SOCIEDAD CATALANA DE PEDJATRIA

GLUCAGON Y ENFERMEDAD GLUCOG~NICA

L. TORRES MARTY, J. lMAZ o

GLUCACON O FACTOR HIPERCLICÉ~UCO CLUCOCENOLÍTICO (H. G. F.). -En 1923 MURLLx y colaboradores descubrieron que la precipitación con acetona del extracto pancreático proporcionaba una substancia que origi­naba hiperglicemia intensa en perros y conejos. A este elemento KIMBALL y MURLDI denominaron glucagon, o sea "movilizador del azúcar". Su de­signación actual es la de "factor hiperglucémico glueogenolítico" o H. C. F.

En 1939 LUNDSGAARD y colaboradores trabajaron en el método de Abe!, sobre la cristalización distinta de la insulina que hacía desaparecer la acti­vidad del glucagon, mientras no sucedía así siguiendo la técnica de Scott.

En 1953 los laboratorios de investigación Lüly consiguieron aislar este producto de la insulina, cristalizándolo en 1953 (STAUB, SrNN y BEHRENS) y, por .fin, determinando su esh·uctura química característica en 1957 (Bno­MER, SINN, ST,\UB, BEHREKS). Es, pues, el glÚcagon el factor pancreático hiperglicémico-glicogenolítico. Se considera- aunque no sin discusión­producido en las células alfa de los islotes de Langerhans (KonP, LE Co~PTE); es sabido que si se pancreatectomiza a un diabético, necesita en­tonces menos cantidad de insulina, pudiendo explicarse particularmente pot la existencia de un factor hiperglucemiante de las células alfa del páncreas; no obstante, MmsKY, de Cincinatti, ensayando con grandes cantidades de extractos de células alla, no pudo provocar pruebas de hiperglicemia. Por otro lado, las células alfa sufren una hiperplasia en los casos de adenoma con hiperinsulinismo, como en el caso de STURN (enfermo operado por pa­decer tm síndrome hipoglucémico debido a un adenoma insular; extirpado el adenoma, las cifras de glucemia quedaron normales. Pasados 15 días fa­llece por otros motivos y la autopsia demostró otro adenoma insular con los mismos caracteres de hiperactividad que el primero; a pesar de ello las glucemias postoperatorias fueron norma.Jes).

En contra posición, el cloruro de cobalto destruye de modo selectivo las células alfa del páncreas, y tanto en el perro como en el conejo no se oh-

" Damos las gracias n la Casa "Lilly" por habernos facilitado el "Giucar;6n" necesario pnra el estudio de este caso.

TORilES MAnTY Y COl.. CLUCACÓ:-< 443

servan hipoglucemias después de la inyección del tóxico. Por otro lado, cuando se realiza un extracto de páncreas con estos órganos después de ser tratado el animal con cloruro de cobalto, tal extracto presenta efecto hiper­glucemiaute. COLDNER y colaboradores deducen de esto que el H. C. F. no procede de las células alfa.

DAVJS estudia el efecto de la sintalina A sobre la histología de las célu­las alfa y sobre la fisiología del glucagon, comprobando largas e intensas depresiones de la glucemia. Para FoooEN, el mecanismo ele la sintalina es por una perturbación bioquímica electiva sobre las células alfa, en cuyo caso aportaría una demostración a la génesis del glucagon por estas célu­las; CliEUTZFEIDT y TECKLENBORG no admiten que esta hipoglucemia sea debida a una acción sobre las células alfa, sino sobre el hígado, siendo se­cundriamente lesionadas las células del páncreas.

RAo y DE estiman que se produce también en ganglios linfáticos, piel, lengua, bazo, hígado, etc., es decir, en las esh·ucturas conectivas.

Sin embargo, Rossr afirma, en un trabajo suyo sobre "Clucagon", que su existencia en estos últimos órganos que hemos citado no ha sido confir­mada. Para Rossr, el H. C. F. es una hormona, aunque mmca se haya des­crito hasta ahora un stndrome de hipoglicemia crónica por su carencia, pero señala que tampoco se ha descrito cosa análoga por falta de adrenalina y nadie discute hoy día el carácter hormonal de esta última substancia.

El lugar principal de la acción del glucagon es sobre la enzima necesa­ria para b·ansformar el glicógeno nepático en glucosa. Es decir, activando la fosforilasa hepática inactiva, iniciando así el primer paso en la glicoge­nólisis (SUTKERLAND y Com, 1948), cuyo esquema es el siguiente:

Glicógeno + Fosfato inorgánico (Sistema fosforilasa)

Reacción de velocidad limitada ,¡,

Glucosa + !-Fosfato (Sistema mutasa)

-l-Glucosa-6-Fosfato

(Sistema fosfatasa) ,¡,

Glucosa + Fosfato inorgánico

Para dar una mayor visión del conjunto insertamos un esquema de la glucogenólisis y glucogenosrntesis en el hígado.

BuRGER y BRENDD apoyan que favorece la actividad de la insulina en la periferia, asegurando la liberación rápida de glucosa por el hígado.

Experiencias de FoA y colaboradores se inclinan en favor de que la hi­perglucemia provocada por el glucagon lleva a la secreción de insulina, mientras que la hipoglucemia postinsulínica libera un factor hipergluce­miante, posiblemente el glucagon.

6

444 ANALES. SECCIÓN ESPECIALIDADES

Las propiedades bioquímicas del glucagon son bien conocidas, pero es­tamos todavía mal informados sobre sus funciones fisiológicas. Aumenta la liberación de glucosa en el hígado y estimula su utilización en la periferia. ERLICK estima que el H. G. F. en realidad provocaría la secreción por el hígado de un "agente humoral", que se1·ía el que actuaría en la periferia. Al observar el mismo autor que el H. G. F consigue en la rata hipofisecto­mizada lll1 alargamiento de los cartílagos de -la epí.6sis tibial distal, efecto considerado casi como característico de la hormona somatotropa, se ha creído que la hormona somatotropa (HST) actuaría sobre las células alfa y provocaría la secreción del HGF. Sabido es que existen tres factores de la antehipóRsis, que intervienen en el metabolismo de los hidratos de carbo­no: la hormona del crecimiento, la hormona ti reo tropa y la adrenocortico­tropa; y también es conocido que la hormona del crecimiento tiene acción cliabetógena y ejerce una acción degenerativa sobre las células beta del páncreas. Pero, en resumen, Rossx opina que el problema de la interacción de la HST y HGF, así como su acción sobre el crecimiento, están lejos de estar resueltos. La única propiedad que la adrenalina y el glucagon tienen en común es la de favorecer la glucogenolisis y elevar la glucosa sanguínea por activa­ción de la fosfatasa hepática. Pero está bien establecida la noción de que el glucagon, por otra parte, no tiene acción alguna sobre el glicógeno mus­cular (SunmRLAlW y CoRI, 1948), ya que mientras se elevan los niveles de lactato y piruvato subsiguiendo a la administración de adrenalina, no su­cede así con la del glucagon. Y tampoco se bloquea la acción de éste con los agentes que son bloqueantes adrenérgicos, como el bromuro de meto­nía o por la dihidroergotamina (ELLIS, ANDERSON y COLLI.NS, 1953). BnOMER y otros, en 1956, han conseguido el análisis completo estruc­tural de la molécula de glucagon: una secuencia monopeptídica con 29 re­siduos. Posee metionina, triptófano, muy rico en azufre, por tanto. Su peso molecular es calculado en 3.482. No se cree sea una realidad el pretendido antagonismo hacia la insulina, en el sentido de significar inhibición de la acción de la insulina, pues no es así como ha sido demostrado por VAN ITA­LLIE en 1956, etc. Posee, además, acción similar a la de la cortisona en el metabolismo nitrogenado (EZRIN, SALTEn, Ocm.rzr.o y BEST, 1957). En lo que concierne a su uso en la enfermedad de Von Gierke, como existen cli­versos tipos de almacenamiento de glicógeno y sólo un tipo está correla­cionado con una disminución de la actividad de la fosforilasa, se compren­derá que el glucagon no puede inHuenciar el tipo de enfermedad de alma­cenamiento ele glicógeno condicionada a otros defectos enzirnáticos. BULGARELLI (Miner. Ped., 28-I-1956), así como CARSON y Koca (1955), estudian la acción del glucagon sobre el recambio de los hidratos de carbono.

TOIUIES MAl\TY Y COL. CLUCACÓN 445

El glucagon por vía subcutánea a dosis de 20 microg./kg., en individuos normales, provocó constantemente una elevación de la glicemia de un mí­nimo de 22 mg. por lOO a un máximo de 68 mg. por 100, con una media de 54 mg. por lOO a la media hora de la inyección y de 25 mg. por lOO después de una hora; se observa discreta elevación ya después de 10 mi­nutos, con un acmé de la curva después de 20-30 minutos.

La administración contemporánea de adrenalina potenció el efecto del glucagon aJ doble del conseguido sólo con éste.

Suministrando el glucagon 30 minutos después de la inyección de insu­lina (0,25 u./kg.), la glicemia, que estaba descendida del 20-26 por lOO respecto a los valores iniciales, se elevó nuevamente, consiguiendo 30 mi­nutos después del suministro de glucagon valores más altos que los del co­mienzo. Transcurrida media hora, el valor de la glicemia había descendido nuevamente, resultando inferiores a los observados en ayunas.

Tras la administración simultánea de glucagon y de insulina, se veri­ficó a los 30 minutos una elevación de la glicemia (del l9-37 por lOO), pero luego descendió súbitamente; esto es, una disminución del 14-29 por lOO respecto a los valores de la glicemia en ayunas después de 60 minutos de la experiencia y una disminución del 23-38 por lOO después de otros 60 minutos.

De lo que se deduce que el glucagou provoca hiperglicemia aun inyec­tado conjuntamente con insulina, pero que su efecto es de menor du­ración.

En niños afectos de bepatopatías (cirrosis, hepatitis, etc.), el glucagon no provocó ninguna elevación de la glicemia.

En niños con hipoglucemia espontánea, el g)ucagon achló en forma hi­perglicemiante. Respecto al punto de ataque del glucagon, no es, pues, una acción sobre el glicógeno muscular, sino un estímulo de la glicogeno­lisis hepática (PINEUS, lNCLE y cols., Kl:BLER y cols.).

No tiene acción sobre la acidosis, y respecto a la cetonemia, aunque hay pareceres dispares, se cree que la aumenta (ZIMMERMAN y DoNOVAN).

Según THOMNS, el glucagon aumentaría la secreción de mineralcorticoi­des suprarrenales.

Las investigaciones sobre el efecto del HGF en la enfermedad glico­génica son escasas, por dificultad de encontrar preparados de gluoagon, que son raros en el comercio.

SHAv lo da por vía endovenosa sin elevación de la glicemia. TnoRN y EMERSON, ULSTROM y colaboradores y HunLE, sól~ leve eleva­

ción de la glicemia. PASCBKIS obtuvo intenso y prolongado efecto de elevación de la glice­

mia con glucagon. BULGARELLI (1954), dando por via endovenosa 0,15 c. c./kg. del pre­

parado de "Lilly" equivalente a 2.000 U. gato por c. c., ha obtenido los siguientes datos: un ligero aumento que cuhnina a los 45 minutos, para no

446 ANALES. SECCIÓN ESPECIALIDADES

descender ya en las demás determinaciones de la prueba. Repitiendo la prueba cuatro días después, observa xesultados simila1·es, salvo pequeñísi­mas variaciones.

No se han observado, respecto a antes de la inyección, variaciones sen­sibles de la cétonemia, reserva alcalina, colesterina total y sus fracciones de ~a lipemia total y de la cetonmia.

Scm:JLi',fAN y SATUlillN (1954) lo utilizan sin observar elevación alguna en dos lactantes.

C.>\1\SON y Roen (1955) inyectan dosis de 20 microg./kg. subcutánea en tres casos con resultados inapreciables, pero en los otros tres la glicemia pasó respectivamente de 55 a 90, de 59 a 89 y de 89 a 148 mg.

SCHULMA:-< y SATUREN (1954), con inyecciones intramusculares de glu­cagon a dosis de 0,1-0,2 y 0,4 mg./kg., no aprecian ningún xesultado.

Rossr y GrrzEUL>\NN (1957) han estudiado la acción del HGF en la en­fermedad glicogénica con respuestas muy variables : entre una cmva nor­mal y otra sin efecto alguno sobre la glicemia. En un enfermo con curva de tolerancia al g1ucagon normal, dieron extracto seco de tirodes y el HGF. Después de dos meses, reducción de la hepatomegalia y mejoría espectacu­lar del estado general. Pero al interrumpir la medicación volvieron los trastornos.

Respecto a la acción sobre el crecimiento, ele un caso tratado durante un año no -cree tuvo lugar ninguna acción (pero es de señalar que en lo que respecta a la enzimática hepática [HEns, de Lovaina] el hígado no mostró la presencia de la glucosa-6-fosfatasa).

GLucocE~osxs. -La acumulación patológica de glucógeno en el orga­nismo es bien conocida desde el punto de vista histológico y cHnico. Inicia­ron su estudio PARNAD y W ACNER en 1921. En 1928 describió V A.'l Cru::­VELD un tJ·abajo, "A particular Disturbance in the Carbohydrate Metabo­lism in Childhood", sobre un niño de 7 años, que ya a los 8 meses fue la­parotomizado, encontrándose un hígado grande y blando, del que no se hizo biopsia y que fue estudiado por el autor al llegar a la edad antedicha.

Luego, V. GmnKE (1929) y ScnoNI-IEIME1:1 (1929) encontraron, junto a la hepatomegalia, una afeccióu renal debida a acumulación de glicógeno; llamaron a esto hepatomegalia glicogénica. PoMPE (1930) describía la car­diomegalia glicogénica.

Los trabajos de Coro (1931) comenzaron a dar luz sobre la razón de tal insuficiente movilización del glicógeno, confirmados por STETTEN (1948).

DEBRE (1947) generalizó con el nombre de hepatomegalias policóricas la hepatomegalia causada, bien por acúmulo de glicógeno, de grasa o de ambos.

WAGNER (1947) describió el aumento del contenido en glucógeno de las leucocitos en la enfermedad glicogénica, de gran ayuda para el diag­nóstico.

TOIU\ES MARTY Y COL. CLUCAGÓN 447

La enfermedad glicogénica es una enfermedad con diversas alteracio­nes metabólicas generales, con cuadros clínicos y humorales varios, a causa de diversos substratos patogenéticos. CoRI estima que existen cinco tipos de enfermedad glicogénica con diversa patogenia, según el trastorno pro­pio enzimático de cada caso.

F ANCOl'H y BICXEL encuentran hechos comunes metabólicos en esta en­fermedad y en la enfermedad cistíníca, presentando:

Aminoaciduria crónica sin cistinuria; sin hiperaminoacidemia y con urea normal; te1úendo en común el enanismo; alteraciones urinarias por albumi­nuria, poliuria, glicosuria de tipo renal, fosfaturia, alcalinidad de la orina, eliminación urinal'ia de amoníaco incrementada; alteraciones sanguíneas con hipofosfatemia, con fosfatasas normales, hiperlipemia e bipercolesteri­nemia. En la elech·oforesis del plasma, gran aumento de la alfa y mayor de la betaglobuliuas, con descenso de la albúmina; disminución de la reserva alcalina, glicolabilidad. Curva glicémica por carga de tipo prediabético, al­tt:raciones óseas (osteoporosis, lesiones de tipo raquítico), termolabilidad, polidipsia.

Genéticamente, presencia frecuente de consanguúúdad y familiaridad. CHAPTAL y colaboradores, en cambio, no encuentran alteraciones de la

calciuria ni fosfaturia y sí hiperaminoacidemia e hiperaminoaciduria; en la electroforesis, marcado aumento de las globulinas alfa 2 y beta.

Para BULGARELLI muchos de estos trastornos sólo son atribuibles a los del metabolismo, en especial la hiperaminoaciduria y la hiperaminoacide­mia, ligados a disfunción hepática.

TIPos DE GLUCOG.El'\OSIS (POLICoRIAS).- Un somero repaso sobre los me­canismos enzimáticos que presiden la síntesis y degradación del glucógeno lanzan algunas luces sobre la patología de esta curiosa afección, que entra en la cadena de afecciones por ·anomalfas enzimáticas congénitas y que a la vez permite clasificar estas po1icorins en varios grupos distintos (tipos de Cmu).

La glucosa que llega al hígado es fosforilada gracias a la intervención de una enzima: la hexoquinasa. Se trata de una transfosforilaci6n; el ATP constihlye el dador de fosfato (la transformación del ATP en ADP libera una cantidad importante de energía utilizada para la fosforilaci6n de la glu­cosa). Esta reacción es irreversible. Es necesaria la presencia de magnesio.

Gracias a ·la segunda enzima, la fosfoglucomutasa, la glucosa-6-fosfato se transforma en glucosa-1-fosfato.

Para que esta transformación. tenga lugar se -necesitan la presencia de una coenzima, la glucosa-1-6-difosfatasa, donante de PO-t. Esta reacción es reversible.

En una tercera etapa, las moléculas de P04 van a ser liberadas Y las moléculas de glucosa van a juntarse en un sistema de ramas para consti·

448 ANALES. SECCIÓN ESPECIALIDADES

tuir un polisacárido complejo de peso molecular elevado (1 a 4 millones), éste es el glucógeno. Estas moléculas de glucosa están unidas en sentido lineal por enlaces

entre el primero y cuarto átomos de carbono de dos moléculas sucesivas, y en sentido lateral (como las ramas sobre el h·onco del árbol) por enlaces entre el primero y sexto átomos de dos moléculas vecinas (ver fig. 1).

Los enlaces en 1-4 son permitidos por la enzima fosforilasa, que existi­ría en gran parte en el hígado bajo una forma inactiva. Su acción es re­versible. La activación de esta fosforilasa sería el hecho del glucagon y de la adrenalina. El ácido adenílico aumentaría igualmente su actividad alre­dedor de 35 por 100. Los enlaces en 1-6 son permitidos gracias a una en­zima particular: la amilo-1-4-6-transglucosidasa o enzima ramillcante. Su a-cción es irreversible.

Es importante señalar que la fosforilasa (por unión de los enlaces 1-4) solamente puede formar cadenas lineales, pero una vez que la b·ansgluco­sidasa permite la rami:S.cación, por unión de los enlaces 1-6, la fosforilasa puede aportar nuevas uniones lineales en sentido 1-4.

Estas dos enzimas son, pues, de acción alterna, constmyendo por este mecanismo el polisacárido complejo (glucógeno).

Durante su <legradaci6n, el glucógeno pasa por tres etapas (inversas) contrarias. Los enlaces en 1-4 son rotos por la misma fosforilasa y los en 1-6 por una enzima específica: la amilo-1-6-glucosidasa o enzima desramill­cante de acción irreversible. La fosforilasa ataca, pues, los enlaces en l-4, pero se detiene a nivel de las ramificaciones, en los enlaces 1-6; estos enla­ces en 1-6 son atacados entonces por la amilo-1-6-glucosidasa, y una vez rotos, actúa de nuevo la fosforilasa. La alternancia de estas dos epzimas permite una degradación progresiva del glucógeno. Bajo la influencia de la fosforilasa, hay fosforilizaci6n inmediata y formación de glucosa-1-fosfato; luego, bajo la influencia de la fosfoglucomutasa, la h·ansformación en glu­cosa-6-fosfato.

Esta glucosa-6-fosfato libera glucosa gracias a una enzima específica, la glucosa-6-fosfatasa, que no existe más que en el hígado y en el riñón. Subrayamos que las fosfatasas alcalinas o ácidas no tienen nada que ver con él, y no tienen las mismas propiedades.

Esta glucosa-6-fosfatasa no existe en los músculos; el glucógeno no pue­de transformarse en glucosa, pero la glucosa-6-fosfato es transformada bajo la acción de una isomerasa en fructosa-6-fosfato, que siguiendo la vía de utilización energética será degradada y quemada in sítLt.

Los trabajos de Coru han demostrado que la ausencia o insuficiencia de una enzima que interviene en la síntesis o degradación del glucógeno, es la causa de una sobrecarga hepática en un glucógeno de estructura normal _o anormal, explicando así los cuadros clínicos encontrados en estos pa· dentes ..

TORRES MARTY Y COL. CLUCACÓN 449

De acuerdo con esto, la clasificación de estas policorias es la siguiente: Primer grupo. -La estructura del glucógeno es normal. Existe una in­

suficiencia en glucosa-6-fosfatasa (tipo I de Cori). Es el grupo más importante. Se trata de formas hepáticas puras o 1te­

patorrenales, sin afectar la musculatura ni el corazón, lo que se concibe admitiendo que la glucosa-6-fosfatasa no existe en los músculos.

La actividad de la glucosa-6-fosfatasa puede estar disminuida más o menos intensamente. Cuando persiste una cierta actividad, se concibe que !a prueba de la hiperglicemia provocada después de la inyección de adre­nalina esté poco alterada, y las manifestaciones clínicas menos intensas. No obstante, y según los estudios realizados por HERS, parece ser que la regla en estos casos es una ausencia total de la actividad de dicha enzima.

Segundo grupo. -La estructura del glucógeno es an01mal por ausencia o insuficiencia de enzima ramificante, tipo IV de Cori (cirrosis hepática), o desramificante (tipo III de Cori).

La ausencia de la enzima desramificante tiene por consecuencia la per­sistencia en el hígado de un glucógeno anormal con cadenas externas muy cortas ("aspecto sombrilla"). La degradación ha podido ser hecha hasta el enlazamiento gracias a la fosforilasa, y una cierta cantidad de glucosa ha podido ser liberada a la circulación (tipo III de Cori). Afecta al hígado, músculo y corazón.

Tercer grupo. - Enfermos en los que los estudios enzirnáticos actuales no han permitido revelar ninguna anomalia: actividad de la glucosa-6-fos· fatasa normal, estructura del glucógeno normal (tipo II de Cori). Desde el punto de vista clínico se presentan:

Ya como una forma hepática pura de buen pronóstico, o bajo el as­pecto de una glucogenosis generalizada.

Este último grupo parece ser un grupo de espera. Siguiendo la clasificación de HsiA, por otro lado tenemos los siguientes

tipos de enfermedad de almacenamiento de glicógeno: I. La enfermedad por almacenamiento de glicógeno del hígado •y

ril'íón (enfermedad de Von Gierke). II. Enfermedad de almacenamiento de glicógeno cardíaco. III. Glicogenosis difusa con cirrosis hepática. IV. Enfermedad por almacenamiento de glicógeno del hígado y

músculo. !Va. Enfermedad por almacenamiento de glicógeno hepático. IVb. Enfermedad por almacenamiento del glicógeno de los músculos

esqueléticos. Hasta aquí, pues, lo conocido hasta ahora; pero últimamente y relacio­

nado con la enfermedad por almacenamiento de glicógeno, en su forma hepática pura, recogemos lo siguiente de LA~-IY, M. DoBOIS, R. RossiER, A. FREZAL, J. LoEs, H. BLANCHE, G. ("La glycogenose par deficience en phosphorylase hepatique", Arch. Fralty. Péd., t. :>-.'VII, núm. 1, 1960).

450 ANALES. SECCIÓN ~SPECIALIDADES

MEXOQUINASA

Glucosa + ATP (j) FOSFO­

CLUCOMUTASA

Lactato

i ADP +

Glucosa- 6-P04

1® ®1 Glucosa- 1-P04

GLUCOSA-6-FOSFATASA

m --, ~ Glucosa-P04

® FOSFO­

CLUCOMUTASA

FOSFORILASA ~ _t FOSFORILASA + 3 ~ +

llrl1 -ITYJ AMILO 1, 4 a 1.!!!.1 r 1 A:\1ILO 1 ,6 1,6 TRANSGLUCOSIDASA i GLUCOSIOASA

Glicógeno

Metabolismo de la formación normal del glicógeno y de su ruptura. moqueo cniTJ conducc a enfermedad de v.Cierke; en[ill] a glicogcnosis difusa con cirrosis hepática; y en !TI] a enfermedad de almacenamiento de glicógeno del hígado y rnú!<culo. (HSIA).

El estudio enzimático de tres casos por H. C. HERS ha demostrado una anomalía no descrita hasta ahora, una deficiencia en fosforilasa hepática. La ·actividad de las otras enzimas glucosa-6-fosfatasa y amilo-1-6-glucosi· dasa es nmmal.

O sea, enfermos afectos de glicogenosis hepática por disminución de la actividad de la fosforilasa hepática.

En presencia de estos casos, los autores propugnan: l. • Debe existir una vía metabólica de síntesis del glicógeno que es

independiente de la fosforilasa, porque el glicógeno es formado en presen· cía de una cantidad reducida de la misma.

2. • La fosforilasa interviene esencialmente en la glucogenolisis, por· que en su ausencia el glioógeno acumulado es difícilmente degradado y se acumula en exceso.

Argumentos: A) l." La adrenalina y el glucagon aumentan la concentración del

tejido hepático en fosforilasa activa, al término de una serie compleja de reacciones. O sea que la fosforilasa activada por adrenalina y el glucagon tienen in vivo un efecto esencialmente glicogenolítico y clebía ser también glicogenoformador.

TORRES MARTY Y COL. CLUCACÓN 451

2. • LELOm y CARDINI han demostrado que la uridina dífosfoglucosa puede ser utilizada por fragmentos de hígado como dador de glucosa para la glicogenosíntesis, según la reacción:

UDPG + (glicosilo)n-,) UDP + glicosilo(n + 1)

La enzima responsable de esta reacción, la UDPG-glicogenotransgluco­sidasa estaría incluida en la fracción soluble del extracto hepático. Se hace muy inestable después de purificación.

Estos autores han demostrado la existencia de una vía metabólica para la glicogenosíntesis, independiente de la fosforilasa .

3." VILt.AI\-PALASÍ y LARNER han enconh·ado el mismo sistema en el diafragma del ratón, y han demostrado que la enzima responsable está en cantidad suficiente para la síntesis del glicógeno que se efectúa.

B) La naturaleza exacta de esta alteración enzímátíca parece ser que se debe a un sistema enzimático, comprendiendo: fosforilasa, que está bajo dos formas, una inactiva, defosfo-fosforilasa, otra a<:tiva o fosforilasa pro­piamente ·dicha.

La transformación de la forma inactiva en forma activa se hace a ex­pensas de la ATP por una defosfo-fosforilasa-quinasa.

Por tanto, decir glicogenosis por déficit de fosforilasa es sin duda algo aproxin1ativo.

C) Como en los demás tipos, la glicemia en ayunas está descendida, pero moderadamente sin manífestaciones hipoglicémicas.

Colesterol y lipidemia aumentados. En un solo caso, aumento de lactacidemia y cetonw·ia (constante en

déficit de glucosa-6-fosfatasa). · La prueba de hiperglicemia alimenticia es normal. Igual 1n de la galactosa (Sc.nWARTZ), porque la transformación de ga­

lactosa en glucosa-6-fosfato es normal, como lo es la glucosa-6-fosfatasa. Pruebas de hiperglícemia después de adrenalina y glucagon son a priori

fundamentales: curvas obtenidas netamente aplastadas. Se comprueba, sin embargo, un cierto aumento de glicemia, sobre todo

después de la inyección de glucagou. Y añaden que es interesante precisar a favor de nuevas observaciones

si la respuesta a la adrenalina y al glucagon es efectivamente díferente se­gún los casos, muy débil en algunos, ligeramente disminuida en otros.

Lo que pone sobre el tapete la cuestión del papel de la fosforilasa re­sidual y de la unicidad o diversidad de la lesión enzimática de este tipo de glicogenosís. Es evidentemente prematuro concluir sobre esto. Desde el punto de vista enzimático, hay una gran diferencia entre la glicogenosis por déficit en fosforilasa y las glicogenosis por ausencia de glucosa-6-fosfatasa Y de amilo-1-6-glucosidasa, ya que en éstas la actividad de la enzima re¡;­ponsable es nula (HERs), mientras que aquí está sólo disminuida.

Anatómicamente se trata de una glicogenosis hepática.

452 ANALES. SECCIÓN ESPECIALIDADES

No hay sobrecarga muscular, lo que es comprensible (las fosforilasas del hígado y del músculo son netamente diferentes una de otra).

Los autores citados agregan que no pueden decir si la sobrecarga afecta el riñón (no hicieron examen anatómico, por tanto no descartan esta posi­bilidad). Señalan sólo que el volumen de los riñones clínica y radiológica­mente no estaba aumentado.

Nosotros hemos podido comprobar, mediante la punción biópsica re­nal, que en nuestro enfermo el riñón no participaba de la sobrecarga gli­cogénica.

En la etiología se sugiere el origen genético. Se admite como "Inbom eiTor" del metabolismo, probablemente de

una afección debida a un gen mutante, manifestándose al estado homo­zigote. ·i

El cuadro adjunto del citado trabajo resume la situación de esta nueva modalidad de glucogenosis.

fnztma rerpanspNe 6/u~osa-6-Tosjalasa Amtlo-1-6-úlucos~tfasa Fosfortlasa Ltt$Jdr w !J st>6recarga Ht'gado, R1ñón Ht'gaclo, 1'1dsculor Htgado

ffaluraleza úllco9eno lh•xlrtna-/11n/fddD ú!tco9eno úlucPtlllél en ayunDs Ba./a .84,).3 Ba./a Cl norm<JI

Céosuria Conslanle f>rl'senle Presenfe

llioergliúm'<J ahmen-faria Vari<Jble 1'/orma/ /'formal

Pruei>J d~ l• ad'r:mat. /Yegafiva Var~461e (~/: n1!9<11t'va) llei>/lmenk po.ril: Prue6o del glu~agon /Y~h'vé1 lleb//menlo po.ri/: Prueba d~ Schwarfz /Yegaliva /Yorma/ /Yormal . a le ga/8dosa

(c. de LAI1r v rolai>oradores) F1o. 2

En cuanto a la herencia, se transmite, probablemente, po¡· un gen mu­tante, manifestándose en el estado homozigótico.

CAso cd:r>lco. -Enferma Emilia H. U., natural de Badalona (Barcelona), de 26 meses de edad.

Antecedentes personales: embarazo normal, parto eutócico a los 7 meses. His· toria del recién nacido normal. Peso al nacer 2 kg.

Desde el nacimiento, prácticamente, vómitos frecuentes y tendencia al cstre· ñimiento; la madre nota ya desde el principio que tiene el vientre abultado, Y que con el transcurso del tiempo la niña no crece casi nada, persistiendo, por el contrario, el gran volumen del abdomen. Apetito excesivo.

Antecedentes familiares: madre de 23 años, de 1,37 de talla; tío materno fa­llecido a los 8 años de edad, tras un proceso similar al de nuestra enferma; dos hermanos al parecer normales. No hay consanguinidad.

TORRES MARTY Y COL. GLUCAGÓN 453

E:~.-ploración clínica: niña en buen estado de nutrición; llama poderosamente la atención su enorme retraso de desarrollo, a pesar de su estado de eutrofin; ligera palidez de piel y mucosas Cabeza de configuración redonda, con pelo suave y fino. Fontane!a 1 X l. Perímetro cefálico: 42 cm. Fórmula dentaria: presencia de los dos incisivos me­dios inferiores y superiores, asi como los incisivos laterales superiores, faltando todas las demás piezas. En conjunto el aspecto de In cara, casi redonda, rosada y fina, recuerda la imagen de una muñeca. El cuello es corto y ancho. El tórax es, asimismo, corto y ancho, con un perímetro torácico de 40 cm. El abdomen muy abultado, con un ombligo prominente y discreta circulación colateral. Se palpa hígado que desciende a 9 cm. debajo del reborde costal en línea mamilar, de consistencia firme, sin ser duro y no doloroso (y sobrepasa la línea media en 6 cm.). En el momento de su ingreso el abdomen es tenso y de difícil palpación por la irritabilidad de la niña, lo cual unido al enorme tamaño del hígado dificulta la interpretación sobre el estado del bazo. En los primeros tiempos de su permanencia en nuestro servicio, continua sien-do dudosa la interpretación de una esplenomegalia. Tanto los miembros superiores como los inferiores son gráciles y finos. Peso, 6 kg.; talla, 66 cm. Segmento superior/segmento inferior, 0,97. No habla, ni se mantiene sentada, no se interesa por el ambiente. El resto de la exploración clínica no presenta interés. A los tres meses de su permanencia sobreviene un proceso pulmonar agudo, haciéndose entonces ya patente la esplenomegalia, al mismo tiempo que una marcada palidez (para esta fecha el abdomen era más accesible a la palpación y el tamaño del hígado se delimitaba mejor). El proceso pulmonar curó por completo en 1 días, pero la anemia y la es­plenomegalia ya no han desaparecido. Como es natural desde este momento, se presta también atención al citado proceso. En favor de una mejor inteligencia, expondremos los dos cuadros por sepa-rado, y al final formularemos nuestras conclusiones.

Glucogenosis: estudio bioqrtímico. - Colesterina, 0,75 g. por 1.000. Lípidos totales, 8,78 g. por 1.000. Proteínas totales, 51,5 por 1.000. Electroforesis: hipoalbuminemia, 40,5 por 100, aumento de alfa, y beta globu-linas. Serina/globulina, 0,67. Cetosis, + +. Cetonuria, + +. Metabolismo calcio-fósforo: Calcernia, 9 mg. por 100. Fósforo, 3,10 mg. por 1.00. Fosfatasas, 21 múdade~ Kling. Las radiografías del esqueleto muestran nnos huesos finos, de siluetas nítidas

Y con discreta osteoporosis. Transaminasas según el método de Restman y Frankel. G. O. T. = 124 Vs (cifra normal de 1 a 45 Vs). G.P. T. = 111 Vs (cifra normal de 1 a 35 Vs). G.O.T. ---= l. C.D. T. (Dr. E. MAIDEU.) Pruebas de coagulación normales. Prueba de glucosa: glucemia en ayunas, 1 g. por 1.000. Tras la ingesta de

454 A.."'ALES. SECCIÓN .ESI'EC !ALIDADES

1'66

30 60 1 t\ 1 PERC.\\I'e"''a ~oc,f' ll)~esta J)E )'¿ f'S.or &h,,oSc!

7,20 g. de glucosa, se observa una curva ascendente, que llega al máximo a los 60 minutos, para descender a la cifra normal a los 120 minutos (fig. 1 J.

Pnteba de la adrenalina (flg. :t}: datos antes de la prueba: cetosis, ++;ce· tonuria, + +; glucemia, 1 g. por 100. Tras la inyección subcutánea de 0,2.5 c. c. de adrenalina al 1 por 1.000, se observa una curva iniptcrrumpidamente aseen·

TORRES MAI\TY Y COL. GUiCAGÓN

10 20 3o

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(1132c.c. 11\t.avenolo~) ,

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455

dente que alcanza su máximo a los 120 minutos. Después de dicha prueba la ce­tosis es de +++ y la cetonuria también de+++·

Prueba del glucagon (fig. ::l): datos antes de la prueba : Reserva alcalina: 21 miliequivalentes.

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456 ANALES. SECCIÓN ESPECIALIDADES

Colesterina, 1 g. por 1.000. Cetosis, + +. Cetonuria, + +· Glucemia, 0,66 g. por 1.000. Tras la inyección intravenosa de 1,32 c. c. de glucagon (segun el preparado de la casa LiUy), es decir, 1,15 c. c. por kilo, se observa una curva ascendente que llega a su ápice a los 30 minutos para descender a la cifra inicial a los 120 minutos. Después de dicha pruel>a: reserva alcalina, 22 rniliequivalentes. Colesterina, 0,50 g. por 1.000. Cetosis, ++· Cetonuria, + +· Prueba con glucagon-adrenalina (fig. 4): glucemia en ayunas, 0,68. Tras la administración simultánea de 0,25 c. c. de adrenalina subcutánea y de 1,32 c. c. de glucagon intravenoso, la curva de glucemia asciende de manera notoria, lle­gando a los 45 minutos a 2,50 g., para volver a rlescertder a los 120 minutos, pero sin hacerlo hasta la cifra inicial. Los rcmltados respecto a cetosis y cetonuria fue­ron similares a los anteriores. Ex1'loración hepálica: como ya dijimos, el hígado sobrepasa 9 cm. del rebor­de costal. Las pruebas fun cionales son normales. Practicada la punción biopsia y su estudio anatomopatológico , se comprueba un parénquima hepático

con~tituido por células de tipo vegetal, grandes, irregulares en su forma, apreta­das las unas contra las otras, con la membrana fina y muy teñida, en contraste con el protoplasma claro y con zonas vacuoladas, núcleo pequelio, fuertemente <pigmentado y desplazado a veces a un polo celular. La tinci6n con carmín de Best muestra una sobrecarga glucogénica que respeta las zonas vacuolares cito­plasmáticas (Dr. L. t. r. CALL.ÍS). La exploración de la función renal resultó negativa en todos sus aspectos. La punción-biopsia renal de nuestra enfenna no muestra ninguna alteración: "Elementos nobles del parénquima completamente normales. No se observan de­pósitos anormales de glucógeno intracelular" (Dr. L. M. CALLÍs) . El estudio de la función cardíaca no mostró tampoco anomalías. La biopsia muscular ofreció, asimismo, aspecto normal (Dr. L. M. CALLÍs}. Desde el punto de vista endocrino: ligero retraso de genitales externo. Imagen normal de silla turca. 17 -cotosteroides: 3,2 mg. en las 24 boras. Prueba de Thorn de resultado fisiológico. Fenilpirúvico en orina : negativo. Test mental: correspondiente a unos 7 meses de edad. Fondo de ojo: normal. Electroencefalograma : normal. Cuadro hematol6gico. -Como ya hemos dicho antes, empezó ante nosotros, coincidiendo con el proceso respiratorio agudo, por tma esplenomegaHa ignorada has ta entonces y un acentuamiento ele la palidez, síntomas que ya no han abanr donado a la enferma, aunque en la actualidad ya no son tan manifiestos. Verificado su estudio, encontramos: Hematíes: en todos los exámenes practicados, la cifra oscilaba entre 1.840.000 y 2.900.000; nunca superiores a esta cifra. Leucocitos: siempre entre 6.000 y 9.000. Valor globular: siempre l. El resto de la fórmula sin anomalías. Plaquetas: siempre entre los límites normales. Pmebas de coagulación: normales. Bilirrubinemia: entre 4,1 y 7 mg. por 1.000 de cifra total. Urobilina y pigmentos: negativos. Pmebas funcionales hepáticas: normales.

TORilES MAl\TY Y COL. GLUCAGÓN 457

Las pruebas J1ematológicas (Dr. J. PRATS y F. RuniRA) dan los resultados si guientes:

Hematocrito: 35 por 100. Reticulocitos: siempre entre 70 y 80 por 1.000. La resistencia globular es normal en todas las determinaciones. Sideremia: 134 gammas por 100 (normal enlro 80-90 gammas por 100). Las curvas de Pricc-Jones muestran todas ligera desviación a la izquierda, co-

rrespondiendo el mayor porcentaje a 6,5 micras. El estudio elcctroforético de la hemoglobina es, repetidas veces, normal. Hemolisinas séricas (DAcm): ligeramente positivas. Criohemolisinas (DoNATH-LANDSTEINER) : ligeramente positivas. Anticuerpos eritrocita~os (HA~1): negativos. Grioaglutininas: negativas. En el mielograma, salvo ruscreta eritroblastosis, nada más de particular. Tratamiento. - Basándonos en sus selectivas propiedades para estos casos, aun-

que quizá más desde el punto de vista teórico que práctico, por las razones ya apuntadas, hemos empleado en nuestra enferma una terapéutica a base de gluca­gon, gracias a la generosa amabilidad de la casa Lilly, que nos lo ha propor­cionado.

La pauta empleada y los resultados obtenidos hasta la fecha y tras cuatro meses de tratamiento han sido los siguientes: hemos utilizado la dosis de 0,15 c. c. por kilo de peso en inyección endovenosa (1 c. c. = 2.000 U. gato), controlando siempre las cifras de glucemia, cetosis y cetonemia. En un principio comenzamos con una inyección cada dos días durante un mes, para distanciarlas luego cada seis días por agotamiento de preparado, reanudándolo más tarde y hasta la ac­tualidad a una inyección cada dos días.

Las cifras de glucemia se han mantenido siempre entre 1,11 y 1,18 g. por mil, llegando en contadas ocasiones a 1,25. Las determinaciones de la cetosis y cetonemia alternaban entre exámenes negativos y otros con una sola cruz. No hemos observado el más ligero indicio de intolerancia ni otros fenómenos secun­darios desagradables. La hepatomegalia se ha ido reduciendo de un modo con­tinuo y notorio (durante el intervalo de tiempo que la niña permaneció sin trata­miento, el tama1io del hígado volvió a aumentar y la glucemia era de 1 g. por mil y su desanollo psicosomático ha sido francamente satisfactorio). En la actua­lidad, el estado de nuestra enferma es el siguiente:

Peso, 9,750 kg.; talla, 74,5 cm.; seg. sup/seg. inf., 1; perímetro cefálico, 45 cm. (fontanela cerrada); perímetro torácico, 51,5 cm.

En la fórmula dentaria se han añadido los incisivos laterales inferiores y cua­tro premolares.

El tamaño del hígado es de 5 cm. m informe psicológico efectuado en la cátedra del Prof. SAlmÓ, Departa­

monto del Dr. CEnnÁ, dice: en comparación con la anterior prueba se nota un adelanto en el modo de conducta motriz y adaptativo de 16 semanas, en el per­sonal social el adelanto es de 20 semanas y en el lenguaje apenas se nota una mejoría de 4 semanas, seguramente debida a la mejoría de su modo de conducta personal social.

Referente al proceso hematológico, únicamente practicamos transfusiones cuan­do la anemia era más acuchmte. A lo largo del tratamiento no hemos tenido que repetirlas; en la actualidad el tamaño del bazo es de 2,5 traveses de dedo y el número de hematíes se mantiene por encima de los 3.500.000.

El estado general siempre ha sido excelente, pero por dos veces durante su estancia en nuestro Servicio ha padecido un proceso pulmonar agudo, con rápida respuesta a la terapéutica.

458 ANALES. SECCIÓN ESPECIALIDADES

CONCLUSIONES. - Después de todas estas consideraciones, podemos lle­gar a las conclusiones siguientes:

Se trata, en efecto, de una glucogenosis hepática, puesta de manifiesto por el estudio anatomopatológico de la punción biópsica hepática.

El estudio biológico plantea un problema de clasificación: no podemos incluirla en el tipo I de Cori (el más frecuente), puesto que las curvas de hiperglicemia a la inyección de adrenalina y glucagon nos han dado un resultado normaL Tampoco la glucemia en ayunas, hecha repetidas veces, mosh·aba valores muy descendidos.

Por razones parecidas y además porque afecta también a los músculos, se puede descartar el tipo III de Cori (déficit de amilo-1-6-glucosidasa).

El tipo IV de Cori (déficit de amilo-1-4-1-6-transglucosidasa) se acom­paña clínicamente de ascitis, edemas, ictericia, cirrosis. Síntomas que, por lo menos hasta ahora, no ha presentado nuestra enferma.

Antes de haberse podido identificar el tipo de gHcogenosis por deficien­cia de fosforilasa, LAMY, en su tratado de enfermedades hereditarias del metabolismo (1959) cita varios casos, dos de ellos publicados, en los que los estudios enzimáticos y estructurales no revelaban anormalidad alguna (glucemia en ayunas normal, cetosis inconstante, prueba de la adrena!Jna normal), sugiriendo el autor que el bloqueo metabólico estaría situado a un nivel más bajo (a la altura de la aldolasa o más abajo, ya que la utili­zación de la fructosa es anormal).

Para poder incluir nuestro caso ·en este último grupo o al últimamente descrito por LAMY, Du.soiS, RossmR, etc. (deficiencia de fosforilasa hepá­tica), es indudable que ha-y que efectuar el estudio enzimático.

Para terminar merece llamar la atención sobre el cuadro hematológico. La anemja que ha presentado nuestra enferma nos es dificil de catalogar; no sabemos qué relación puede tener con la glucogenosis, a pesar de que se ha señalado en un caso una asociación de anemia hemolítica constitu­cional junto con glucogenosis (PARADISo).

ENZIMOLOGÍA. - El análisis enzimático de hígado y músculo ha sido realizado gentilmente po1· el Prof. H. C. HERS, de la Universidad de Lo· vaina (Bélgica), el cual nos remitió los siguientes resultados:

Glicógeno (% del peso húmedo) . Fosforilasa (micromoles P/g. mín.) . . Glucosa-6-fosfatasa (micromoles P/g. min.) Amilo-1,6-glucosidasa (unidades) . .

lHgndo

16 15 4,15 0,13

3 86

o.o~

El glucógeno hepático normalmente es alrededor del 2 por 100. La fos­forilasa es de un valor medio de 22,23 ± 2,40. La glucosa-6-fosfatasa a'l­rededor de 2,3 y la amilo-1,6-glucosidasa de 0,1. (Cifras tomadas del tra­bajo de L&m- y cols.)

TORRES MARTY Y COL. CLUCAGÓN 459

La opinión de HERS textualmente es: "La concentración de glucógeno es anormalmente elevada, tanto en el músculo como en el hígado. Las en­zimas medidas se han revelado poseer una actividad normal de tal forma que no puerlo determinm· la etiología de esta glicogenosis. Se trata de una forma especialmente rara, sobre todo por la razón que el músculo parece afecto igualmente, puesto que la concentración de 3 por 100 en glic6geno es claramente demasiado elevada".

(Estudios sobre técnicas y procedimientos de trabajos pueden verse con la bibliografía oportuna en las páginas 317 y 318 del libro de HsiA, D. Y., Inborn Errors of Metabolmn, The Year Book Publishers, Chicago, 1960.) Jzs

RESUMEN. -Los autores publican este caso de glucogenosis, en el cual el estudio enzimático (Prof. HERs, de Lovaina) demuestra se trata de una forma especialmente rara, afectando al hígado y al músculo.

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NEUMOPAT!AS ESTAFILOCOCICAS

L. TORRES MARTY, A. CLARIANA, J. M: BERTRÁN, J. PRATS

La neumopatía estafllocócica es una entidad nosológica cuyo porcen­taje ha ido aumentando en los últimos tiempos hasta llegar a ser una de las enfermedades graves más comunes en la práctica pecliátrica, según de­muestran las estadísticas y trabajos aparecidos en las diversas publicacio­nes fundiales, y según hemos podido comprobar últimamente.

ETIOLOGÍA. -El agente causal es el esta.Glococu, germen que se agr·upa en racimos, que morfológicamente es un coco, grampositivo, normalmente aerobio y anaerobio facultativo.

Por el pigmento que segregan dichos gérmenes se les clasifica en tres variedades: aureus, albus y citreus, decreciendo en virulencia según el orden citado. Esto no quiere decir que todas las cepas sean patógenas, ya que muchos estafilococos son huéspedes saprofitos en la superScie del cuerpo, piel y mucosas.

Son caracteres de patogeneidad: a) El dar colonias pequeñas y uniformes. b) Ser hemolíticos.