico. El organismo dispone deuna serie de medidas de respuestaante la disminucin lasconcentraciones circulantes deglucosa con objeto de mantener unadecuado suministro de glucosa alcerebro. Estas respuestas se iniciancon la inhibicin de la secrecin deinsulina, que se sigue inmediatamentede un aumento de la secrecin deglucagn. A continuacin, se producela secrecin de adrenalina ynoradrenalina y, ms tardamente, seproduce un aumento de la secrecinde la hormona del crecimiento y decortisol. En los pacientes con diabetes

mellitus tipo 1 de larga duracin, conantecedentes de hipoglucemiasfrecuentes y con hipoglucemias noreconocidas, la secrecin dehormonas contrarreguladoras seproduce a concentraciones circulantesde glucosa ms bajas que en sujetosno diabticos. Estos pacientes pierdenlos sntomas simpticos yparasimpticos que les permitentomar medidas apropiadas paracorregir la hipoglucemia. La ausenciade reconocimiento de la hipoglucemiaconstituye no slo un grave riesgopara la vida del paciente diabtico,sino tambin una situacin quecompromete seriamente su calidad devida. Las hipoglucemias inadvertidaspueden revertir evitandocuidadosamente la aparicin denuevas hipoglucemias. La prevencinde la hipoglucemia requiere diferentesestrategias que incluyen la educacindel paciente, la monitorizacinfrecuente de la glucemia y lamodificacin de las pautas de insulina.

Palabras clave: Hipoglucemia. Diabetes me-llitus tipo 1. Adrenalina. Noradrenalina. Glu-

cagn. Insulina.

Correspondencia: Dra. A. Rovira.Servicio de Endocrinologa. Fundacin Jimnez Daz.Avda. Reyes Catlicos, 2. 28040 Madrid.Correo electrnico: [email protected]

Manuscrito recibido el 10-12-2001; aceptado para su publicacin el 25-2-2002.

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ocumento descargado de http://www.elsevier.es el 05/01/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.


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trol glucmico. Las causas de hipoglucemia en los pa-cientes con diabetes mellitus tipo 1 son mltiples y serecogen en la tabla 1. Algunas causas se relacionancon un exceso absoluto o relativo de insulina que in-cluyen la dosis, el tipo de insulina y el momento de suadministracin, el horario de las comidas y de los su-plementos, el ejercicio fsico, la ingestin de alcohol yla funcin renal. Otros factores de riesgo de hipoglu-cemia se relacionan con mecanismos de contrarre-gulacin inadecuados que incluyen historia previa dehipoglucemia grave o de hipoglucemias asintomti-cas, insulinoterapia intensiva, hipoglucemia reciente yneuropata autonmica establecida.

La incidencia de hipoglucemia grave en los pacien-tes con diabetes mellitus tipo 2 es de 1 a 3 por 100 pa-cientes por ao2. Esta frecuencia se triplica en pacien-tes mayores de 75 aos, con ingresos hospitalariosrecientes y que reciben mltiples frmacos3. Si bien la

incidencia de hipoglucemia es inferior en pacientescon diabetes mellitus tipo 2 que en los de tipo 1, setrata de una complicacin temida y, en lneas genera-les, limita, incluso con ms intensidad, la consecucinde un estricto control en estos individuos.

El organismo dispone de medidas de emergenciapara combatir la hipoglucemia, como son la aparicinde una serie de sntomas de alarma que incitan a la in-gestin de alimento y la secrecin de diferentes hor-monas dirigidas a aumentar las concentraciones deglucosa en sangre a travs de distintos mecanismos.Todas estas medidas son necesarias ya que el cerebronecesita obligadamente un aporte continuo de glucosacomo sustrato energtico. Estos mecanismos de defen-sa ante la cada de la glucosa en sangre pueden estaralterados en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1y, por tanto, la hipoglucemia puede convertirse en unriesgo grave para sus vidas.

MECANISMOS DE CONTRARREGULACINDE LA HIPOGLUCEMIA

Ante una situacin de disminucin de las concentra-ciones de glucosa en sangre se produce una serie deacontecimientos tendentes a normalizar la glucemia.Esta serie de respuestas que tiene el organismo sigueun proceso escalonado y va apareciendo en funcin deun umbral de glucosa que puede variar en escasosmg/dl de una persona a otra (tabla 2). Utilizando elmtodo de pinzamiento de la glucemia a valores pro-gresivamente menores (desde 90 a 40 mg/dl) medianteinfusin simultnea de insulina y de glucosa intrave-nosa, diferentes autores han establecido que en indivi-duos no diabticos tan slo una reduccin de la gluce-mia de 10 mg/dl es capaz de disminuir la secrecinendgena de insulina4,5. Esta primera respuesta es fun-damental para que se produzca la segunda respuesta,que es la secrecin de glucagn por las clulas alfa delislote pancretico. El glucagn estimula la produccinheptica de glucosa al aumentar la glucogenlisis y

tambin la gluconeognesis. La secrecin de glucagnest regulada de forma negativa por el ambiente de in-sulina existente en el islote. El mecanismo de secre-cin de glucagn ante la hipoglucemia parece ser ml-tiple6. La hipoglucemia per se estimula directamentela secrecin de glucagn e indirectamente a travs deimpulsos simpticos y parasimpticos. Adems, la su-presin de la secrecin de insulina mediada por el des-censo de glucosa desinhibe el efecto tnico frenadorque la insulina ejerce sobre las clulas alfa.

De forma solapada a la secrecin de glucagn anteel descenso de la glucemia se produce un aumento enla secrecin de adrenalina. El umbral de glucemia es-timado para que se produzca esta respuesta se encuen-tra en torno a los 68 mg/dl. El umbral glucmico desecrecin de noradrenalina se encuentra en torno a 65mg/dl. Estas hormonas aumentan los valores de gluce-

mia a travs de diferentes mecanismos: a) aumentanla produccin heptica de glucosa promoviendo lagluconeognesis y la glucogenlisis; b) disminuyen lacaptacin perifrica de glucosa, y c) inhiben la secre-cin de insulina.

Tras la estimulacin del sistema autnomo simpti-co y parasimptico se sucede la aparicin de sntomasautonmicos a un valor de glucemia algo inferior, entorno a los 58 mg/dl. Los sntomas de respuesta adre-nrgica son palpitaciones, nerviosismo y temblor, ylos de respuesta parasimptica son sudacin, sensa-cin de hambre y hormigueo.

Todas estas respuestas de secrecin hormonal se su-ceden de forma rpida y consiguen normalizar las ci-

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TABLA 1. Causas de hipoglucemia en pacientes condiabetes mellitus tipo 1

Exceso absoluto o relativo Contrarregulacinde insulina comprometida

Insulina: dosis, momento Historia de hipoglucemia gravey tipoComidas y suplementos Hipoglucemia asintomticaEjercicio Terapia intensivaInteraccin drogas y alcohol Hipoglucemia recienteSensibilidad a la insulina -bloqueadores (?)Insuficiencia renal Neuropata autnoma establecida

TABLA 2. Umbral glucmico de respuesta a ladisminucin de la glucemia (mg/dl) en sujetosnormales y en pacientes con diabetes mellitustipo 1 con insulinoterapia intensiva

Normales Diabetesmellitus tipo 1

Insulina 80Glucagn 70Adrenalina 68 45Hormona del crecimiento 65 50Noradrenalina 65 47Cortisol 55 44Sntomas autnomos 60

Sntomas neuroglucopnicos 50

Deterioro cognitivo 49



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fras de glucemia en cuestin de unos 10-20 min. Antela hipoglucemia tambin se segregan otras hormonashiperglucemiantes como la hormona del crecimiento yel cortisol, si bien estas respuestas son ms tardas yno decisivas para combatir de forma aguda la hipoglu-cemia, s ejercen un papel cuando la hipoglucemia esmantenida.

Las funciones corticales del sistema nervioso cen-tral no se ven afectadas hasta que las cifras de glu-cemia descienden a valores en torno a 50 mg/dl.Entonces aparecen los denominados sntomas neuro-glicopnicos, que consisten en dificultad en concen-trar la atencin, enlentecimiento en la respuesta ver-bal, visin borrosa y obnubilacin. En el caso deprogresar, puede aparecer coma, convulsiones y muer-te. En la tabla 2 se recogen los umbrales glucmicosde respuesta hormonal y sintomtica ante la disminu-cin de valores de glucemia en sujetos normales y en

pacientes con diabetes mellitus tipo 1 sometidos a tra-tamiento intensivo, recogidos de diversas fuentes.

DEFENSA DEL CEREBRO ANTELA HIPOGLUCEMIA

El cerebro tiene un consumo continuo de glucosaque representa ms del 50% del consumo corporal to-tal en el estado postabsortivo. La glucosa circulanteatraviesa la barrera hematoenceflica a travs de loscapilares mediante difusin facilitada por el gluco-transportador GLUT1 presente en la membrana de lasclulas endoteliales7. La entrada de glucosa en el cere-

bro, generalmente, excede los requerimientos energ-ticos, es decir, existe un mecanismo que facilita la dis-ponibilidad de glucosa en el cerebro. Las neuronas, asu vez, disponen de un glucotransportador especfico,el GLUT3, presente en sus membranas plasmticas8.

En sujetos diabticos que sufren episodios repetidosde hipoglucemia se ha observado que el umbral derespuesta secretora de catecolaminas, as como de laaparicin de sntomas autnomos, desciende de formaimportante9. Estos pacientes no presentan sntomasneuroglicopnicos hasta que sus valores de glucemiadescienden a valores en torno a 40 mg/dl. Es decir, es-tos pacientes soportan bien valores bastante bajos deglucemia. Esta situacin de mayor tolerancia a la hi-poglucemia se ha explicado como un mecanismo deadaptacin cerebral. En estudios realizados en ese tipode pacientes se ha comprobado que durante los episo-dios de hipoglucemia el cerebro mantiene un flujosanguneo normal, mientras que la captacin de gluco-sa aumenta10. Esta situacin de mayor extraccin deglucosa plasmtica podra explicarse por un aumentode la expresin del GLUT1 en el endotelio vascularcerebral y del GLUT3 en las propias neuronas, comose ha demostrado en estudios experimentales en ratassometidas a hipoglucemia11-13.

Si bien este mecanismo adaptativo del cerebro paratolerar la hipoglucemia es beneficioso para preservar

las funciones cognitivas, resulta perjudicial para el pa-

ciente diabtico, ya que le introduce en un crculo vi-cioso de hipoglucemias no reconocidas como veremosms adelante.

MECANISMOS DE CONTRARREGULACINEN EL PACIENTE CON DIABETES MELLITUSTIPO 1

Al comienzo de la enfermedad las respuestas de con-trarregulacin ante la hipoglucemia que presenta el pa-ciente con diabetes mellitus tipo 1 son superponibles alas del sujeto no diabtico. En los 5 aos siguientes seobserva una disminucin de la secrecin de glucagnante la hipoglucemia y, generalmente, la secrecin deesta hormona es inexistente tras 15 aos de enferme-dad. As pues, en el paciente con diabetes tipo 1 se de-sarrolla una alteracin, claramente adquirida, en la res-puesta de glucagn ante la hipoglucemia. Este defectode la clula alfa es especfico para la hipoglucemia, yaque la secrecin de esta hormona en respuesta a la argi-nina se mantiene normal, y la secrecin de glucagnest elevada en las situaciones de hiperglucemia en es-tos pacientes. El mecanismo de la alteracin en la se-crecin del glucagn ante la hipoglucemia en el pacien-te diabtico sigue siendo poco conocido. Se consideraque la prdida de las clulas beta debe desempear unpapel importante al desaparecer el efecto tnico inhibi-dor local de la insulina. Es posible tambin que sedeba a una disfuncin del sistema autnomo, quizpor la hiperglucemia o, como en algunos estudios seha documentado, por hipoglucemias de repeticin6.

Como se ha indicado con anterioridad, la secrecinde glucagn es fundamental para defenderse de la hi-poglucemia, por lo que los pacientes con diabetes me-llitus tipo 1 dependen de una adecuada respuesta decatecolaminas ante esta situacin. La respuesta delsistema nervioso autnomo falla en muchos pacientescon diabetes mellitus tipo 1, no slo en los que desa-rrollan la complicacin de la neuropata autnomasino tambin en pacientes que no perciben los snto-mas autnomos de hipoglucemia, fundamentalmentetras episodios repetidos de hipoglucemia9,14,15. En es-tos pacientes el dintel de glucemia para presentar sn-tomas es mucho ms bajo y, en ocasiones, entrandirectamente en situacin de neuroglucopenia. El n-mero de episodios graves de hipoglucemia que puedenllegar a presentar es de 2,8 por paciente al ao frente a0,5 en pacientes con percepcin normal de la hipoglu-cemia16.

El mecanismo que produce la disfuncin del siste-ma nervioso autonmico en el paciente con diabetesmellitus tipo 1 no est claro. La presentacin de episo-dios recurrentes de hipoglucemia predispone a dismi-nuir el umbral glucmico de respuesta17. Se ha com-probado que en sujetos normales la induccin dehipoglucemia mantenida durante 2 h produce una dis-minucin de respuesta del glucagn, la adrenalina, lanoradrenalina y el polipptido pancretico a una se-

gunda induccin de hipoglucemia. Los sntomas aut-


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nomos aparecan con valores de glucemia ms bajos ylas funciones cognitivas se mantenan18. En sujetosdiabticos con hipoglucemias de repeticin se ha com-probado que una vigilancia estrecha que evite la apari-cin de hipoglucemia a lo largo del tiempo revierte eldefecto en la secrecin de catecolaminas y restaura le-vemente la respuesta del glucagn ante la hipogluce-mia. Esta intervencin tambin restaura la apreciacinde los sntomas autnomos19-21.

Otro aspecto que hay que tener en cuenta es la ma-yor predisposicin a la hipoglucemia tras el ejerciciofsico. Se sabe que el ejercicio fsico aumenta la sensi-bilidad a la insulina, por lo que los pacientes con dia-betes mellitus tipo 1 deben siempre ajustar la dosis deinsulina o incrementar la ingestin de carbohidratos,no slo antes y durante la realizacin del ejercicio,sino tambin cuando ste ha finalizado. Adems, elantecedente de hipoglucemia puede disminuir la res-

puesta de hormonas contrarreguladoras que tiene lu-gar durante el ejercicio, como se ha documentado ensujetos normales22. Este mecanismo podra aconteceren el paciente diabtico con antecedentes de hipoglu-cemia, y la realizacin de ejercicio fsico podra au-mentar el riesgo de hipoglucemia ulterior.

TRATAMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA

Las hipoglucemias leves o moderadas deben tratarsecon la ingestin de glucosa (10-20 g) e hidratos decarbono complejos. Es importante evitar un exceso deglucosa para no producir hiperglucemia. Las hipoglu-

cemias graves, en las que el paciente es incapaz de in-gerir glucosa, deben tratarse con glucagn (0,5 mg ennios y 1 mg en adultos) por va subcutnea o intra-muscular. La recuperacin se observa en unos 10 miny en ese momento se debe ingerir hidratos de carbonocomplejos. La alternativa al glucagn es la glucosa in-travenosa (10-25 g).

Las hipoglucemias inducidas por sulfonilureas setratan habitualmente con glucosa intravenosa. No obs-tante, es frecuente observar hipoglucemia recurrenteal retirar la infusin de glucosa debido a que la sulfo-nilurea an no eliminada sigue estimulando la secre-cin de insulina. Una alternativa al tratamiento conglucosa es el octretido, administrado por va subcut-nea, que inhibe la secrecin de insulina.

La prevencin de la hipoglucemia es, sin duda, elgran reto en el tratamiento del paciente diabtico en elque se instaura un tratamiento intensivo. Los diferen-tes regmenes de insulina de que disponemos no con-siguen un perfil fisiolgico y las mltiples variablesque existen en el da a da raciones de hidratos decarbono con sus diferentes ndices glucmicos, vacia-miento gstrico, actividad fsica, emociones dificul-tan la consecucin de un control de la glucemia enrangos ptimos. La introduccin de anlogos de insu-lina, como la Lispro, est demostrando beneficios alinducir menos hipoglucemias23,24. Otro anlogo an no

comercializado, la insulina Glargina, que tiene una ab-

sorcin lenta y produce un perfil de insulina plano du-rante unas 22 horas, ha demostrado reduccin de hipo-glucemias nocturnas en algunos ensayos clnicos25.Algunos autores apoyan el uso de insulina subcutneacontinua mediante bombas de infusin, al encontrarmenos episodios de hipoglucemia26. Prximamente,dispondremos de medidores de glucosa continuos, consistema de alarma para concentraciones predetermina-das de glucosa, que sin duda sern de mucha utilidad.

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