1. www.mislibrosmedicina.blogspot.com 2 0 7 . I n f e c c i n p o r Toxoplasma Lloyd H. Kasper13052 0 8 . I n f e c c i o n e s i n t e s t i n a l e s por p r o t o z o o s y t r i c o m o n o s i s Peter F.13111 T R A S T O R N O S DEL R I T M O 224.Gordon F.Weiler 225. HELMINTOSIS210.1316Francis 1319Thomas . Nutman, Peter F.13242 2 7 . I n s u f i c i e n c i a c a r d i a c a y cor p u l m o n a l ecausadas por tremtodos FDouglas1330Mahmoud213. Cestodos1336L.Sharon A.Si Bioterrorismo y medicina215.Clifford Lae, Anthony S.230. 1343Hurst, Jonathan Newmark, James A.Tochner,EliJoshua 1352Wynne,Eugene 13581465EugeneBraunwaldEugene1481Braunwald2 3 2 . E n f e r m e d a d e s del pericardioRomano, Jr.1488Braunwald233. T u m o r e s y traumatismos del coraznGlatsteinEric H. Awtry, 234.VOLUMEN II PARTE 9:O'Gara,231. Miocardiopatas y miocarditisFauci216. Bioterrorismo con radiaciones ZeligA.Cardiopatas valvulares PatrickBioterrorismo con productos qumicos Charles G.Manifestaciones cardiacas Eric H. Awtry,ENFERMEDADES VASCULARES 235.INTRODUCCIN A LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARESLoscalzo,Peter Libby,Patogenia, prevencin y tratamientoThomas A.Gaziano,J.1365Peter 1375236. Sndrome metablico2 2 0 . E x p l o r a c i n fsica d e l a p a r a t o c a r d i o v a s c u l a r O'Rourke,EugeneEugeneChristopher P. 1388Elliott el3100 e 2 0 A t l a s d e i m a g e n o l o g a c a r d i a c a i n c r u e n t a Raymond J.1397BaimEugeneel49Gibbons,1405244.A.1549Kotchen 1563Creager, Joseph LoscalzoCreager, JosephHipertensin pulmonar Stuartel 73Baim2 4 3 . E n f e r m e d a d e s v a s c u l a r e s d e las e x t r e m i d a d e s Mark A.1544Baim*242. E n f e r m e d a d e s de la aorta Mark A.1532Braunwald241. Enfermedad vascular hipertensiva Theodore1527Eugene Braunwald240. Intervencin coronaria percutnea2 2 3 . Cateterismo cardiaco y a n g i o g r a f a Donald S.Cannon,Antman,Donald S.James F. Glockner, A. Jamil Tajikcon fines de diagnsticoLoscalzo^0 e 2 3 Atlas de i n t e r v e n c i n coronaria p e r c u t n e aRick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons, James F. Glockner, A. Jamil TajikNishimura,M.Donald S.2 2 2 . Tcnicas incruentas de i m a g e n cardiaca: ecocardiografa, cardiologa nuclear, tomografa y resonancia magnticaJoseph2 3 9 . Infarto del miocardio con elevacin del s e g m e n t o STGoldbergerRick A.Braunwald,238. A n g i n a de pecho inestable e infarto del m i o c a r d i o sin e l e v a c i n de STGoldberger00 e 1 9 . A t l a s d e e l e c t r o c a r d i o g r a f a Ary L.1382Braunwald221. Electrocardiografa Ar y L.1514Elliot M. Antman, Andrew P. Selwyn, DIAGNSTICO DE TRASTORNOS CARDIOVASCULARESA.1509Eckel237. Cardiopata isqumicaBraunwaldRobertel71LibbyRobert H. 13791501Libby00 e 2 2 . A t l a s d e a t e r o e s c l e r o s i sMichael Gaziano219. Estudio del paciente con posible cardiopata EugenePeterEugene Braunwald2 1 8 . E p i d e m i o l o g a d e las e n f e r m e d a d e s c a r d i o v a s c u l a r e s1498Wilson S. Coluccide la a t e r o e s c l e r o s i sJoseph1495Wilson S. Coluccide e n f e r m e d a d e s generalizadasEnfermedades del aparato cardiovascular2 1 7 . B i o l o g a bsica del a p a r a t o cardiovascular1458John S. Childclnica H.1455Hunt229. Cardiopatas congnitas del adulto214. Bioterrorismo microbiano1443Mann228. Trasplante de corazn y circulacin asistida a m e d i a n o y largo plazosA. Clinton White, Jr., Peter F. WeilerPARTEel59Goldberger^ ENFERMEDADES DEL C O R A Z NWeller2 1 2 . Esquistosomosis y otras e n f e r m e d a d e s Adel A.1425MarchlinskiAry L.2 1 1 . Filariosis e infecciones relacionadas1416Tomaselli00 e 2 1 A t l a s d e a r r i t m i a s c a r d i a c a sWeller, Thomas . NutmanPeter F.F.226. TaquiarritmiasWeilerNematodos intestinales1410TomaselliLas b r a d i a r r i t m i a s Gordon2 0 9 . Trichinella y o t r o s n e m a t o d o s h s t i c o s Peter F.Principios de electrofisiologaRich1568Loscalzo '.'1576

2. www.mislibrosmedicina.blogspot.com A CHOQUE Y PARO CARDIACO PARTE 10:Enfermedades del aparato respiratorio264.265. ft D I A G N S T I C O DE T R A S T O R N O S R E S P I R A T O R I O S 245.Estudio del paciente con e n f e r m e d a d e s respiratorias David A. Lipson, Steven E.246.247.1583266.Procedimientos diagnsticos e n las e n f e r m e d a d e s r e s p i r a t o r i a s Scott Manaker,StevenE.1586267.el79268.250.y hemorragia subaracnoideaNeumona252.Bronquiectasias y abscesos p u l m o n a r e sMandell,Gregory Tino,RichardStevenE.270. 1611254.N e u m o p a t a obstructiva crnicaRichard C.1629WeinbergerFibrosis qusticaSteven271.1635Shapiro273. 1643Samuel Z.274.257.Trastornos de pleura y m e d i a s t i n o Richard258.W.276.260.Elbert P.Liu,1772Glenn M.ChertowTrasplante en el tratamientoMohamed1665 277.Carpenter, H.1776Edgar L. Milford,SayeghGlomerulopatas1782Julia B. Lewis, Eric G. Neilson1668 278.TrulockKarl SkoreckiDilisis e n e l t r a t a m i e n t o de la insuficiencia r e n a lCharles B.Trasplante de p u l m n1761Bargman,de la insuficiencia renalPhillipsonDouglas1752 ChertowNefropata crnicaKathleen D.1661259. A p e a hpnica Neil J.1658LightTrastornos de la ventilacin Eliot A.275.GoldhaberNeilsonInsuficiencia renal a g u d aJoanne M. 16511748Harris, Eric G.Kathleen D. Liu, Glenn M.Trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar1741A d a p t a c i n d e los r o n e s al d a o intrnseco Raymond C.Talmadge E. King, Jr. 256.Biologa celular y molecular Alfred L. George, Jr., Eric G. Neilson272.E n f e r m e d a d e s p u l m o n a r e s intersticialesEnfermedades de los rones y vas urinariasde los r o n e s 1632BoucherD.1730 DutcherPARTE 12:John J. Reilly, Jr., Edwin K. Silverman,255.SmithUrgencias oncolgicas Rasim Gucalp, Janice P.Wunderink253.1720Wade S.URGENCIAS ONCOLGICAS1619Lionel A.Claude Hemphill III,1607Frank E. Speizer, John R. Baltnes 251.Ropperencefalopata hipxica-isqumicaHunninghakeNeumopatas de origen ambiental1714 H.Cuidados intensivos neurolgicos, incluidas/.W.CastellanosComa Alian1596Kline, GaryAgustnA T E N C I N DE ENFERMOS NEUR0LGIC0S EN ESTADO CRTICOPeter J. BarnesJoel N.1707Myerburg,1593269.N e u m o n i t i s por hipersensibilidad e infiltrados p u l m o n a r e s con eosinofilia1702IngbarColapso cardiovascular, paro cardiaco Robert J.1 ENFERMEDADES DEL A P A R A T O R E S P I R A T O R I O249.Hochman, David H.y m u e r t e sbitaPatricia A. Kritek, John J. Reilly, Jr.Asma1695MunfordChoque cardigeno y edema pulmonarWeinberger00 e 2 4 . A t l a s d e i m a g e n o l o g a d e l t r a x248.Septicemia grave y choque spticoJudith S.Weinberger, llene M. Rosen1689MaierRobert S.WeinbergerAlteraciones de la funcin respiratoria Steven E.El paciente en c h o q u e Ronald V.Nefropata poliqustica y otros trastornos tubulares hereditarios1797David J. Salant, Parul S. Patel^ PARTE 11 *Atencin de enfermos en estado crtico279.280. A A T E N C I N DE ENFERMOS R E S P I R A T O R I O S EN ESTADO CRTICO 261.262.Sndrome de dificultad respiratoria aguda282.A p o y o ventilatorio mecnico Edward P.Ingnito1811BrennerNefrolitasis1815Infecciones urinarias, Walter E.1684Barry M.pielonef1680Bruce D. Levy, Steven D. Shapiro 263.Badr,John R. Asplin, Fredric L. Coe, Murray J. Favus1673John P. Kress, Jesse B. Hall1806Yu, Barry M. BrennerLesiones vasculares renales Kamal F.281.Principios de la atencin de e n f e r m o s en e s t a d o crticoTrastornos tubulointersticiales del rion Alan S. L.283.ritisyprostatitis1820StammO b s t r u c c i n d e las v a s u r i n a r i a s Julin L. Seifter,Barry M.Brenner1827 3. www.mislibrosmedicina.blogspot.com T R A S T O R N O S DEL PNCREAS PARTE 13 :Enfermedades de las vas gastrointestinales306.Estudio del paciente con e n f e r m e d a d pancretica2001Phillip P. Toskes, Norton J. Greenberger ENFERMEDADES DEL A P A R A T O DIGESTIVO3 0 7 . Pancreatitis aguda y crnica2 8 4 . E s t r a t e g i a s d i a g n s t i c a s e n las e n f e r m e d a d e s gastrointestinales William L. 285.Hasler,1831 PARTE 14:Chung OwyangEndoscopia gastrointestinal LouisMichel1836Wong-Kee-Song,MarkTopazian00 e 2 5 . A t l a s d e v i d e o s d e e n d o s c o p i a g a s t r o i n t e s t i n a l LouisMichel2005Norton J. Greenberger, Phillip P. ToskesWong-Kee-Song,Markel95Trastornos del sistema inmunitario, el tejido conjuntivo y las articulacionesTopazian 1 EL SISTEMA I N M U N I T A R I O EN LA SALUD Y EN LA E N F E R M E D A D286.Enfermedades del esfago1847 308.Raj K. Goyal 287.lcera pptica y trastornos relacionadosIntroduccin al sistema inmunitario2019Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg,1855Anthony S.FauciJohn Del Valle 309. El complejo principal de histocompatibilidad 288.Trastornos de la absorcin Henry J.1872Gerald T.Binder 310. Inmunodeficiencias primarias289.Enteropatias inflamatorias290.Sndrome de colon irritableSoniaFriedman,Chung 291.1886Richard S.Blumberg 1899e27.Enfermedades con inmunodeficiencaprimaria: cuadros suplementariosA T R A S T O R N O S POR LESIN I N M U N I T A R I AInsuficiencia vascular mesentrica1910311.Gearhart,Gearhart,K.19122061Frank Austen312. Autoinmunidad y enfermedadesWilliam SilenApendicitis y peritonitis agudas Susan L.Cuadros alrgicos, anafilaxia y mastocitosis sistmica (generalizada)GearhartSusan L.autoinmunitarias1914Peter E.William SilenLipsky,2071 Betty Diamond3 1 3 . Lupus eritematoso generalizado E N F E R M E D A D E S DEL H G A D O Y LAS VAS BILIARES 295.Estudio del paciente con e n f e r m e d a d heptica Marc Ghany, Jay H.296.297.298.Pratt, Marshall M.W.1923300.301.317.318.Hepatopata alcohlica1969Cirrosis y s u s c o m p l i c a c i o n e s00e203320.321. 1980E n f e r m e d a d e s de la vescula biliar y las v a s b i l i a r e s NortonJ.Greenberger,GustavPaumgartner324.FauciSndrome de Behcet M.2132MoutsopoulosPolicondritis recidivante Langford,2133Bruce C.GillilandSarcoidosis2135 Elyse E.LowerPoliserostis familiar recurrente Daniel L.1991e209Langford, Anthony S.Robert P. Baughman, 323.ChungFauciA t l a s d e i m g e n e s clnicasCarol A.1983Dienstag, Raymond T.2119Langford, Anthony S.Haralampos322.Trasplante hepticoe28.Carol A.BaconBruce R. Bacon305.2109Tauroge n los sndromes vasculticos1971Enfermedades genticas, metablicas e infiltrantes q u e a f e c t a n al h g a d oJules L.2107MoutsopoulosEspondiloartritisCarol A.Jules L. Dienstag, Atul K. Bhan304.M.3 1 9 . S n d r o m e s d e las v a s c u l i t i sDienstag00 e 2 6 . A t l a s d e b i o p s i a s h e p t i c a s303.Sndrome de SjgrenJoel D.19552096VargaHaralampos1949DienstagBruce R.2092CarapetisEsclerosis ( e s c l e r o d e r m i a ) g e n e r a l i z a d a John1932DienstagMark E. Mailliard, Michael F. Sorrell 302.316.R.y trastornos relacionadosHepatitis crnica Jules L.3 1 5 . Fiebre reumtica agudaWolkoff2 9 9 . Hepatitis por sustancias txicas y m e d i c a m e n t o s Jules L.2083LipskyJonathan 19272075Hahn3 1 4 . Artritis reumatoideKaplanHepatitis vrica aguda Jules L.1918HannahsPeter E.Hiperbilirrubinemias AlianBevraHoofnagleEstudio de la funcin heptica Daniel S.e2071903Gearhart293. Obstruccin intestinal aguda294.00Max D. Cooper, Harry W. Schroeder, Jr.Diverticulosis y trastornos anorrectales comunesSusan L.2053Max D. Cooper, Harry W. Schroeder, Jr.OwyangSusan L. 292.2045NepomAmiloidosis David C.2142KastnerSeldin,'.' Martha Skinner2145 4. www.mislibrosmedicina.blogspot.com 325.346.E s t u d i o d e las e n f e r m e d a d e s a r t i c u l a r e s y musculoesquelticasF.Osteoartrosis347.Gota y otras artropatas por cristales H.Ralph Schumacher,328.FibromialgiaLawrenceCarol A. 330.C.2169Langford,Bruce C.2377FeliciaCosman3 4 9 . E n f e r m e d a d d e P a g e t y o t r a s displasias d e l h u e s o Murray J. Favus, Tamara J.2408Vokes1 T R A S T O R N O S DEL M E T A B O L I S M O I N T E R M E D I A R I O 2177Langford, Bruce C.Kronenberg2397Robert Lindsay,A r t r i t i s d e las e n f e r m e d a d e s g e n e r a l i z a d a s Carol A.Henry M.E n f e r m e d a d e s d e las g l n d u l a s p a r a t i r o i d e s y o t r o s3 4 8 . OsteoporosisGillilandy otras artropatasDemay,John T. Potts, Jr.Madoff 2175Krane,Marie B.trastornos hipercalcimicos e hipocalcimicos2165ChenArtritis infecciosa329.Lan X.2365Richard Bringhurst,Stephen M.2158David T. Felson 327.Metabolismo seo y mineral en personas sanas y e n f e r m a s2149John J. Cush, Peter E. Lipsky 326.XVIIT R A S T O R N O S DEL M E T A B O L I S M O OSEO Y M I N E R A L1 T R A S T O R N O S DE A R T I C U L A C I O N E S Y TEJIDOS ADYACENTESGilliland350.T r a s t o r n o s d e l m e t a b o l i s m o d e las l i p o p r o t e n a s2416Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs 331. Trastornos periarticulares d e las e x t r e m i d a d e s2184Carol A. Langford, Bruce C.351. Hemocromatosis LawrieGillilandW.2429Powell352. Porfirias Robert J.PARTE 15 l Endocrinologa2434 Desnick,Kenneth H. Astrin3 5 3 . Trastornos d e l metabolismo de purinas y pirimidinas Roberty metabolismoL.2444Wortmann354. Enfermedad de Wilson2449George J. Brewer A ENDOCRINOLOGA 332./. 333.3 5 5 . Enfermedades p o r almacenamiento lisosmicoPrincipios de endocrinologa2187Larry Jameson356.Trastornos de la adenohipfisis y el h i p o t l a m o2195Shlomo Melmed, 334.J.2217/.Larry Jameson,Anthony P.Gordon H.Williams,Robert G.C.Philip E.359.22750fPowers2470LongoDefectos hereditarios del transporte NicolaNeumann2474Longoe 2 9 . A t l a s d e m a n i f e s t a c i o n e s clnicas de e n f e r m e d a d e s metablicas /.e215Larry Jameson2305* PARTE 1 O !Cryerreproductor masculino Bhasin,J.Trastornos neurolgicos23101 D I A G N S T I C O DE LAS E N F E R M E D A D E S N E U R 0 L G I C A SLarry Jameson341. Aparato reproductor de la mujer: infertilidad y mtodos anticonceptivos3 6 0 . M e c a n i s m o s d e las e n f e r m e d a d e s n e u r o l g i c a s3 6 1 . Estudio d e l paciente con e n f e r m e d a d e s neurolgicasJoAnn E. Manson, Shari S.JohnC. Achermann, J.2334362.00 e 3 0 . A t l a s d e n e u r o i m a g e n AndreT u m o r e s endocrinos del aparato 2347Robert T. JensenCamilo Jimnez,Robert F.2358 Gagel0fFurtado,Williame255DillonG3 1. Estudios e l e c t r o d i a g n s t i c o s de t r a s t o r n o s d e l s i s t e m a n e r v i o s o : EEG, p o t e n c i a l e s e v o c a d o s y EMG Michael J.Trastornos que afectan a mltiples sistemas endocrinos2489William P. Dillon2339Larry Jamesong a s t r o i n t e s t i n a l y el p n c r e a sEstudios de i m g e n e s en e n f e r m e d a d e s neurolgicasBassuk3 4 3 . T r a s t o r n o s d e la d i f e r e n c i a c i n s e x u a l2484Daniel H. Lowenstein, Joseph B. Martin, Stephen L. Huser342. Transicin de la menopausia y hormonoterapia posmenopusica2477Stephen L. Hauser, M. Flint Beal2324Janet E. Hall345.Czarny-RatajczakT r a s t o r n o s d e los t e s t c u l o s y d e l a p a r a t o Shalendar344.2461Malwinaa t r a v s d e las m e m b r a n a s2269339. HipoglucemiaProckop,Trastornos hereditarios del m e t a b o l i s m o Nicola22472457ChenConjuntivopatas hereditarias J.2452Grabowskid e los a m i n o c i d o s e n a d u l t o sDluhy338. Diabetes mellitus Alvin358.Weetman337. Feocromocitoma PH.2224Gregory A.E n f e r m e d a d e s por depsito de g l u c g e n o y otros trastornos hereditarios d e l m e t a b o l i s m o d e los carbohidratosDarwin3 3 6 . E n f e r m e d a d e s d e la corteza s u p r a r r e n a lHartmut357.Robertson3 3 5 . T r a s t o r n o s d e la g l n d u l a tiroidesHopkin,Yuan-TsongLarry JamesonTrastornos de la neurohipfisis Gary L.340.Robert J.^0 e 3 2 . T c n i c a d e l a p u n c i n l u m b a r Elizabethe261AminoffRobbins,StephenL.Husere267 5. www.mislibrosmedicina.blogspot.com A S N D R O M E DE F A T I G A C R N I C AA E N F E R M E D A D E S DEL SISTEMA N E R V I O S O CENTRAL 3 6 3 . Convulsiones y epilepsia Daniel H. 364.24983 8 4 . Sndrome d e fatiga crnica Stephen E.LowensteinEnfermedades cerebrovasculares2513 A TRASTORNOS PSIQUITRICOSWade S. Smith, Joey D. English, S. Claiborne Johnston 365. Demencia25363 8 5 . Biologa d e los trastornos psiquitricosThomas D. Bird, Bruce L. Miller 366.Steven E.E n f e r m e d a d de Parkinson y otros trastornos e x t r a p i r a m i d a l e s del m o v i m i e n t o Mahlon R.386. 25492705Hyman, Eric KandelTrastornos mentales2710Victor I. ReusDeLong, Jorge L. Juncos3 6 7 . Trastornos del m o v i m i e n t o con hipercinesia C.2703StrausWarren2560ft A L C O H O L I S M O Y F A R M A C O D E P E N D E N C I AOlanow 3 8 7 . Alcohol y alcoholismo3 6 8 . Ataxias2565Roger N.Marc A.2724SchuckitRosenberg 3 8 8 . Abuso y dependencia d e Opioides369.Esclerosis l a t e r a l a m i o t r f i c a y o t r a s enfermedades de la n e u r o n a motora Robert H.Marc A. 25723 8 9 . Cocana y otras drogas c o m u n e sBrown, Jr.3 7 0 . Trastornos del sistema nervioso autnomo Phillip A. Low, JohnJack H.Mendelson, Nancy K.3 9 0 . Adiccin a la nicotina3 7 1 . N e u r a l g i a del t r i g m i n o , parlisis de Bell y o t r o s t r a s t o r n o s d e los p a r e s c r a n e a l e s372. Enfermedades de la mdula espinal2736Burns2583M. Flint Beal, Stephen L. Hauser 2588PARTEIl3 7 3 . Concusin y otras lesiones craneoenceflicas25960jg e 3 4 . I n t o x i c a c i n p o r m e t a l e s p e s a d o sRomperHowardTumores primarios y metastsicos 2601Christopher H.Stephen M. Sagar, Mark A. IsraelMark B.Esclerosis m l t i p l e y otras enfermedades desmielinizantes391. 2611Stephen L. Hauser, Douglas S. Goodin 376.392. 2621MycykTrastornos producidos por m o r d e d u r a s de serpiente y por v e n e n o s de a n i m a l e s m a r i n o sInfestaciones por ectoparsitos2646PARTE 18:Stanley B. Prusiner, Bruce L. Miller T R A S T O R N O S NERVIOSOS Y MUSCULARES Neuropata perifrica Vinay 380.2667^02672383.^0Brown, Jr., Anthony A.2678e39.e307DNA mitocondrial y enfermedadesy rasgos hereditarios Karl Skorecki,Amato,Hannae311 MandelMendellPolimiositis, dermatomiositis y miositis con cuerpos de inclusin C.ACRNIM0SAndrew Josephson,AC-12696 APNDICE: Valores de l a b o r a t o r i o de i m p o r t a n c i a clnicaDalakase 3 3 . Aspectos especiales en la consulta neurolgica hospitalaria S.00 e 3 8 . La p o l i p l d o r a00Distrofias musculares y otrasMarinose303K. Srinath Reddy, Nitish Naik, Ambuj Royenfermedades musculares Jerry R.E n f e r m e d a d de Chagas: avancesAndrei C. Sposito, Jose A. F. RamiresDrachmanRobert H.e37.diagnsticos y teraputicos recientesHauser, Arthur K. Asburyd e la u n i n n e u r o m u s c u l a re297Peter J. Barnes3 8 1 . Miastenia g r a v e y otras e n f e r m e d a d e s382.Captulos electrnicos (e-chapters) de los colaboradores internacionales^0 c 3 6 . B i o m a r c a d o r e s p u l m o n a r e s e n COPOS n d r o m e de Guillain-Barr y otras neuropatas mediadas por mecanismos inmunitariosDaniel B.27482651ChaudhryStephen L.27412641Morton N. Swartz3 7 8 . E n f e r m e d a d e s causadas por priones379.e281Burns,Richard J. Pollack, James H. MaguireMeningitis crnica y recurrente Koroshetz,Michael J.y m o r d e d u r a s y p i c a d u r a s de a r t r p o d o sKaren L. Roos, Kenneth L. TylerWalter J.Linden,Paul S. Auerbach, Robert L. NorrisMeningitis, encefalitis, absceso enceflico y e m p i e m a377.e277Hu00 e 3 5 . I n t o x i c a c i n y s o b r e d o s i s m e d i c a m e n t o s adel sistema nervioso375.Intoxicacin, sobredosisy envenenamientoStephen L. Hauser, Alian H. Ropper374.2733Mello2576W. EngstromDavid M.Alian H.2729SchuckitMartin A.SamuelsAlexander Kratz, Michael A.Pesce,Daniel J.A-l Finke271 NDICEII 6. www.mislibrosmedicina.blogspot.comPARTE 9: Enfermedades del aparato cardiovascular INTRODUCCIN A LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES217Biologa bsica del aparato cardiovascular Joseph Loscalzo, Peter Libby, Eugene BraunwaldEL V A S O S A N G U N E O ULTRAESTRUCTURA VASCULAR Los vasos sanguneos participan continuamente en la homeostasis y contribuyen a la fisiopatologa de las enfermedades de casi todos los rganos y sistemas. Por consiguiente, comprender los fundamentos de la biologa vascular representa una base slida para comprender la funcin normal de todos los rganos y sistemas y muchas enfermedades. Los vasos sanguneos ms pequeos, es decir, los capilares, constan de una sola capa de clulas endoteliales que se encuentran en yuxtaposicin ntima con clulas interpuestas similares a las de msculo liso y que se conocen comopericitos (fig. 217-1.4). A diferencia de los vasos de mayor tamao, los pericitos no recubren todo el microvaso para formar una vaina continua. Tpicamente las venas y las arterias tienen una estructura trilaminar (fig. 2 1 7 - 1 B - E ) . La ntima consta de una sola capa de clulas endoteliales que se contina con las de los lechos capilares. La capa media o tnica media, consta de capas de clulas de msculo liso; en las venas, esta capa puede contener algunas lminas de clulas de msculo liso (fig. 2 1 7 - I B ) . La capa externa o adventicia est formada por una matriz extracelular ms laxa que tiene interpuestos fibroblastos, mastocitos y terminaciones nerviosas. Las arterias de mayor calibre tienen su propia vasculatura, los vasa vasorum, que nutren las superficies externas de la tnica media. La adventicia de muchas venas supera el espesor de la ntima. El tono de las arteriolas musculares regula la presin arterial y el flujo a travs de diversos lechos arteriales. Estas arterias ms pequeas tienen una tnica media relativamente gruesa con relacin a la adventicia (fig. 217-1C). Asimismo, las arterias musculares de tamao mediano contienen una tnica media prominente (fig. 2 1 7 - I D ) . La ateroesclerosis suele afectar este tipo de arteria muscular. Las arterias elsticas de mayor tamao tienen una tnica media mucho ms estructurada que consta de bandas concntricas de clulas de msculo liso interpuestas con extractos de matriz extracelular rica en elastina formando una doble pared entre las capas continuas de clulas de msculo liso (fig. 217-1E). Las arterias de mayor tamao tienen una lmina elstica interna claramente delimitada que forma la barrera entre la ntima y la media. Una lmina elstica externa delimita la media de las arterias y la separa de la adventicia circundante.ORIGEN DE LAS CLULAS VASCULARES La capa ntima de las arterias humanas a menudo contiene algunas clulas de msculo liso que residen bajo la monocapa de clulas endoteliales de los vasos. Es diferente el origen embrionario de las clulas de msculo liso en los diversos tipos de arteria. Algunas clulas de msculo liso de arterias de la parte superior del cuerpo se derivan de la cresta neural, en tanto que las arterias de la parte inferior del cuerpo por lo general contienen clulas de msculo liso derivadas del desarrollo de estructuras mesodrmicas contiguas, como los somitas. Pruebas recientes sugieren que la mdula sea origina tanto clulas endoteliales vasculares como de msculo liso, sobre todo en condiciones de reparacin de lesiones o formacin de lesiones vasculares. De hecho, la capacidad de la mdula sea para reparar una monocapa endotelial lesionada contribuye al mantenimiento de la salud vascular y favorece la enfermedad arterial cuando este mecanismo de reparacin falla a consecuencia de estmulos nocivos o del envejecimiento. Los orgenes precisos de las clulas progenitoras endoteliales y mesenquimatosas o sus precursores de citoblastos (clulas madre) siguen siendo tema de investigacin activa (caps. 66 a 68).BIOLOGA DE LA CLULA VASCULAR Clula e n d o t e l i a l . La clula decisiva de la ntima vascular, es decir, la clula endotelial, desempea mltiples funciones tanto en condiciones de saludcomo durante las enfermedades. Una de las ms evidentes es que el endotelio forma la interfaz entre los tejidos y el compartimiento sanguneo. Por tanto, debe regular la entrada de molculas y clulas en los tejidos de una manera selectiva. La capacidad de las clulas endoteliales para hacer las veces de una barrera permeable selectiva fracasa en muchos trastornos vasculares, incluidas la arteroesclerosis y la hipertensin. Esta deficiencia en la regulacin de la permeabilidad selectiva tambin ocurre en el edema pulmonar y en otros estados que cursan con extravasacin capilar. El endotelio tambin participa en la regulacin local del flujo sanguneo y del calibre de los vasos. Las sustancias endgenas producidas por las clulas endoteliales, como la prostaciclina, el factor hiperpolarizante derivado del endotelio y el xido ntrico (NO), proporcionan estmulos vasodilatadores tnicos bajo condiciones fisiolgicas in vivo (cuadro 2 1 7 - 1 ) . Las alteraciones en la produccin o un catabolismo excesivo de xido ntrico afectan a la funcin vasodilatadora dependiente del endotelio y contribuye a una vasoconstriccin excesiva en diferentes estados patolgicos. En cambio, las clulas endoteliales tambin producen en una forma regulada potentes sustancias vasoconstrictoras como la endotelina. La produccin excesiva de especies de oxgeno reactivo, como el anin superxido (0 ~), por las clulas endoteliales o de msculo liso en condiciones patolgicas (p. ej., exposicin excesiva a angiotensina II) favorece la tensin oxidativa local e inactiva el xido ntrico. 2La monocapa endotelial contribuye de manera crtica a los procesos inflamatorios que intervienen en las defensas del hospedador normal y en los estados patolgicos. El endotelio normal resiste al contacto prolongado con leucocitos sanguneos; sin embargo, cuando es activado por productos bacterianos, como la endotoxina, o por las citocinas proinflamatorias liberadas durante la infeccin o la lesin, las clulas endoteliales expresan una serie de molculas de adhesin leucoctica que fijan diversas clases de leucocitos. Las clulas endoteliales al parecer reclutan selectivamente diferentes clases de leucocitos bajo condiciones patolgicas diferentes. La variedad de molculas de adhesin y quimiocinas que se generan durante los procesos bacterianos agudos tiende a reclutar granulocitos. En las enfermedades inflamatorias crnicas, como en la tuberculosis o en la ateroesclerosis, las clulas endoteliales expresan molculas de adhesin que favorecen el suministro de leucocitos mononucleares que de manera caracterstica se acumulan en estas circunstancias. La monocapa endotelial tambin regula de manera dinmica la trombosis y la hemostasia. El xido ntrico, adems de sus propiedades vasodilatadoras, limita la activacin y la agregacin de las plaquetas. Al igual que el xido ntrico, la prostaciclina producida por las clulas endoteliales en condiciones normales no slo brinda un estmulo vasodilatador sino tambin antagoniza la activacin y la agregacin de plaquetas. La trombomodulina expresada en la superficie de las clulas endoteliales fija trombina a concentraciones bajas e inhibe la coagulacin mediante la activacin de la va de la protena C, lo cual lleva a un mayor catabolismo de los factores de la coagulacin Va y Villa, impidiendo as la formacin de trombos. La superficie de las clulas endoteliales contiene glucosaminoglucanos de sulfato de heparn que aportan una capa de antitrombina endgena a la vasculatura. Las clulas endoteliales tambin participan de manera activa en la fibrinlisis y su regulacin. Expresan receptores para la activacin de plasmingeno y producen activador de plasmingeno hstico. A travs de la generacin local de plasmina, la monocapa endotelial normal favorece la lisis de los trombos recin formados. Cuando son activadas por ejemplo, por citocinas inflamatorias, endotoxina bacteriana o angiotensina II, las clulas endoteliales producen cantidades sustantivas del principal inhibidor de la fibrinlisis, el inhibidor del activador del plasmingeno de tipo 1 (plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1). Por consiguiente, en circunstancias patolgicas, la clula endotelial favorece la acumulacin de un trombo local en vez de combatirla. Los estmulos inflamatorios tambin inducen a la expresin del potente factor hstico procoagulante, que contribuye a la coagulacin intravascular diseminada en los pacientes con sepsis. Las clulas endoteliales tambin participan en la fisiopatologa de diversas enfermedades mediadas por factores inmunitarios. La lisis de clulas endoteliales mediada por complemento representa un ejemplo de lesin de los tejidos mediada por factores inmunitarios. En aloinjertos de rganos slidos, 7. www.mislibrosmedicina.blogspot.com 1366A. CapilarB. VenaC. Arteria muscular pequeaPericitoClula de msculo liso vascular Clula endotelialD. Arteria muscular de gran tamaoE. Arteria elstica grandeLmina elstica internaLmina elstica externaAdventiciaFIGURA 217-1. E s q u e m a s d e las e s t r u c t u r a s d e d i v e r s o s t i p o s d e v a s o s s a n g u n e o s . A. I os capilares constan de un tubo endotelial en contacto con una poblacin discontinua de pericitos. B. Es tpico que las venas tengan capas medias delgadas y adventicias ms gruesas. C. Una arteria muscular pequea consta de una tnica media prominente. O. Las arterias musculares de mayor tamao tienen una capa media prominente con clulas de msculo liso embebidas en una matriz extracelular compleja, f. Las arterias elsticas ms grandes cuentan con capas circulares de tejido elstico que alternan con anillos concntricos de clulas de msculo liso.la presentacin de antgenos del complejo de histocompatibilidad extraos a las clulas endoteliales desencadena el rechazo inmunitario. Adems, la lesin endotelial mediada por factores inmunitarios contribuye en algunos pacientes a la prpura trombocitopnica trombtica al igual que en los pacientes con sndrome urmico hemoltico. Por consiguiente, adems de contribuir a las respuestas inmunitarias innatas, las clulas endoteliales participan de manera activa en las vertientes humoral y celular de la respuesta inmunilai ia. Las clulas endoteliales tambin regulan el crecimiento de las clulas de msculo liso subyacentes. Los glucosaminoglucanos de sulfato de heparn elaborados por las clulas endoteliales pueden mantener vigilada la proliferacin de msculo liso. En cambio, cuando se exponen a diversos estmulos nocivos, las clulas endoteliales elaboran factores de crecimiento y quimiotcticos, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, que favorece la migracin y la proliferacin de clulas de msculo liso de los vasos. La falta de regulacin de la sntesis de estas molculas que estimulan el crecimiento fomenta la acumulacin de msculo liso en las enfermedades que cursan con hiperplasia arterial, incluidas la ateroesclerosis y la estenosis en endoprtesis vasculares.Valoracin clnica de la f u n c i n e n d o t e l i a l . La funcin endotelial puede valorarse en forma incruenta o cruenta y tpicamente entraa valorar una medida del comportamiento endotelial in vivo, es decir, la vasodilatacin dependiente del endotelio. Mediante agonistas farmacolgicos o mecnicos, el endotelio es estimulado para liberar efectores moleculares en las etapas agudas, los cuales alteran el tono subyacente del msculo liso. Se puede valorar la funcin endotelial por medios cruentos con el empleo de agonistas que estimulan la libera-MH>l;?imiFUNCIONES ENDOTELIALES EN LOS ESTADOS DE SALUD Y ENFERMEDADFenotipo homeostticoFenotipo disfuncionalVasodilatacin Antitrombtico, profibrinoltico Antiinflamatorio Antiproliferativo AntioxidanteAlteraciones en la dilatacin, vasoconstriccin Protrombtico, antifibrinoltico Proinflamatorio Proproliferativo Prooxidantecin de xido ntrico endotelial, como los agonistas colinrgicos acetilcolina y metacolina. El mtodo tpico implica determinar cuantitativamente el cambio ocurrido en el dimetro de las coronarias en respuesta a una perfusin intracoronaria de estos frmacos de accin rpida y de duracin breve. Se puede valorar de manera no cruenta la funcin endotelial en la circulacin del antebrazo llevando a cabo la oclusin del flujo sanguneo de la arteria humeral con un esfigmomanmetro, despus de lo cual se desinfla el manguito y se mide mediante ecografa la modificacin en el flujo sanguneo y el dimetro de la arteria humeral (fig. 2 1 7 - 2 ) . Esta tcnica depende de los cambios en la liberacin endotelial de xido ntrico, dependiente de la fuerza de cizallamiento, tras el restablecimiento del flujo sanguneo y tambin del efecto de la adenosina liberada (transitoriamente) por el tejido isqumico en el antebrazo. Tpicamente, el cambio en el dimetro vascular detectado con estos mtodos cruentos e incruentos es aproximadamente de 10%. En los individuos con ateroesclerosis declarada o factores de riesgo para la ateroesclerosis (sobre todo hipertensin, hipercolesterolemia, diabetes mellitus y tabaquismo), estos estudios permiten detectar disfuncin endotelial, la cual se define por un cambio ms leve en el dimetro y en el caso extremo, una respuesta vasoconstrictora paradjica consecutiva al efecto directo de los agonistas colinrgicos sobre el tono vascular de la clula de msculo liso.CLULA DE MSCULO LISO VASCULAR La clula de msculo liso vascular, el principal tipo de clula que se encuentra en la capa media de los vasos sanguneos, tambin contribuye de manera activa a la fisiopatologa vascular. La contraccin y la relajacin de las clulas de msculo liso a nivel de las arterias musculares controla la presin arterial y por consiguiente, el flujo sanguneo regional y la poscarga que experimenta el ventrculo izquierdo (vase ms adelante en este captulo). El tono vasomotor de las venas, controlado por el tono de las clulas de msculo liso, regula la capacitancia del rbol venoso e influyen en la precarga que experimentan ambos ventrculos. Las clulas de msculo liso en el vaso del adulto raras veces se reproducen. Esta latencia homeosttica de las clulas de msculo liso se modifica en condiciones de lesin o activacin inflamatoria de las arterias. La proliferacin y la migracin de clulas de msculo liso de las arterias contribuyen a la aparicin de estenosis arteriales en la ateroesclerosis, a la remodelacin arterial que puede mantener y propagar la hipertensin y a la respuesta hiperplsica de las arterias lesionadas por angioplastia o el despliegue de endoprtesis. En la circulacin pulmonar, la migracin y la proliferacin de msculo liso contribuyen de manera decisiva a las enfermedades vasculares pulmonares que gradualmente ocurren en respuesta a estados de alto flujo persistente, como los cortocircuitos de izquierda a derecha. Esta vasculopata pulmonar representa un obstculo importante para el tratamiento de muchos pacientes con cardiopata congnita que son adultos. Las clulas de msculo liso tambin secretan gran parte de la matriz extracelular de los vasos. La produccin excesiva de colgeno y glucosaminoglucanos contribuye a la remodelacin y a las alteraciones en las caractersticas biolgicas y biomecnicas de las arterias afectadas por la hipertensin o la ateroesclerosis. En las arterias elsticas de mayor calibre, la elastina sintetizada por las clulas de msculo liso mantiene no slo la estructura arterial normal sino tambin la funcin hemodinmica. La capacidad de las arterias de mayor calibre, como la aorta, para almacenar la energa cintica de la sstole favorece la perfusin de los tejidos durante la distole. La rigidez arterial que conlleva el envejecimiento o las enfermedades y que se manifiesta por una mayor presin diferencial, incrementa la poscarga del ventrculo izquierdo y es seal de un pronstico desfavorable. Al igual que las clulas endoteliales, las clulas de msculo liso vascular no slo responden a estmulos vasomotores o inflamatorios elaborados por otros tipos de clulas sino que ellas mismas generan estos estmulos. Por ejemplo, 8. www.mislibrosmedicina.blogspot.com F u n c i o n e s d e la clula d e m s c u l o liso vascular. La funcin principal de las clulas de msculo liso vascular es mantener el tono de los vasos. Estas clulas se contraen cuando son estimuladas por un aumento en la concentracin intracelular de calcio por la entrada de ste a travs de la membrana plasmtica y por la liberacin de calcio de las reservas intracelulares (fig. 2 1 7 - 3 ) . En las clulas vasculares de msculo liso, los canales de calcio tipo L dependiente de voltaje se abren con la despolarizacin de la membrana, lo cual es regulado por bombas de iones dependientes de energa como la Na ,K -trifosfatasa de adenosina (adenosine triphosphatase, ATPasa) y por los canales inicos como el canal del K sensible a C a . Los cambios locales en la concentracin intracelular de calcio, denominados destellos de calcio, son resultado de la entrada de calcio a travs del canal de calcio dependiente de voltaje y son causados por la activacin coordinada de un conglomerado de canales de liberacin de calcio sensibles a la rianodina que se encuentran en el retculo sarcoplsmico (vase ms adelante en este captulo). Los destellos de calcio originan un incremento directo adicional en la concentracin intracelular de calcio y de manera indirecta aumentan la concentracin intracelular de calcio al activar los canales de cloruro. Adems, los destellos de calcio reducen la contractilidad al activar canales de potasio sensibles al calcio y de gran conductancia, hiperpolarizando la membrana celular y con ello limitando los incrementos adicionales en el calcio intracelular dependientes del voltaje. +++2 +Los agonistas bioqumicos tambin incrementan la concentracin intracelular de calcio mediante la activacin de la fosfolipasa C dependiente de receptor con hidrlisis de fosfatidilinositol 4,5-difosfato y generacin de diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (inositol ,4,5-triphospluite, I P ) . Estos derivados de lpido de membrana, a su vez, activan la proteincinasa C e incrementan la concentracin intracelular de calcio. Adems, el I P se une a su receptor especfico que se encuentra en la membrana del retculo sarcoplsmico e incrementa la salida de calcio de esta reserva de calcio hacia el citoplasma. 33De referenciaHiperemiaFIGURA 217-2. V a l o r a c i n d e l a f u n c i n e n d o t e l i a l in vivo u t i l i z a n d o la o c l u s i n y l i b e r a c i n d e l e s f i g m o m a n m e t r o . Al desinflarse el manguito, se vigilan los cambios en el dimetro (A) y el flujo sanguneo (B) de la arteria humeral con una sonda de ultrasonido ( O - (Reproducida con autorizacin de i. Vita, MD.)cuando son estimulados por las endotoxinas bacterianas, las clulas de msculo liso pueden elaborar gran cantidad de citocinas proinflamatorias, como la interleucina 6, al igual que menores cantidades de muchos otros mediadores proinflamatorios. Del mismo modo que las clulas endoteliales, con la activacin inflamatoria, las clulas de msculo liso de las arterias producen mediadores protrombticos, como el factor hstico, la protena antifibrinoltica PAI-1 y otras molculas que modulan la trombosis y la fibrinlisis. Las clulas de msculo liso tambin elaboran factores de crecimiento autocrino que amplifican las respuestas hiperplsicas a la lesin arterial.La contraccin de la clula de msculo liso vascular es controlada principalmente por la fosforilacin de la cadena ligera de miosina, la cual, en el estado de equilibrio, depende del equilibrio entre las acciones de la cinasa de cadena ligera de miosina y la fosfatasa de la cadena ligera de miosina. La cinasa de la cadena ligera de miosina es activada por el calcio mediante la formacin del complejo calcio-calmodulina; con la fosforilacin de la cadena ligera de miosina por esta cinasa, se incrementa la actividad de la ATPasa de la miosina y se mantiene la contraccin. La fosfatasa de la cadena ligera de miosina desfosforila la cadena ligera de miosina, disminuyendo la actividad de la ATPasa de miosina y la fuerza contrctil. La fosforilacin de la subunidad fijadora de miosina (thr695) de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina por la cinasa de Rho inhibe la actividad de la fosfatasa y desencadena la sensibilizacin al calcio del aparato contrctil. La cinasa de Rho en s es activada por la trifosfatasa de guanosina (guanosine triphosphatase, GTPasa) pequea RhoA, que es estimulada por factores de intercambio de guanosina e inhibida por las protenas que activan a la trifosfatasa de guanosina. Tanto el monofosfato de adenosina (adenosine monophosphatc, AMP) cclico como el monofosfato de guanosina (guanosine monophosphatc, GMP) cclico relajan las clulas de msculo liso vascular mediante mecanismos complejos. Los agonistas beta que actan a travs de sus receptores acoplados a la protena G activan la adenililciclasa para convertir trifosfato de adenosina (adenosine triphosphate, ATP) en AMP cclico; el xido ntrico y el pptido natriurtico auricular mediante una accin directa y a travs de un receptor acoplado a la protena G, respectivamente, activan la guanililciclasa para convertir trifosfato de guanosina (guanosine triphosphate, GTP) en GMP cclico. Estos medicamentos, a su vez, activan la proteincinasa A y la proteincinasa G, respectivamente, lo cual inactiva la cinasa de cadena ligera de la miosina y disminuye el tono de la clula de msculo liso vascular. Adems, la proteincinasa G interacciona de manera directa con el sustrato fijador de miosina, la subunidad de fosfatasa de cadena ligera de la miosina, aumentando la actividad de la fosfatasa y disminuyendo el tono vascular. Por ltimo, diversos mecanismos estimulan las reducciones en la concentracin de calcio de la clula de msculo liso vascular dependiente de xido ntrico y mediada por proteincinasa G, incluyendo la inactivacin de RhoA dependiente de la fosforilacin; disminuye la formacin de IP; la fosforilacin del sustrato de cinasa de GMP cclico relacionado con el receptor I P , con la inhibicin subsiguiente de las funciones del receptor IP ; la fosforilacin de fosfolambn, que incrementa la actividad de la ATPasa de calcio y el secuestro de calcio en el retculo sarcoplsmico; y la estimulacin de la actividad de la ATPasa de calcio de la membrana plasmtica dependiente de la proteincinasa G, tal vez mediante la activacin de la Na ,K -ATPasa o la hiperpolarizacin de la membrana celular mediante la activacin de los canales de potasio dependientes de calcio. 33++1367 9. www.mislibrosmedicina.blogspot.com 1368Agonista betaNE, ET-1, AngliPIP2DAG3CDOCUQ_ COPKCCDcD O r-> dio' < cuT Caldesmn CalponinaMLCP FIGU R A 217-3. R e g u l a c i n d e l a c o n c e n t r a c i n d e c a l c i o e n l a c l u l a d e m s c u l o liso v a s c u l a r y c o n t r a c c i n d e p e n d i e n t e d e l a A T P a s a d e l a a c t o m i o s i n a . NE, noradrenalina (norepinephrine); ET-1, endotelina 1; Angll, angiotensina II; PIP , fosfatidilinositol 4,5-difosfato (phosphatidylnositol4,5-biphosphate); PLC, fosfolipasa C (phospholipaseQ; DAG, diacilglicerol; G, protena G; VDCC, canal del calcio dependiente de voltaje (voltage-dependent calcium channel); IP , inositol, 1,4,5-trifosfato; PKC, proteincinasa C; SR, retculo sarcoplsmico; N0, xido ntrico; ANP, pptido na-triurtico auricular (atrial natriuretic peptide); pGC, guanililciclasa particular (particular guanylyl cyclase); AC, adenililciclasa; sGC, guanilil ciclasa soluble (soluble guanylyl cyclase); PKG, proteincinasa G (protein kinase G); PKA, proteincinasa A (protein kinase A); MLCK, cinasa de la cadena ligera de la miosina (myosin light chain kinase); MLCP, fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (myosin light chain phosphatase). (Con modificaciones, de B Berk, en Vascular Medicine, 3d ed, p 23. Philadelphia, Saunders, Elsevier, 2006; reproducida con autorizacin.)Control d e l t o n o d e la clula d e m s c u l o liso vascular. 1 tono de la clula de msculo liso vascular est controlado por el sistema nervioso autnomo y por el endotelio en mecanismos de control ntimamente regulados. Las neuronas autnomas entran en la capa media de los vasos sanguneos desde la adventicia y modulan el tono de la clula de msculo liso vascular en respuesta a barorreceptores y quimiorreceptores dentro del arco artico y los cuerpos carotdeos y en respuesta a los termorreceptores presentes en la piel. Estos componentes reguladores comprenden los arcos reflejos de accin rpida modulados por los impulsos centrales que responden a los impulsos sensoriales (olfativos, visuales, auditivos y tctiles) lo mismo que a estmulos emocionales. La regulacin autnoma del tono vascular est mediada por tres clases de nervios: simpticos, cuyos principales neurotransmisores son adrenalina y noradrenalina; parasimpticos, cuyo principal neurotransmisor es la acetilcolina; y no adrenrgicos/no colinrgicos, que incluyen dos subgrupos, nitrrgicos, cuyo principal neurotransmisor es el xido ntrico; y peptidrgicos, cuyos principales neurotransmisores son la sustancia P, el pptido intestinal vasoactivo, el pptido relacionado con el gen de la calcitonina y trifosfato de adenosina.producido por la sintasa de xido ntrico neuronal, lo cual ocasiona relajacin de la clula de msculo liso vascular a travs de los mecanismos dependientes e independientes del GMP cclico antes descritos. Todos los neurotransmisores peptidrgicos producen vasodilatacin potente, actuando en forma directa o mediante la liberacin de xido ntrico dependiente de endotelio para reducir el tono de la clula de msculo liso vascular. En el captulo 3 7 0 se describe la fisiologa molecular del sistema nervioso autnomo.23Cada uno de estos neurotransmisores se considera que son receptores especficos en la clula de msculo liso vascular para modular el calcio intracelular y, en consecuencia, el tono contrctil. La noradrenalina activa los receptores alfa y la adrenalina activa los receptores alfa y beta (receptores adrenrgicos); en la mayora de los vasos sanguneos, la noradrenalina activa los receptores ce, que estn distales a la unin en las arterias grandes y los receptores a en las arterias pequeas y las arteriolas, lo que desencadena vasoconstriccin. La mayora de los vasos sanguneos expresan receptores adrenrgicos P en sus clulas de msculo liso vascular y responden a los agonistas beta mediante la relajacin dependiente de AMP cclico. La acetilcolina liberada por las neuronas parasimpticas se une a los receptores muscarnicos (de los cuales hay cinco subtipos, M j . ) en las clulas de msculo liso vascular para producir relajacin de los vasos. Adems, el xido ntrico estimula las neuronas presinpticas para liberar acetilcolina, la cual puede estimular la liberacin de xido ntrico por el endotelio. Las neuronas nitrrgicas liberan xido ntrico 225El endotelio modula el tono del msculo liso vascular por la liberacin directa de varios efectos, entre los que se incluyen xido ntrico, prostaciclina y factor hiperpolarizante derivado del endotelio, todos los cuales producen vasorrelajacin y la endotelina, que ocasiona vasoconstriccin. La liberacin de estos efectores endoteliales del tono de la clula de msculo liso vascular es estimulada por mediadores mecnicos (cizallamiento, tensin cclica, etc.) y bioqumicos (agonistas purinrgicos, agonistas muscarnicos y agonistas peptidrgicos), de manera que los mediadores bioqumicos actan a travs de receptores endoteliales especficos para cada clase. Adems de estos moduladores paracrinos locales del tono de la clula de msculo liso vascular, existen mediadores de la circulacin sangunea que tambin afectan el tono y entre ellos se incluyen noradrenalina y adrenalina, vasopresina, angiotensina II, bradicinina y los pptidos natriurticos (ANP, BNP, CNP y DNP) segn se describi con anterioridad. REGENERACIN VASCULAR El crecimiento de nuevos vasos sanguneos puede ocurrir en respuesta a trastornos como hipoxia crnica o isquemia de los tejidos. Los factores del crecimiento, entre los que se incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular, activan una cascada de seales que estimula la proliferacin endotelial y la formacin de estructura tubular, definida como angiognesis. El desarrollo de redes vasculares colaterales en el miocardio isqumico refleja este proceso y puede deberse a la activacin selectiva de clulas progenituras endoteliales, las cuales residen en la pared del vaso sanguneo o se albergan en el tejido isqumico irrigado por un vaso ocluido o muy estentico de la mdula sea. 10. www.mislibrosmedicina.blogspot.com CUADRO 217-2 POLIMORFISMOS GENTICOS EN LA FUNCIN VASCULAR Y EN EL RIESGO DE ENFERMEDAD Alelo polimorficoImplicaciones clnicasArg492Cys Glu9/G1712 A2cDcl3232-325Ninguna Mayores episodios de CHD Diferencias tnicas en el riesgo de hipertensin o de insuficiencia cardiacaEnzima convertidora de angiotensina (ACE)Polimorfismo por insercin/delecin en intrn 16Receptor a la angiotensina II tipo 11166A->CAIa-CysAlelo D o genotipo DD-mayor respuesta a inhibidores de la ACE; datos inconstantes para un mayor riesgo de cardiopata ateroesclertica, e hipertensin Mayor respuesta a Ang II y mayor riesgo de hipertensin relacionada con embarazoGen Receptores adrenrgicos alfa 0C-1A CX-2B OC-2CReceptores adrenrgicos beta B-1 Ser49Gly Arg389Gly B-2 Arg16Gly Glu27Gln Thrl64lle Receptor de la bradicinina B2 Sintasa de xido ntrico endotelial (eNOS)Cys58Thr,Cys412Gly, Thr21Met Nucletido se repite en los intrones4y 13,Glu298Asp Thr785CysAumento en la HR y riesgo de DCM Aumento en la insuficiencia cardiaca en la raza negra Hipertensin familiar, aumento en el riesgo de obesidad Hipertensin en diabetes tipo II en blancos Menor afinidad de agonistas y peor pronstico para HF Mayor riesgo de hipertensin enlas lneas Z vara segn el grado de contraccin o estiramiento del msculo y flucta entre 1.6 y 2.2 |lm. Dentro de los confines de la sarcmera se encuentran bandas claras y oscuras alternantes, que confieren a las fibras miocrdicas su aspecto estriado en el examen con microscopio ptico. En el centro de la sarcmera se encuentra una banda oscura de longitud constante (1.5 um), la banda A, que es flanqueada por dos bandas claras, las bandas I, las cuales tienen una longitud variable. La sarcmera del msculo cardiaco, al igual que la del msculo esqueltico, consta de dos series de miofilamentos entrelazados. Los filamentos ms gruesos, que constan principalmente de la protena miosina, atraviesan la banda A. Tienen un dimetro de casi 10 nm (100 ), con extremos convergentes. Los filamentos ms delgados, que constan principalmente de actina, transcurren desde la lnea Z a travs de la banda 1 hacia la banda A. Tienen un dimetro aproximado de 5 nm (50 ) y una longitud de 1.0 pm. Por consiguiente, los filamentos gruesos y los delgados se superponen slo dentro de la banda A (oscura), en tanto que la banda I (clara) slo contiene filamentos delgados. En el examen con microscopio electrnico pueden verse puentes que se extienden entre los filamentos gruesos y delgados dentro de la banda A; stos constan de cabezas de miosina (vase ms adelante en este captulo) unidas* filamentos de actina.algunos grupos tnicos Ms episodios de MI y trombosis venosa Arteriopata coronaria incipienteWofo:CHD, cardiopata coronaria {coronary heart disease); HR, frecuencia cardiaca (heart rate); DCM, miocardiopata dilatada (dilatedcardiomyopathy); HF, insuficiencia cardiaca (heart failure); MI, infarto miocrdico (myocardial infarction); ECA, enzima convertidora de angiotensina (angiotensin-converting enzyme); eNOS, sintasa de xido ntrico endotelial (endothelial nitric oxide synthase).Fuente: derivado de B Shaefer et al: Heart Dis 5:129,2003.La arteriognesis verdadera o el desarrollo de un nuevo vaso sanguneo que contiene las tres capas de clulas, normalmente no ocurre en el aparato cardiovascular de los mamferos. Los conocimientos recientes sobre los factores moleculares determinantes y las clulas progenitoras que pueden recapitular el desarrollo de novo de un vaso sanguneo es objeto de un estudio constante y de avance rpido (caps. 66 a 68). FARMACOGENMICA VASCULAR En el ltimo decenio se han observado considerables avances en los esfuerzos por definir diferencias genticas subyacentes a diferencias individuales en las respuestas farmacolgicas vasculares. Muchos investigadores se han enfocado a los receptores y las enzimas relacionadas con la modulacin neurohumoral de la funcin vascular, as como enzimas hepticas que metabolizan medicamentos que afectan el tono vascular. Los polimorfismos genticos, hasta ahora relacionados a menudo con diferencias en la respuesta vascular (pero no siempre), se relacionan con diferencias funcionales en la actividad o la expresin del receptor o la enzima de inters. Algunos de estos polimorfismos parecen expresarse de manera diferente en grupos tnicos especficos o segn el sexo del individuo. En el cuadro 217-2 se proporciona un resumen de los polimorfismos recin identificados que definen estas diferencias farmacogenmicas.F U N D A M E N T O S CELULARES DE LA C O N T R A C C I N C A R D I A C A LA ULTRAESTRUCTURA CARDIACA Alrededor de tres cuartas partes del ventrculo constan de clulas de msculo estriado individuales (miocitos), que normalmente tienen una longitud de 60 a 140 pm y un dimetro de 17 a 25 pm (fig. 217-4A). Cada clula contiene mltiples filamentos de bandas cruzadas en forma de bastn (miofibrillas) que transcurren por toda la longitud de la clula y, a su vez, constan de estructuras que se repiten en serie: las sarcmeras. El citoplasma entre las miofibrillas contiene otros componentes celulares entre los que se incluyen el ncleo individual de ubicacin central, mltiples mitocondrias y el sistema de membrana intracelular: el retculo sarcoplsmico. La sarcmera, unidad estructural y funcional de la contraccin, se encuentra entre dos lneas oscuras adyacentes, las lneas Z. La distancia entreEL PROCESO CONTRCTIL El modelo de filamentos de deslizamiento de la contraccin muscular se basa en la observacin fundamental que tanto los filamentos gruesos como los delgados tienen una longitud global constante durante la contraccin y la relajacin. Con la activacin, los filamentos de actina son impulsados ms hacia la banda A. En el proceso, la banda A permanece con una longitud constante, en tanto que la banda I se acorta y las lneas Z se desplazan entre s.La molcula de miosina es una protena fibrosa compleja y asimtrica con una masa molecular de casi 500 000 Da; tiene una porcin en forma de bastn con una longitud de unos 150 nm (1 500 ) y una porcin globular (cabeza) en su extremo. Estas porciones globulares de la miosina forman los puentes entre las molculas de miosina y actina y son el sitio de la actividad de la ATPasa. Al formar el miofilamento grueso, que consta de aproximadamente 300 molculas de miosina dispuestas en forma longitudinal, los segmentos de forma de bastn de la molcula de miosina se depositan en una forma ordenada, de manera polarizada, dejando las porciones globulares proyectadas hacia fuera de modo que pueden interaccionar con la actina para generar fuerza y acortamiento (fig. 2 1 7 - 4 B ) . La actina tiene una masa molecular de casi 47 000 Da. El filamento delgado consta de una hlice doble de dos cadenas de molculas de actina envueltas entre s en una molcula ms grande, la tropomiosina. Un grupo de protenas reguladoras (troponinas C, I y T) estn espaciadas a intervalos regulares en este filamento (fig. 217-5). En contraste con la miosina, la actina carece de actividad enzimtica intrnseca pero se combina en forma reversible con la miosina en la presencia de ATP y C a . El ion de calcio activa la ATPasa de la miosina, que a su vez desdobla ATP, la fuente de energa para la contraccin (fig. 217-5). La actividad de la ATPasa de miosina determina la rapidez de formacin y desdoblamiento de los puentes cruzados de actomiosina y, finalmente, la velocidad de la contraccin muscular. En el msculo relajado, la tropomiosina inhibe esta interaccin. La tuina (fig. 217-4D) es una protena miofibrilar flexible de gran tamao que conecta a la miosina con la lnea Z. Su disfuncin contribuye a la elasticidad del corazn. 2 +2 +Durante la activacin del miocito cardiaco, el C a se adhiere a la troponina C y esto origina un cambio en la configuracin de la protena reguladora tropomiosina; esta ltima, a su vez, expone los sitios de interaccin de puentes cruzados de la actina (fig. 217-5). La interaccin iterativa entre las cabezas de miosina y los filamentos de actina se denomina ciclo de formacin de puentes, lo cual origina deslizamiento de la actina a lo largo de los filamentos de miosina, ocasionando finalmente un acortamiento muscular o generacin de tensin o ambos fenmenos a la vez. La separacin del ATP disocia luego el puente de miosina de la actina. En la presencia de ATP (fig. 217-5), los enlaces entre los filamentos de actina y miosina se forman y se rompen cclicamente mientras haya suficiente calcio; estos enlaces cesan cuando desciende el calcio 11. www.mislibrosmedicina.blogspot.com (fig. 217-6). F.l AMP cclico, a su vez, activa la proteincinasa A (protein kinase A, PKA), la cual fosforita el canal de C a en el sarcolema miocrdico, intensificando de esta manera la afluencia de calcio hacia el miocito. Ms adelante se analizan otras funciones de la proteincinasa A.13702 +MIOFIBRAEl retculo sarcoplsmico (sarcoplasmic reticulum, SR) (fig. 2 1 7 - 7 ) es una red compleja de canales intracelulares que se anastomosan y que revisten las miofibrillas. Sus tbulos revestidos de membrana y dispuestos en sentido longitudinal recubren ntimamente las superficies de sarcmeras individuales que no tienen continuidad directa con el exterior de la clula. Sin embargo, muy relacionados con el SR, tanto desde el punto de vista estructural como funcional, se encuentran los tbulos transversales o el sistema T, formado por invaginaciones tubulares del sarcolema que se extienden hacia la fibra miocrdica a lo largo de las lneas Z, es decir, los extremos de los sarcmeros.Tbulo TA C T I V A C I N CARDIACA En el estado inactivo, la clula cardiaca se encuentra elctricamente polarizada, es decir, el interior tiene una carga negativa con relacin al exterior de la clula, con un potencial transmembrana de - 8 0 a - 1 0 0 mV (cap. 224). El sarcolema, que en estado de reposo en gran parte es impermeable al Na , cuenta con una bomba estimuladora de N a y K activada por ATP que saca N a de la clula; esta bomba desempea una funcin decisiva para establecer el potencial de reposo. Por consiguiente, la | K ] intracelular est relativamente elevada y la [Na ] est mucho ms baja, en tanto que, a la inversa, la [Na ] extracelular se encuentra elevada y la [ K ] baja. Al mismo tiempo, en el estado de reposo, la [ C a ] extracelular excede con mucho a la [ C a ] intracelular libre. ++++++++2 +2 +Las cuatro fases del potencial de accin se ilustran en la figura 224-1 /. Durante la meseta del potencial de accin (fase 2), hay una lenta corriente hacia dentro a travs de los canales de C a tipo L en el sarcolema (fig. 2 1 7 - 7 ) . La corriente de despolarizacin no slo se extiende a travs de la superficie de la clula sino que penetra en la parte profunda a travs del sistema tubular T ramificado. La cantidad absoluta de C a que atraviesa el sarcolema y el sistema T es relativamente pequea y por s misma al parecer es insuficiente para desencadenar la activacin completa del aparato contrctil. Sin embargo, esta corriente de C a desencadena la liberacin de cantidades mucho ms grandes de C a por el retculo sarcoplsmico, un proceso denominado liberacin de Ca desencadenada por el calcio. Este ltimo es un factor importante que determina el [ C a ] intracitoplsmico y por tanto la contractilidad miocrdica. 2 +2 +2 +2 +FIGURA 217-4. A . Muestra los miocitos ramificantes que constituyen las miofibrillas cardiacas. B. Ilustra la participacin decisiva de la concentracin de [Ca ] cambiante en el citosol miocrdico. Se muestran esquemticamente los iones de C a mientras entran a travs del canal del calcio que se abre en respuesta a la onda de despolarizacin que viaja por el sarcolema. Estos iones de calcio "detonan" la liberacin de mayor cantidad de calcio por el retculo sarcoplsmico (SR) y de esta manera Inician un ciclo de contraccin y relajacin. Tarde o temprano, la pequea cantidad de C a que entra en la clula la abandona sobre todo a travs de un intercambiador de Na /Ca , participando en menor grado la bomba sarcolmica de C a . Se muestra la superposicin variable de actina-mosina durante la (B) sstole, cuando la concentracin de [Ca ] es mxima y (Q en la distole, cuando la concentracin de [Ca ] es mnima. D. Las cabezas de miosina, adheridas a los filamentos gruesos, interaccionan con los filamentos de actina delgados. (Reproducida de: LH Opie, Heart Physiology, reimpresa con autorizacin. Copyright LH Opie, 2004.)2+2+2 +2 +2++2+2+2+2+El calcio es liberado del retculo sarcoplsmico a travs de un canal de liberacin de calcio, una isoforma cardiaca del receptor a la rianodina (ryanodine receptor, RyR2), que controla el calcio intracitoplsmico y al igual que en las clulas de msculo liso vascular, lleva a cambios locales en la [ C a ] intracelular que se denominan destellos de calcio. Una serie de protenas reguladoras, entre las que se incluyen la calstabina 2, inhiben al receptor RyR2 y, de esta manera, la liberacin de C a por el retculo sarcoplsmico. La PKA disocia calstabina de RyR2, intensificando la liberacin de C a y con ello, la contractilidad miocrdica. Las concentraciones plasmticas excesivas de catecolaminas y la liberacin de noradrenalina por las neuronas simpticas cardiacas producen hiperfosforilacin de la PKA, lo cual lleva al agotamiento de RyR2 por la calstabina 2. Esto ltimo agota las reservas de Ca en el retculo sarcoplsmico y por consiguiente altera la contraccin cardiaca y desencadena insuficiencia cardiaca y tambin arritmias ventriculares. 2 +2 +2 +por abajo de una concentracin crtica y el complejo troponina-tropomiosina una vez ms impide las interacciones entre los puentes cruzados de miosina y los filamentos de actina (fig. 2 1 7 - 6 ) . El calcio intracitoplsmico es el mediador principal del estado inotrpico del corazn. La accin fundamental de la mayora de los frmacos que estimulan la contractilidad miocrdica (estmulos inotrpicos positivos), que incluyen los glucsidos digitlicos y los agonistas adrenrgicos beta, radica en aumentar la concentracin de calcio en las cercanas de los miofilamentos, lo cual, a su vez, desencadena el ciclo de formacin de puentes. El aumento en el trfico de impulsos en los nervios adrenrgicos cardiacos estimula la contractilidad miocrdica como consecuencia de la liberacin de noradrenalina por las terminaciones nerviosas adrenrgicas del corazn. La noradrenalina activa los receptores beta miocrdicos y a travs de la protena fijadora de nuclotido de guanina estimulado por G , activa la enzima adenililciclasa, lo cual lleva a la formacin del segundo mensajero intracelular AMP cclico a partir de ATP s2 +El C a liberado por el retculo endoplsmico se difunde luego hacia las miofibrillas donde, segn ya se describi, se combina con troponina C (fig. 2 1 7 - 6 ) . Al reprimir el inhibidor de la contraccin, el C a activa el acortamiento de los miofilamentos. Durante la repolarizacin, la actividad de la bomba de C a en el retculo sarcoplsmico, la ATPasa de C a del retculo sarcoplsmico ( S E R C A , ) , reacumula C a en contra de un gradiente de concentracin y el C a es almacenado en el retculo sarcoplsmico por su adherencia a una protena, la calsecuestrina. Esta reacumulacin de C a es 2 +2 +2 +2 +A2 +2 + 12. www.mislibrosmedicina.blogspot.com principales factores que determinan la precarga, la poscarga y la contractilidad se muestran en el cuadro 217-3. I m p o r t a n c i a de la l o n g i t u d muscular ( p r e c a r g a ) . La precarga determina la longitud de las sarcmeras al inicio de la contraccin. La longitud de las sarcmeras durante la contraccin ms intensa es de aproximadamente 2.2 um. A esta longitud, las dos series de miofilamentos se configuran de manera que proporcionan la mxima rea para su interaccin. La longitud de la sarcmera tambin regula la magnitud de la activacin del sistema contrctil, es decir, su sensibilidad al C a . De acuerdo con este concepto, denominado activacin dependiente de la longitud, la sensibilidad del miofilamento al C a tambin es mxima a una longitud ptima de la sarcmera. 2 +FIGURA 217-5. C u a t r o p a s o s e n la c o n t r a c c i n y r e l a j a c i n d e l m s c u l o c a r d i a c o . En el msculo relajado (arriba a la izquierda), el ATP unido al enlace cruzado de miosina disocia los filamentos gruesos y delgados. P a s o 1: la hidrlisis del ATP unido a la miosina por el sitio de ATPasa en la cabeza de la miosina transfiere la energa qumica del nucletido al enlace cruzado activado [arriba a la derecha). Cuando es baja la concentracin citoslica de C a , como en el msculo relajado, la reaccin no puede proceder debido a que la tropomiosina y el complejo de troponina en el filamento delgado no permiten que los sitios activos en la actina interaccionen con los enlaces cruzados. Por tanto, aun cuando estn energizados los enlaces cruzados, no pueden interaccionar con la actina. P a s o 2: cuando la unin de C a a la troponina C ha expuesto los sitios activos en el filamento delgado, la actina interacciona con los enlaces cruzados de miosina para formar un complejo activo {abajo a la derecha) en el cual la energa derivada del ATP es retenida en el enlace cruzado unido a la actina, cuya orientacin an no se ha desviado. P a s o 3: el msculo se contrae cuando el ADP se disocia del enlace cruzado. Este paso lleva a la formacin de un complejo de rigor de baja energa [abajo a la izquierda) en el cual la energa qumica derivada de la hidrlisis del ATP se ha consumido para realizar el trabajo mecnico (el movimiento de "remado" del enlace cruzado). P a s o 4: el msculo vuelve a su estado de reposo y el ciclo termina cuando una nueva molcula de ATP se une al complejo de rigor y disocia el enlace cruzado del filamento delgado. Este ciclo contina hasta que el calcio se disocia de la troponina C en el filamento delgado, lo cual hace que las protenas contrctiles regresen al estado de reposo con el enlace cruzado en el estado energizado. ATP, trifosfato de adenosna, ATPasa, trifosfatasa de adenosina; ADP, difosfato de adenosina. (DeAM Katz: Heart failure: Cardiac function and dysfunction, en Atlas of Heart Diseases, 3d ed, W5 Colucci (ed). Philadelphia, Current Medicine, 2002. Reproducida con autorizacin.) 2+2 +2 +un proceso que requiere energa (ATP) y que reduce la [ C a ] citoplsmica a un nivel que inhibe las interacciones de actomiosina que intervienen en la contraccin y con ello desencadenan relajacin miocrdica. Asimismo, hay un intercambio de C a por N a en el sarcolema (fig. 2 1 7 - 7 ) , que reduce la [ C a ] citoplsmica. La PKA dependiente de AMP cclico fosforila la protena del retculo sarcoplsmico fosfolambano; esta ltima, a su vez, permite la activacin de la bomba de C a e incrementa as la captacin de C a por el retculo sarcoplsmico, acelerando la tasa de relajacin y proporcionando mayores cantidades de calcio en el retculo sarcoplsmico para la liberacin mediante la despolarizacin subsiguiente, estimulando as la contraccin. 2 ++2 +La relacin entre la longitud inicial de las fibras musculares y la fuerza desarrollada tiene una importancia primordial para el funcionamiento del msculo cardiaco. Esta relacin constituye la base de la ley de Starling del corazn, la cual seala que, dentro de ciertos lmites, la fuerza de la contraccin ventricular depende de la longitud telediastlica del msculo cardiaco en el corazn ileso que ms tarde se relaciona ntimamente con el volumen telediastlico ventricular.F u n c i o n a m i e n t o cardiaco. La presin telediastlica o "de llenado" ventricular a veces se utiliza como un sustitutivo del volumen telediastlico. En los preparados de corazn y cardiopulmonares, el volumen sistlico vara directamente de acuerdo con la longitud telediastlica de la fibra (precarga) e inversamente con la resistencia arterial (poscarga) y a medida que se torna insuficiente el corazn, es decir, conforme declina su contractilidad, descarga un volumen sistlico progresivamente ms pequeo a partir de un volumen telediastlico normal o incluso elevado. La relacin entre la presin telediastlica ventricular y el trabajo sistlico del ventrculo (la curva de funcin ventricular) proporciona una definicin til del nivel de contractilidad del corazn en el organismo ileso. El incremento en la contractilidad se acompaa de un desplazamiento en la curva de la funcin ventricular hacia arriba y a la izquierda (mayor trabajo sistlico a cualquier nivel de presin telediastlica ventricular o menor volumen telediastlico a cualquier nivel de trabajo sistlico), en tanto que un desplazamiento hacia abajo y a la derecha caracteriza a la depresin de la contractilidad (fig. 2 1 7 - 8 ) .2 +2 +As pues, la combinacin de la membrana celular, los tbulos transversales y el retculo sarcoplsmico, con su capacidad para transmitir el potencial de accin y para liberar y luego reacumular C a , desempean una funcin importante en la contraccin y relajacin rtmica del msculo cardiaco. Las alteraciones genticas o farmacolgicas de cualquier componente, cualquiera que sea su causa, alteran estas funciones. 2 +CONTROL DEL FUNCIONAMIENTO Y EL GASTO CARDIACOS La magnitud del acortamiento del msculo cardiaco y, por tanto, el volumen sistlico del ventrculo del corazn ileso depende de tres influencias importantes: 1) la longitud del msculo al inicio de la contraccin, es decir, la precarga; 2) la tensin que debe generar el msculo durante la contraccin, es decir, la poscarga, y 3) la contractilidad del msculo, es decir, la magnitud y la velocidad de acortamiento a una determinada precarga y poscarga. LosPoscarga v e n t r i c u l a r . En el corazn ileso, al igual que en el msculo cardiaco aislado, la magnitud (y velocidad) de acortamiento de las fibras del msculo ventricular a cualquier nivel de precarga y de contractilidad miocrdica guardan una relacin inversa con la poscarga, es decir, la carga que se opone al acortamiento. En el corazn ileso, la poscarga se define como la tensin desarrollada en la pared ventricular durante la expulsin. La poscarga es determinada por la presin artica y tambin por el volumen y el espesor de la cavidad ventricular. La ley de Laplace indica que la tensin de la fibra miocrdica es una funcin del producto de la presin ventricular intracavitaria y el radio ventricular divididos entre el espesor de la pared. Por tanto, a un determinado nivel de presin artica, la poscarga ejercida sobre un ventrculo izquierdo dilatado es ms alta que en un ventrculo de tamao normal. A la inversa, a la misma presin artica y el mismo volumen diastlico ventricular, la poscarga en un ventrculo hipertrfico es menor que la de una cavidad normal. La presin artica, a su vez, depende de la resistencia vascular perifrica, de las caractersticas fsicas del rbol arterial y del volumen de sangre que contiene al inicio de la expulsin. La poscarga ventricular regula de manera crtica el rendimiento cardiovascular (fig. 2 1 7 - 9 ) . Como ya se mencion, las elevaciones tanto en la precarga como en la contractilidad aumentan el acortamiento de la fibra miocrdica, encp o' o io cu"cr cu.rp cu o cu cu o o CUTo" < cu 11cr cu 13. www.mislibrosmedicina.blogspot.com 1372 - AGONISTA ADRENRGICO BETA2Ca *2Bomba de Ca * de la membrana plasmticaIntercambiador de Na /Ca +2+Bomba de Na*Tbulo en T ExtracelularMetabolismo Gluclisis Liplisis Ciclo del citratoo_ cu Q_ro(>Q_ fD_ CU "O cu cuATPo 11cu s .CDATPasa de miosina 'o' < cu Troponina CADP I P AUMENTADA 1. Tasa de contraccin 2. Fuerza mxima 3. Tasa de relajacinLinea en Z Troponina CsFilamento Protenas delgado contrctilesFilamento grueso2FIGURA 217-7. L o s f l u j o s d e C a * y las e s t r u c t u r a s f u n d a m e n t a l e s q u e i n t e r v i e n e n e n e l a c o p l a m i e n t o d e l a e x c i t a c i n y l a c o n t r a c c i n c a r d i a c a . Las flechas denotan la direccin de los flujos de C a . El grosor de cada flecha indica la magnitud del flujo de calcio. Dos ciclos de calcio regulan el acoplamiento de la excitacin y la contraccin al igual que la relajacin. El ciclo ms grande ocurre completamente dentro de la clula e implica la entrada y salida de iones de calcio del retculo sarcoplsmico, al igual que la fijacin de calcio a la troponina C y su liberacin. El ciclo de calcio extracelular ms pequeo ocurre cuando este catin se desplaza hacia dentro y hacia fuera de la clula. El potencial de accin abre los canales de calcio de la membrana plasmtica y permite la entrada pasiva del calcio hacia la clula desde el lquido extracelular (flecha A) Slo una pequea porcin del calcio que entra en la clula activa directamente las protenas contrctiles (flecha Al) El ciclo extracelular se concluye cuando el calcio es transportado en forma activa de nuevo al lquido extracelular a travs de dos flujos en la membrana plasmtica mediados por el intercambiador de sodio y calcio (flecha B1) y la bomba de calcio de la membrana plasmtica (flecha B2). En el ciclo del calcio intracelular, la liberacin pasiva de calcio ocurre a travs de los conductos en las cisternas (flecha Q e inicia la contraccin; la captacin activa de calcio por la bomba de calcio de la red sarcotubular (flecha D) relaja al corazn. La difusin de C a en el retculo sarcoplsmico [flecha G) regresa este catin activador a las cisternas, donde es almacenado en un complejo con calsecuestrina y otras protenas jadoras de calcio. El C a liberado del retculo sarcoplsmico inicia la sstole cuando se une a la troponina C (flecha E). La disminucin de la concentracin citoslica de calcio por el retculo sarcoplsmico (SR) hace que este ion se disocie de la troponina (flecha F) y relaje al corazn. El C a tambin puede desplazarse entre las mitocondrias y el citoplasma (H). (Con adaptaciones, de Katz, reproducida con autorizacin.) 2+Tiempo Pauta de contraccin FIGURA 217-6. S i s t e m a s d e s e a l e s q u e i n t e r v i e n e n e n los e f e c t o s p o s i t i v o s inotrpicos y lustropos (de relajacin acentuada) de la estimulacin a d r e n r g i c a b e t a . Cuando el agonista adrenrgico beta interacciona con el receptor beta, una serie de cambios mediados por la protena G lleva a la activacin de la adenililciclasa y la formacin de monofosfato de adenosina cclico (cAMP). Este ltimo acta a travs de la proteincinasa A para estimular el metabolismo {izquierda) y para fosforilar la protena del canal del calcio (derecha) El resultado es una mayor probabilidad de abertura del canal del calcio, incrementando de esta manera el desplazamiento de iones de calcio hacia el interior a travs del tbulo T del sarcolema (SL). Estos iones de calcio liberan ms calcio del retculo sarcoplsmico (SR) e incrementan el C a citoslico y activan a la troponina C. Los iones de calcio tambin aumentan la tasa de degradacin de trifosfato de adenosina (ATP) en difosfato de adenosina (ADP) y fosfato inorgnico (inorganic phosphate, Pi). La mayor actividad de la ATPasa de miosina explica la mayor frecuencia de contraccin, con un incremento en la activacin de troponina C que explica el aumento en el desarrollo de la fuerza mxima. Una mayor tasa de relajacin es explicable porque el cAMP tambin activa la protena fosfolambano, situada en la membrana del SR, que controla la rapidez de captacin de calcio en el SR. Este ltimo efecto explica la relajacin acentuada (efecto lustropo). P, fosforilacin (phosphorylation); PL, fosfolambano (phospholamban); Tnl, troponina I. (Con modificaciones de LH Opie, Heart Physiology, reimpresa con autorizacin. Copyright LH Opie, 2004.) 2 +tanto que los incrementos en la poscarga lo reducen. La magnitud del acortamiento de la fibra miocrdica y el tamao del ventrculo izquierdo son los factores que determinan el volumen sistlico. Un incremento en la presin arterial desencadenado por la vasoconstriccin, por ejemplo, aumenta la poscarga, lo cual se opone al acortamiento de la fibra miocrdica y reduce el volumen sistlico. Cuando se altera la contractilidad miocrdica y se dilata el ventrculo, aumenta la poscarga (ley de Laplace) y limita el gasto cardiaco. El incremento en la poscarga tambin se debea estmulos neuralesy humorales que ocurren en respuesta a un descenso en el gasto cardiaco. Este aumento en la poscarga reduce ms el gasto cardiaco e incrementa as el volumen sistlico e inicia un ciclo vicioso, sobre todo en pacientes con cardiopata isqumica y un limitado aporte de oxgeno al miocardio. El tratamiento con vasodilatadores2 +2 +2 +ejerce el efecto opuesto; al reducir la poscarga, aumenta el gasto cardiaco (cap. 227). En circunstancias normales, las diversas influencias que actan sobre el funcionamiento cardiaco antes enunciadas, interaccionan de una manera compleja para mantener el gasto cardiaco a un nivel apropiado a las necesidades de los tejidos metabolizantes (fig. 217-9); la interferencia en un solo mecanismo puede no influir en el gasto cardiaco. Por ejemplo, una reduccin moderada del volumen sanguneo o la prdida de la contribucin de las aurculas a la contraccin ventricular ordinariamente puede mantenerse sin una disminucin en el gasto cardiaco en reposo. En estas circunstancias, otros factores, como los incrementos en la frecuencia de los impulsos de los nervios adrenrgicos al corazn, en la frecuencia cardiaca y en el tono venoso, servirn de mecanismos de compensacin y mantendrn el gasto cardiaco en un individuo normal. 14. www.mislibrosmedicina.blogspot.comCUADRO 217-3 FACTORES QUE DETERMINAN EL VOLUMEN SISTLICOI. P r e c a r g a v e n t r i c u l a r A. Volumen sanguneo B. Distribucin del volumen sanguneo 1. Posicin del cuerpo 2. Presin intratorcica 3. Presin intrapericrdica 4. Tono venoso 5. Accin de bombeo de msculos esquelticos C. Contraccin auricular II. P o s c a r g a v e n t r i c u l a r A. Resistencia vascular perifrica B. Elasticidad del rbol arterial C. Volumen sanguneo arterial D. Tensin de la pared ventricular 1. Radio ventricular 2. Espesor de la pared ventricular III. C o n t r a c t i l i d a d m i o c r d i c a A. [Ca ] intramiocrdica Ti B. Actividad de nervio adrenrgico cardiaco Ti C. Catecolaminas en la circulacin Ti D. Frecuencia cardiaca li E. Frmacos inotrpicos exgenos T F. Isquemia miocrdica I G. Muerte celular miocrdica (necrosis, apoptosis, autofagia) i H. Alteraciones en las protenas sarcomricas y citoesquelticas I 1. Genticas 2. Sobrecarga hemodinmica I. Fibrosis miocrdica i J. Sobrexpresin crnica de neurohormonas i K. Remodelacin ventricular 4L. Hipertrofia miocrdica crnica y/o excesiva -l 02+bbb" Las flechas indican efectos direccionales de los factores que determinan la contractilidad. La contractilidad aumenta al principio pero ms tarde disminuye. bEjercicio. La respuesta integrada al ejercicio ilustra las interacciones entre los tres factores que determinan el volumen sistlico, es decir, la precarga, la poscarga y la contractilidad (fig. 2 1 7 - 8 ) . La hiperventilacin, la accin de bombeo de los msculos durante el ejercicio y la venoconstriccin durante el ejercicio aumentan el retorno venoso y por consiguiente el llenado ventricular y la precarga (cuadro 2 1 7 - 3 ) . En forma simultnea, el incremento en el trnsito de impulsos nerviosos adrenrgicos al miocardio, la mayor concentracin de catecolaminas en la circulacin sangunea y la taquicardia que se presentan durante el ejercicio, se combinan para aumentar la contractilidad del miocardio (fig. 217-8, curvas i y 2) y en conjunto elevan el volumen sistlico y el trabajo sistlico, sin cambio o incluso con una reduccin en la presin y en el volumen telediastlico (fig. 217-8, puntas A y B). La vasodilatacin ocurre en los msculos durante el ejercicio, lo cual por tanto tiende a limitar el incremento en la presin arterial que de otra manera ocurrira a medida que el gasto cardiaco se elevase a niveles hasta de cinco veces mayor que los niveles bsales durante el ejercicio mximo. Esta vasodilatacin finalmente permite alcanzar un gasto cardiaco muy elevado durante el ejercicio, a una presin arterial slo moderadamente ms elevada que en el estado en reposo.FIGURA 217-8. L a s i n t e r r e l a c i o n e s e n t r e las i n f l u e n c i a s s o b r e e l v o l u m e n t e l e d i a s t l i c o v e n t r i c u l a r ( E D V ) a travs de la distensin del miocardio y el estado contrctil del miocardio. Los niveles del volumen telediastlico ventricular (enddiastolic volume, EDV) asociados a las presiones diastlicas que originan disnea y edema pulmonar se muestran en la abscisa. En las ordenadas se muestran los niveles de rendimiento ventricular que se requieren cuando el sujeto est en reposo, mientras camina y durante una actividad mxima. Las lneas discontinuas son las ramas descendentes de las curvas de desempeo ventricular, que raras veces se observan durante la vida pero muestran el nivel de desempeo ventricular si se pudiera elevar el volumen telediastlico a niveles muy altos. Vase en el texto una explicacin ms detallada. [Con modificaciones, de WS Colucci y E Braunwald: Pathophysiology of Heart Failure, en Braunwald's Heart Disease, 7th, ed, DPZipes et al (eds). Philadelphia: Elsevier, 2005, pp 509-538]VALORACIN DEL FUNCIONAMIENTO CARDIACO Diversas tcnicas pueden definir las alteraciones del funcionamiento cardiaco en la prctica. El gasto cardiaco y el volumen sistlico pueden estar deprimidos en pacientes con insuficiencia cardiaca, pero no raras veces estas variables se encuentran dentro de lmites normales en este trastorno. Un ndice un poco ms sensible del funcionamiento cardiaco es la fraccin de expulsin, es decir, el cociente de volumen sistlico a volumen telediastlico (valor normal = 67 8%), el cual a menudo est reducido en la insuficiencia cardiaca sistlica, aun cuando el volumen sistlico en s sea normal. Como alternativa, la elevacin anormal en el volumen telediastlico ventricular (valor normal = 75 + 20 m l / m ) o el volumen telesistlico (valor normal = 25 7 m l / m ) significan alteracin en la funcin sistlica del ventrculo izquierdo. 22Las tcnicas incruentas, en particular la ecocardiografa lo mismo que la gammagrafa y la resonancia magntica (magnetic resonance imaging, MRI) cardiaca (cap. 222), son de gran utilidad en la valoracin clnica de la funcin miocrdica. Permiten determinar los volmenes telesistlico y telediastlico, la fraccin de expulsin y la tasa de acortamiento sistlico y tambin valorar el llenado ventricular (vase ms adelante en este captulo) al igual que la contraccin y relajacin regional. Estas ltimas determinaciones son muyCentros nerviosos superiores FIGURA 217-9. I n t e r a c c i o n e s e n l a c i r c u l a c i n i n t a c t a d e l a p r e c a r g a , l a c o n t r a c t i l i d a d y la p o s c a r g a p a r a g e n e r a r e l v o l u m e n s i s t l i c o . El volumen sistlico en combinacin con la frecuencia cardiaca determinan el gasto cardiaco, el cual, cuando se auna a la resistencia vascular perifrica, determina la presin arterial para la irrigacin de los tejidos. Las caractersticas del sistema arterial tambin contribuyen a la poscarga, un incremento de la cual reduce el volumen sistlico. La interaccin de estos componentes con los barorreceptores carotdeo y del arco artico representa un mecanismo de realmentacin a los centros cardiacos medulares altos y vasomotores y a los niveles ms superiores en el sistema nervioso central para ejercer una influencia moduladora en la frecuencia cardiaca, la resistencia vascular perifrica, el retorno venoso y la contractilidad. [Reproducida de MR Starling: Physiology of myocardial contraction, en Atlas of Heart Failure: Cardiac Function and Dysfunction, 3d ed, WS Colucci y E Braunwald (eds). Philadelphia: Current Medicine, 2002, pp 19-35] 15. www.mislibrosmedicina.blogspot.com cipales factores que determinan las necesidades energticas susContractilidad f ContractilidadnormalESPVRContractilidadVolumen del LVVolumen del LVFIGURA 217-10. L a s r e s p u e s t a s d e l v e n t r c u l o i z q u i e r d o a l a u m e n t o e n l a p o s c a r g a , l a p r e c a r g a y e l i n c r e m e n t o y la r e d u c c i n e n la c o n t r a c t i l i d a d segn se muestran en el plano de la presin-volumen. Izquierda. Efectos de los incrementos en la precarga y la poscarga sobre el asa de presin-volumen. Puesto que no ha habido cambio en la contractilidad, no se modifica la ESPVR (relacin telesistlica de presin-volumen [end-systolic pressure volume relation]). Con un incremento en la poscarga, el volumen sistlico desciende (1 - 2); con un incremento en la precarga, el volumen sistlico aumenta (1 -> 3). Derecha. Con un incremento en la contractilidad miocrdica y un volumen telediastlico del ventrculo izquierdo (left venrtele, LV) constante, la ESPVR se desplaza a la izquierda de la lnea normal (volumen telediastlico inferior a cualquier presin telesistlica) y el volumen sistlico aumenta (1 > 3). Con la reduccin en la contractilidad miocrdica, la ESPVR se desplaza a la derecha; el volumen telesistlico aumenta y el volumen sistlico desciende (1 - 2).importantes en la cardiopata isqumica, ya que el infarto miocrdico produce lesin miocrdica regional. Una limitacin en la determinacin del gasto cardiaco, la fraccin de expulsin y los volmenes ventriculares para valorar el funcionamiento cardiaco es que las condiciones de carga ventricular influyen en alto grado en estas variables. Por consiguiente, se observa una disminucin en la fraccin de expulsin y en el gasto cardiaco en pacientes con funcionamiento ventricular normal pero con una precarga reducida, como ocurre en la hipovolemia o con un aumento en la poscarga, como sucede en pacientes con elevacin aguda de la presin arterial. La relacin de la presin y el volumen telesistlicos del ventrculo izquierdo es un ndice de gran utilidad para valorar el rendimiento ventricular ya que no depende de la precarga ni la poscarga (fig. 2 1 7 - 1 0 ) . A cualquier nivel de contractilidad miocrdica, el volumen telesistlico del ventrculo izquierdo vara inversamente con la presin telesistlica; a medida que disminuye la contractilidad, aumenta el volumen telesistlico (a cualquier nivel de presin telesistlica).FUNCIN OIASTLICA El llenado ventricular est sujeto a la influencia de la magnitud y la velocidad de la relajacin miocrdica, lo cual a su vez est determinado por la tasa de captacin de calcio por el retculo sarcoplsmico; esto ltimo es intensificado por la activacin adrenrgica y se reduce con la isquemia, lo cual disminuye el ATP disponible para el bombeo de calcio hacia el retculo sarcoplsmico (vase antes en este captulo). La rigidez de la pared ventricular tambin impide el llenado. La rigidez ventricular aumenta con la hipertrofia y con trastornos que infiltran el ventrculo, como la sustancia amiloide o por una limitacin extrnseca (p. ej., compresin pericrdica) (fig. 2 1 7 - 1 1 ) .tanciales del corazn y hacen que sus requerimientos de oxgeno asciendan a aproximadamente 15% de los de todo el organismo. La mayor parte de la produccin de ATP depende de la oxidacin de sustrato [glucosa y cidos grasos libres (freefatty acids, FFA)]. Los cidos grasos libres del miocardio se derivan de los que se encuentran en la circulacin sangunea, los cuales se generan principalmente por la liplisis del tejido adiposo, en tanto que la glucosa del miocito se obtiene del plasma y tambin de la degradacin de las reservas de glucgeno de la clula (glucogenlisis). Existe una relacin recproca entre la utilizacin de estas dos fuentes principales de acetil coenzima A en el msculo cardiaco. La glucosa es desdoblada en el citoplasma para formar un producto de tres carbonos, el piruvato, que pasa hacia la mitocondria, donde es metabolizado al fragmento de dos carbonos, la acetil coenzima A y experimenta oxidacin. Los cidos grasos libres son convertidos en acil-coenzima A en el citoplasma y acetil coenzima A (Co-A) en la mitocondria. La acetil coenzima A entre en el ciclo del cido ctrico (de Krebs) para producir ATP mediante fosforilacin oxidativa dentro de la mitocondria; el ATP entra luego en el citoplasma desde el compartimiento mitocondrial. El difosfato de adenosina {adenosine diphosphate, ADP) intracelular, que se produce por la degradacin de ATP, intensifica la produccin mitocondrial de trifosfato de adenosina.En el estado de reposo, en ayuno, las concentraciones de cidos grasos libres en la circulacin sangunea y su captacin por el miocardio son elevadas y constituyen la princ pal fuente de acetil coenzima A (aproximadamente 70%). En el estado de alimentacin, con elevaciones de la glucemia y la insulina, aumenta la oxidacin de la glucosa y disminuye la oxidacin de cidos grasos libres. El aumento del trabajo cardiaco, la administracin de medicamentos inotrpicos, la hipoxia y la isquemia leve son factores que intensifican la captacin de glucosa por el miocardio, la produccin de glucosa como resultado de la glucogenlisis y el metabolismo de glucosa en piruvato (gluclisis). En cambio, la estimulacin adrenrgica beta, como ocurre durante el estrs, aumenta las concentraciones circulantes y el metabolismo de los cidos grasos libres a favor de la glucosa. La isquemia grave inhibe la enzima citoplsmica piruvato deshidrogenasa y pese tanto al desdoblamiento de glucgeno como al de glucosa, esta ltima es metabolizada nicamente a cido lctico (gluclisis anaerbica), el cual no entra en el ciclo del cido ctrico. La gluclisis anaerbica produce mucho menos ATP que el metabolismo aerbico de la glucosa, en el cual sta es metabolizada a piruvato y ulteriormente oxidada a dixido de carbono. Las elevadas concen-Relajacin anormalRigidez de cavidad aumentadaRestriccin pericrdicaDilatacin de la i cavidadEl llenado ventricular se puede valorar mediante la determinacin continua de la velocidad del flujo a travs de la vlvula mitral utilizando ecografa Doppler. En condiciones normales, la velocidad de la afluencia es ms rpida en la protodistole que durante la sstole auricular; en caso de alteraciones leves a moderadas en la relajacin, disminuye la tasa de llenado protodiastlico, en tanto que aumenta la tasa de llenado presistlico. Conforme se altera ms el llenado, sobreviene una pauta de "seudonormalidad" y el llenado ventricular incipiente se vuelve ms rpido a medida que aumenta la presin de la aurcula izquierda corriente arriba hacia el ventrculo izquierdo rgido. Volumen ventricular izquierdo M E T