Hepatitis Viral

Daniel Fernando Isuhuaylas Aguirre

Características

TAXONOMÍA, GENOTIPO Y SEROTIPO DE LOS VIRUS HEPATOTRÓPICOSITEM VHA VHE VHB VHC VHD VHG

FamiliaGéneroEspecie

GenotipoSerotipo

PicornavHepatov

VHA71

??

VHE31

HepadnavOrtohepato

VHB51

Flavivir?

VHC6-9?

DeltavirDeltavir

VHD3?

?????

PROPIEDADES DE LOS VIRUS HEPATOTRÓPICOS HUMANOSITEM VHA VHE VHB VHC VHD VHG

FormaTamañoSobre

ArmajeAc.nucl.Genoma

Replic

Esfera28No

CitoplRNA7.5

Citopl.

Esfera32No?

RNA7.8?

Esfera42Si

CitoplDNA3.2

Núcleo

Esfera38-50

Si?

RNA9.4?

Esfera43Si

CitoplRNA1.7

Núcleo

????

RNA??

CaracterísticasPROPIEDADES BIOLÓGICAS DE LOS VIRUS HEPATOTRÓPICOS HUMANOS

PROPIED. VHA VHE VHB VHC VHD VHGTrasmis.Cronic.

Oncoge.Fulmin.

Anticuer.Ac.Nucl.Vacuna

F-ONoNo

RaroSiSiSi

F-ONoNo

GestSiSi

No

Par-SexSiSi

RaroSiSiSi

ParSiSi

RaroSiSi

No

ParSi?SiSiSi

No

ParSi???Si

No

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LAS HEPATITIS VIRALES HUMANASPROPIED. VHA VHE VHB VHC VHD VHG

Incubac.(días)Severid.Fulmin.

Cronic.Pronost.

ALT-picoDx Serol

deEnf.Agud

15-45Leve0.1%

NoExcel

1000lgMantiHVA

14-60Leve

10-20%Gest.

NoBueno

1000lgMantiVHE

30-180%Leve/Sev

1%

10%adultMalo anc.

2000HBsAg

antiHBC

15-160Leve0.1%

80%Malo

800AntiHVC

HVCCRNA

30-180Leve/Sev5% Coinf

20% Super5% Coinf

Bueno CoinfMalo Superinf

1500Anti HVD

HVDRNA

???

??

?

?

Epidemiología• HEPATITIS A– La transmisión vía fecal-oral. – Es de naturaleza epidémica– Alta prevalencia de la enfermedad en la niñez. – El porcentaje de anticuerpos totales antivirus A se incrementa:

• 30% al año de edad • 58% a los 4 años • 100% a los 8 años.

• HEPATITIS B– Se trasmite por vía parenteral por transfusiones de sangre y derivados– Endemicidad mayor en Africa y la región selvática de Sud América. – Fallecen el 50% de ellos de cirrosis o de carcinoma hepatocelular.– El Perú tiene una endemicidad intermedia:

• Baja en la costa (1-2%) • Mediana en la sierra y de la selva (3-8%).

– Se trasmite por fluidos o secreciones sanguinolentas y leche materna

Epidemiología• HEPATITIS C– El virus de la hepatitis C está en la sangre y en el hígado de los infectados. – 60 al 90% de los transfundidos que se infectaron con hepatitis NANB desarrollaron

anticuerpos anti virus C. – La mayor parte de los infectados no eliminan el virus y pasan a la cronicidad. – En el Perú se ha encontrado una prevalencia de:

• 1% en donantes de sangre• 60 a 83% en hemofílicos • 44 a 59% en hemodializados • 10 a 27% en hepatitis crónica.

• HEPATITIS D– Requiere para replicación al virus B– Existe en ciertas áreas de Europa, y en lugares tropicales como el Amazonas– Formas clínicas agresivas como la Fiebre de Labrea. – En el Perú se reporta en la selva amazónica y en valles interandinos como Abancay

Epidemiología

• HEPATITIS E– Se presenta en forma aguda, y el virus E se trasmite por vía

fecal oral por aguas contaminadas. – Se describe la forma epidémica y la esporádica en regiones

endémicas. – Se sospechaba su existencia, al presentarse epidemias que

no correspondían a la hepatitis A, sin anticuerpo IgM anti virus A.

– En el Perú no se ha descrito epidemia. Se ha observado algunos casos de hepatitis aguda con presencia de anticuerpos anti virus E en un número reducido de personas.

– Se eleva a un 20% en mujeres embarazadas.

Histopatología

• La hepatitis viral aguda produce un cuadro necroinflamatorio difuso del hígado afectando primariamente el parénquima lobular. El cuadro histológico de las hepatitis virales agudas A, B, C, D y E y los hallazgos inmunopatológicos son semejantes.

Histopatología

• Se observan tres características:– Degeneración helpatocelular manifestada por dos tipos de necrosis: • Degeneración eosinofílica del citoplasma formando los cuerpos de

Councilman• Degeneración balonante del hepatocito que antecede a la necrosis.

– Signos de regeneración de las células hepáticas manifestada por mitosis con presencia de células bi o multinuceladas

– Un proceso de inflamación reaccional manifestado por: • Agrandamiento de las células sinusoidales de Kupfer• Infiltración de los sinusoides y de las áreas portales por células inflamatorias:

– Predominando los linfocitos y macrófagos– Algunas células plasmáticas y eosoinófilos– Muy pocos neutrófilos.

Histopatología

• La colestasis intracelular y canalicular es discreta y aparece tardíamente.

• La esteatosis se observa en la hepatitis C y G, en forma discreta.

• Los espacios portales están ensanchados por el proceso inflamatorio no observando fibrosis ni proliferación de los conductillos biliares.

• En los casos muy severos se observa necrosis en puente, multilobular o necrosis masiva y submasiva

Histopatología• Necrosis masiva: – Compromete más del 85% la evolución es la de una hepatititis fulminante,

con grave insuficiencia hepática. – El aspecto del hígado varía según el tiempo que sobreviva el paciente:

• Pocos días, el hígado está disminuido de tamaño y consistencia, es friable; al corte domina una coloración amarillenta anaranjada; el parénquima, turbio.

• Si son algunas pocas semanas, el hígado, empequeñecido, es flácido; al corte domina un color rojizo en zonas esplenizadas : homogéneas, brillantes, con pérdida de la estructura lobulillar. Microscópicamente ellas corresponden a zonas de colapso de la trama fibrilar, con gran ingurgitación sanguínea de los sinusoides, entre los cuales se encuentran detritus celulares.

• Si son algunos meses, el hígado, pequeño, muestra extensas cicatrices que alternan con nódulos regenerativos.

– Estos tres cuadros morfológicos se denominan en la patología clásica, atrofia amarilla aguda , atrofia roja subaguda e hiperplasia nodular múltiple.

Necrosis masiva del hígado, con ingurgitación sanguínea de sinusoides y proliferación de conductillos (atrofia roja

subaguda)

Histopatología• Necrosis en puente:

– Necrosis de hepatocitos en áreas que unen espacios porta entre sí (porto-portal) o espacios porta con venas centrolobulillares (porto-central).

– Generalmente se observa como área de desaparición de células hepáticas, acompañada de colapso del retículo: no se aprecia la etapa de necrofanerosis.

• Necrosis en sacabocado o necrosis erosiva: – Destrucción de hepatocitos aislados de la placa limitante periportal, con

interrupción de ésta. – En lugar de los hepatocitos hay infiltración linfocitaria, que tiende a rodear

hepatocitos, generalmente balonizados, en vías de desaparición. – No se aprecia la etapa de necrofanerosis. – La presencia de necrosis en sacabocado puede significar el paso a la

llamada hepatitis crónica activa .

Histopatología

• Lesiones alterativas predominantemente centrolobulillares: – Cuerpos acidófilos (necrosis celular aislada de coagulación)– Balonización (degeneración vesicular hidrópica)– Necrosis lítica (necrolisis precoz)– La trama reticular del hígado está conservada. – Los mecanismos por los que se produce la lesión de los hepatocitos

no han sido aclarados: probablemente son de tipo inmunológico.• Infiltrado inflamatorio:

– Infiltración linfohistiocitaria en todos los espacios porta– Infiltración en el lobulillo, que puede ser difusa o focal.

• Signos regenerativos: – Mitosis, aumento del número de hepatocitos binucleados.

Hepatitis aguda. Necrosis (en negro), balonamiento de hepatocitos e

infiltración celular portal

Hepatitis crónica• El daño hepatocelular es mediado por una respuesta inmune celular

dirigida contra antígenos virales expresados en la membrana celular del hepatocito.

• Este mecanismo final es compartido con otras formas de hepatitis crónica, resultando en lisis de hepatocitos, mediado por daño celular antígeno específico.

• La evolución a la cronicidad puede estar influenciada por un estado inmune anormal del huésped, el uso concomitante de esteroides, o la adquisición del virus en cuestión en forma temprana en la niñez.

• Los niños con hepatitis viral crónica presentan un amplio espectro de anormalidades clínicas y bioquímicas, variando desde la forma asintomática hasta la hepatitis grave o la portación crónica.

• El diagnóstico se basa en los elementos clínicos, la histopatología y la serología viral.

Inmunoprofilaxis en Hepatitis B

Tipo de Exposición Inmunoprofilaxis

Perinatal HBIG + vacuna

Sexual/infección aguda HBIG + vacuna

Sexual/infección crónica vacuna

Contacto doméstico/ infección crónica vacuna

Contacto doméstico/infección aguda con exposición a sangre HBIG + vacuna

Lactante/infección aguda en la persona que esta a cargo del niño HBIG + vacuna

Exposición percutánea accidental HBIG + vacuna

Marcadores de Hepatitis A

• Anti-VHA IgM: – Diagnóstico de una hepatitis aguda por el VHA. – Fase aguda y en la convalecencia precoz. – Su presencia en ausencia de síntomas clínicos

suele deberse a un falso positivo • Anti-VHA total (IgM e IgG): – Infección pasada e inmunidad permanente

adquirida o inmunización activa por vacunación

Marcadores de Hepatitis BPruebas Diagnósticas para Hepatitis B

Antígeno Descripción Comentario

HBsAg Antígeno de superficie Detecta personas infectadas aguda o crónicamente

HBeAg Antígeno de replicación Detecta personas infectadas con alto riesgo de trasmitir el virus

Anticuerpo Descripción Comentario

Anti-HBs Anticuerpo anti-HBsAgDetecta personas que han tenido

infecciones por HBV o aquellas con inmunidad adquirida con vacuna

Anti-HBe Anticuerpo anti-HBeAg Detecta portadores (HBsAg) con bajo riesgo de contagiosidad

Anti-HBc Anticuerpo anti-core Detecta personas con infección aguda o pasada

Marcadores de Hepatitis B• HBs Ag: – Primer marcador serológico que aparece en la infección activa por el VHB. – Especificidad diagnóstica casi del 100% – Identificación a partir de los 9 días de la infección. – Se suele negativizar en 4-6 meses si los pacientes se curan– Su presencia más allá de 6 meses implica infección crónica. – Falso positivo:

• Embarazadas, enfermedades autoinmunes o pacientes con hepatopatías crónicas de otras etiologías

– Falsos negativos: • Hepatitis crónicas por el VHB: portadores asintomáticos con baja replicación viral,

pacientes con recuperación espontánea, seroconversión tras el tratamiento farmacológico, algunas variantes no reconocidas por los métodos de detección y pacientes coinfectados con el virus delta que inhibe la expresión de este antígeno.

– La detección del HBsAg en ausencia de marcadores de replicación viral ni signos de daño hepático sugieren que se trata de un portador crónico del VHB

Marcadores de Hepatitis B• Anti-HBs: – Último marcador que aparece y lo hace tras aclararse el HBs Ag con un intervalo

hasta de 6 meses. – La mayoría de las veces persisten de por vida con unos niveles variables en el

tiempo. – Su hallazgo indica recuperación de la enfermedad e inmunoprotección frente al

virus B. – En algunos pacientes pueden no detectarse hasta varias semanas o meses tras la

negativización del HBsAg, durante el llamado “periodo ventana”, en el que solamente están presentes los anticuerpos IgM anti-HBc

– Es el único marcador serológico que presentan las personas vacunadas – Se considera una respuesta inmune adecuada cuando alcanzan un título

superior a 10mlU/ml. – Años después de la vacunación el título de anticuerpos puede disminuir a

valores indetectables sin que ello signifique un cambio en el estatus inmune del individuo.

Marcadores de Hepatitis B• Anti-HBc: – Intracelular y no se puede detectar por análisis serológicos. – Se analizan dos isótipos de su anticuerpo:

• El anti-HBc IgM: – Marcador de infección aguda– Detectable a títulos bajos cuando:

» Fase de eliminación inmune de la hepatitis crónica » Exacerbaciones de los portadores inactivos del virus B.

– Diagnóstico de la hepatitis aguda en el periodo ventana, en el que aún no han aparecido los anti-HBs y el HBsAg ya se ha negativizado.

• El anti-HBc IgG: – Se elevan junto a los anti-HBs Ag en pacientes que se recuperan de una hepatitis aguda y persisten con

el HBsAg en los que evolucionan a infección crónica.

– Los anti-HBc totales pueden estar presentes en: • Infección aguda, convalecencia, exacerbaciones de la infección crónica y hepatitis curada. • Pueden ser los únicos marcadores detectables en portadores asintomáticos con baja

replicación viral muchos años después de la infección. • Por este motivo tienen escaso valor diagnóstico ya que no diferencian entre infección actual

o pasada.

Marcadores de Hepatitis B• HBe Ag: – Puede detectarse entre las 6-12 semanas tras la infección. – Indica replicación viral activa e infectividad elevada y con frecuencia se

acompaña de niveles altos de DNA. – Su descenso se relaciona con la normalización de las transaminasas y

reducción de la viremia. – Su ausencia es signo de buen pronóstico y su persistencia se relaciona

con infección crónica y en portadores crónicos con el desarrollo de cirrosis

– Pueden desaparecer en un 5-15% de los pacientes con infección crónica en la llamada fase de seroconversión en la que aparecen los anti-HBe.

– La determinación de sus niveles es muy útil en la indicación y posterior monitorización del tratamiento.

Marcadores de Hepatitis B

• Anti-HBe: – Aparecen tras la negativización del HBe Ag. – Esta seroconversión ocurre de forma temprana en

pacientes con infección aguda, antes de la seroconversión del HBsAg y en general se acompaña de una disminución de los niveles de DNA en suero y una remisión de la actividad a nivel hepático.

– En pacientes con hepatitis B crónica dicha seroconversión puede ocurrir en años o décadas

Marcadores de Hepatitis B• DNA-VHB: – Indicador más útil de replicación viral. – Suele detectarse en los primeros días tras la infección y alcanzar un pico

durante la fase aguda para descender hasta desaparecer cuando la infección se resuelve de forma espontánea.

– El método de elección para su detección y cuantificación es la PCR en tiempo real.

– Su determinación es muy útil en la clínica porque permite: • El diagnóstico de hepatitis crónica B con replicación viral• Establecer el pronóstico de la enfermedad• Valorar el riesgo de progresión a cirrosis o a carcinoma hepatocelular (los niveles

elevados y persistentes tienen más riesgo)• Identificar pacientes que necesitan tratamiento, elegir la mejor opción

terapéutica, monitorizar la respuesta farmacológica e identificar los aminoácidos responsables de las resistencias.

Bibliografía• Histological diagnosis of chronic viral hepatitis B. Gladys Rafaela Cirión Martínez,

Miguel Angel Herrera Pérez, Méralys del Valle Viera, Williams Quintero Pérez, Candelaria Lores Echevarría . Rev Ciencias Médicas v.14 n.4 Pinar del Río oct.-dic. 2010

• Hepatitis C in children: Present overview. Solange Heller-Rouassant, Pedro Valencia-Mayoral. Bol. Med. Hosp. Infant. Mex. vol.66 no.2 México mar./abr. 2009

• Propuesta de algoritmo para el diagnóstico diferencial de la hepatitis viral aguda: descripción de elementos claves diagnósticos

• Olga Castillo de Febres, Maria de los R. Chacón de Petrola. 13-1 Abril 2009 Diagnóstico de la hepatitis viral p. 102

• HEPATITIS VIRAL: EL VIRUS A AL VIRUS G. Dr. Rolando Figueroa Barrios. Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 16, Nº3 1996.

• Marcadores de hepatitis vírica. Fecha de la última revisión: 16/12/2013 (http://www.fisterra.com/guias-clinicas/marcadores-hepatitis/)