german cancer research center · 2004. 12. 17. · k ˘ ˇ˘ ˆ ˙˝˙ ˛ ˚˜ ˆ ! "˙˙# $ % ˆ &...

12
374 Forschungsschwerpunkt F Infektion und Krebs Abteilung F010 Tumorvirologie DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003 Abteilung Tumor Virologie (F010) Leiter: Prof. Dr. Jean Rommelaere Wissenschaftliche Mitarbeiter Dr. Jan Cornelis Dr. Celina Cziepluch Dr. Laurent Daeffler Dr. Laurent Deleu (9/02-) Dr. Christiane Dinsart Dr. Nathalia Giese (-9/02) Dr. Jean-Claude Jauniaux PD Dr. Jürgen A. Kleinschmidt Dr. Ute Koch (2/03-) Dr. Dirk Kuck Dr. Susanne Lang (4/03-) Barbara Leuchs Dr. Jürg Nüesch Dr. Rémy Poirey Dr. Zahari Raykov (4/02-4/03) PD Dr. Anne Régnier-VigourouxDr. Nathalie Salomé Prof. Dr. Jörg R. Schlehofer Dr. Ekkehard Werner Dr. Claudia Wrzesinski (-3/03) Gastwissenschaftler Dr. Karsten Geletneky Dr. Edicio Armbruster (12/02-1/03) Sao Paulo, Brasilien Dr. Jianhong Li (8/03-) Shanghai, VR China Dr. Oliver Müller Dr. Jiong Liu (7-12/02) Wuhan, VR China Dr. Noelia Valle Benitez (6-9/03) Madrid, Spanien Dr. Zi-Ling Wang (9/03-) Peking, VR China Dr. Zahari Raykov, (9/03-) Sofia, Bulgarien Doktoranden und Doktorandinnen Anette Abschütz (4/02-) Julie Aldinger Xanthippi Apsi (-7/02) Katrin Arndt (5-10/03) Svenja Bleker (7/02-) Christian Boeke (-12/02) Virginie Daeffler (-11/03) Simin Dexler (12/03-) Marta Enderlin Andreas Hartkopf (4/03-) Tim Kayser Klaudia Kiehl (-4/03) Regina Koch (10/02-) Yan Yan König (4/02-) Bettina Kohlhoff (-4/02) Stephanie Kronenberg Lars Krüger Sylvie Lachmann (-8/03) Susanne Lang (-3/03) Tobias Lau (-8/03) Christoph Leder (-7/03) Mirjam Leuchtenberger (6/02-) Jianhong LI (5-9/02) Dessislava Nikolova (3/03-) Julia Peters Sabine Poltermann (7/02-) Julius Pochhammer Zahari Raykow (-4/02) Katharina Till Daniel Waterkamp (2/03-) Daniel Weiß Christine Wenig (5/02-6/03) Natascha Winkelhöfer (1/02-) Marc Winnefeld (7/02-) Ying Ying (10/03-) Heiko Zimmer (-3/02) Diplomanden und Diplomandinnen Anette Abschütz (-1/02) Svenja Bleker (5/01-2/02) Stephanie Bölz (9/02-2/03) Jennyfer Carrière (4-9/03) Anika Eckert (7/03-) Sabrina Hahn Florian Hahne (2-11/03) Nicolas Jauniaux (2-5/03) Svenja Leible (3-7/03) Doreen Markur (3-8/03) Stefan Mehrle (-10/02) Christophe Olinger (9/03-) Florian Sonntag (7/01-4/02) Nicole Schwinn (1-9/03) Hanna-Mari Tervo (9/03-) Lia Tesfay (-5/02) Marc Winnefeld (-7/02) Arzt im Praktikum (AIP) Marta Herrero Technisches Personal Katrin Bächle Ginette Balboni (-4/02) Matthias Ehrbar Renate Geibig (Teilzeit) Annabel Grewenig Rita Hörlein (Teilzeit) Andrea Kern (Teilzeit) Michèle Klein Regina Ly Sabine Mende (-5/02) Marcus Müller Silvia Münstermann Claudia Plotzky (Teilzeit) Petra Poberschin (Teilzeit) Kristin Schmidt (Teilzeit) Anouk Smet (-1/02) Alexandra Stroh-Dege Katja Sucker (Teilzeit) (7/03-) Zivildienstleistende Jonas Müller (6/02-5/03) Dennis Reinhard (9/03-) Alexander Rothkopf (-8/02) Sekretariat Ellen Burkard Auszubildende Nina Hensch (5/02-3/03) Anja Irsigler (-11/02) Carmen Mader Joachim Neuert (10/03-) Sabine Rauth (8-10/02) Marlene Roth (10/03) Nadja Stephan (-4/02) Maria Talamini (2/03-) Neben Viren, die Tumoren induzieren, gibt es auch Vi- ren, die das Krebswachstum hemmen. Auf die letztere Gruppe von Viren, die zur Familie der Parvoviren gehö- ren, konzentriert die Abteilung ihre Forschungsaktivitä- ten. Die antitumorelle Wirkung der Parvoviren beruht - zumindest zum Teil - auf ihrer Fähigkeit, das Absterben von Tumorzellen oder Differenzierungsvorgänge von neoplastischen Zellen zu induzieren. Darüber hinaus ha- ben einige Vertreter dieser Viren die interessante Eigen- schaft, Tumorzellen gegenüber genotoxischen Agenzi- en, die bei der Krebstherapie eingesetzt werden, zu sensibilisieren. Die Arbeit der Abteilung zielt zum einen darauf, die Mechanismen aufzuklären, die für die krebs- hemmende Wirkung der Parvoviren verantwortlich sind, und zum anderen Parvoviren für einen Einsatz in der Gentherapie von Krebs zu entwickeln. Durch ihre biologi- schen Eigenschaften sind die Parvoviren viel verspre- chende Vehikeln zur Transduktion und Expression von Genen, die in definierten Geweben, insbesondere Tu- moren, therapeutisch wirksam sind. Deshalb werden in der Abteilung auf der Basis von Parvoviren Vektoren ent- wickelt und nach neuen Effektorgenen gesucht, die zur Gentherapie von Tumoren eingesetzt werden können.

Upload: others

Post on 01-Feb-2021

1 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

  • ���

    ����������������� ����������� ��� �����

    ��������� �����������������

    ��!� "���#�$�������%�������� &�������������� "��"� '� "���

    ������������������������������������������������������

    ���������������������������������������� �������������������� �(�)%���������� �������������������������������������������� ���� �������!�������������������������"���������# $�������%�&���'��(�������)�"

    ����*��(��������+�� �������,�(��,����-����������&��.��+�� /������������������%�&� %���� ����01)2�$����2����3������0�2,�4��.����.��+�$������'����01&�����5�&�����#���� �������-���)1$���������6�&�0��-�������� ����7,,����"���������������"�����������,����+��+�

    !��8����������������(������!�����,2����7"�����'�)��������9�����9��+��-���$����:�/�������������������&�����;��+���-���&���:�50��������������+���"��":�-����������3�����&����&�����+���$�,��&:�50����������3������0�2,�4:�����+���-���:�/��&�����

    ��,����"�����"���,����"�����'��

    ��'����%���.����� ������'�"��&��?��������'������=���� (�����'��"��@�9���+�-4��A��/��,����=����� ���������/��,����9�����5��&��������������99��+� -�)�����#�����9���+��

    ����7�"�����������������������������'�"�����B��,����.��+��C�)�(�2���������������������������������(���"���(�������.��+�0�&����(�����9������ D���D���(6��&��.�����/�

    ����(��������.���� -��������(��������&�����(�%&�� -2�4�������)������;��+�-����������&���+��+� C������������;��+������������"�����=��+� ��A�)�����������&����>������������&��E��@������ ��������4�� �,���4���+��+��������$���� -������$����)�����=������������$�����))�� 3������0�2,�8���.����(��������C��� �����������,�)������+������������F �������������&��@����>��+� ����������,���6����9����� �����������"��=�����D��&�D��&��9���+�� B��,��3�))�����+����

    �����)��"�����"������)��"�����'��

    ��'����%����9���� -4��A��/��,����@��9������-��������/6������������+� ����2��������G����.����+�'��,��7�,����=��+�� -�������B���H�������B��������99��+� ��������������#����@��+�-4��A����������+�=��+����������������������,����+�;��+�-������������9����� ��������������@��+� �������0������"�����+��'��#��"���0��,�����;����

    -�,������

    7�����/��,��"

    '�������"��"� ����B�������@����+��+� '�A��E���&������99�������)����"�� ������)� ������9���+��-������0�����;�9����� �������0����9���+� �"A��-��������.���� �����C���)��������+��

    ���������������������� ������������������������������ ��� ��� ���������������

    ���� ���� ��� �������������������������������� ���������!�������������"����� #������������ ������������� ����� ����������#�����$������%����������������&��#�������!����������������� ����������������������������� $���#�������������������� ����������� ���� %�������������������$���� ������������������'��������������������%��(������������������ ����������������� ������ ������ ��� ������������� )������������ ����������� �����(���� ������*������� ���������� ��� ���� ��� �������������� ����������������� �������������������%�������������������������������������

    ���������+���������������#�$��������(�����#�������

    ����&��#���� ��� !���������� ��������������� ����������������!�����������(��������)�������������������������������������������#�����%����� �������������������)��������������������!���������������������������������#���� ���� ������#��������)*��������� ��������� ��� ��� ����������� �������� ������������ ���

    ����� �����������������#��������%������������� ��

    ��������������������,���������!������������#�������������#���� ��� ����� ������ )���#��������� �������� ��� ��������������� ���� ������� ����������� ������ #"�����

  • ��*

    ����������������� ����������� ��� �����

    ��������� �����������������

    ��!� "���#�$�������%�������� &�������������� "��"� '� "���

    ��������������

    ��������������������������������������������������������������������������������������

    ��������������������������������������������

    ����������������������������������������������������� ���

    ���������!���"�������������#��$���%&�����'�&��������(���%�����'�����)��������*��+����������+�������,��-����#,.��$��$/���"����0��$�����'��*���1��2����

    ����3��*�2�������4�� �#�����(������������(�����&������,�.����������������+��,���5����3��+������2�6��-�������(��)5�����������7����$��*�,�����(��6����!��6������������������(�����/�������8���&������(��1�����6��3��4��.�����4���# ����� +����� ������� ����� �������%��� ������������������ ��!�����,-&./�0��������,%����%������%�-%��1�������%�.�������/1���%���2��*3��%�(���������������������������������������������������������������������������������������������������� �������!��"��#��$�����%����������&'"������(�������"���� �)��!���� ��*�����+��,�!���������--�����������.�����/0!�1������������������(����������������������������/���������������&������������������������,�!��������2$���������������-��'��*��# ���������3����!�����3!�$�$���3������!��4���������5����6�-# �����&'"�

    !�4����������� ��� ���������%�� �����5�������������-���'��� %���� ��6����7� �%��� �%��$%����� �������� �%���������� ��%��� ���� ���� �����8������� ��� ����������'�������������9��������$����8�����%����������%����� ���'�%���� %�������� :%��������� �������9���������(�$�����'����� !���� ���� ������������� ���� ��� ���%��7� ���� ������'���������� &������%����� ����$����8�� ��� ��������%����%�������� :%��������� ������ �������� ��� ���� ���%������� ���������%������� 66�4���(

    +����9�����6�����������������������������%�%�7���������'������;��9���������:%��������������������������$�����6����������(����%�6����������4�� �������� ����%���������9������������������%����/��%������7���������

  • ��I

    ����������������� ����������� ��� �����

    ��������� �����������������

    ��!� "���#�$�������%�������� &�������������� "��"� '� "���

    ����� ����� ������������� ?������� ��� ���� ��������%���6(�$������������� ��4��:%��%��������!������%��+���'������������68����������������%�������� �������������%'���%�������������,��������������2��������9���������@��'�������� 0 �(� �%������+�������83(� ����� !����������� %����� -���������9�� �����4���� ���������������� ?�%������'���%��������:;�@'���������������������(�?���������'��� ��6����� �����7� �%��� :;� @'�� ���� !������� ������������������ ���+���������������68������ %��=���7� �%�9�'���� ����������.�������6������-���������9�� �����4���� ���'������������� ��������9����������'���(� ������� �=����%�� :;�@'�� %�� ���� ���6��������!������� ���� ��������'�����������6����9����:����%����%�7��%�9����������%'��%��'���6������� -���%�����(

    � ��$��%�������������

    ����������&�����'�(&���������������)�!*'�

    ��������������3��+������2 %��6����9���-+��:�����������%��+����������������%�'���������,-�7�������������������%���������:����������%��������:%��������@'�7���������6�����CB6���������%�(7�F(;����(� �"� 0�JJK3� ���JD(� ,%�� ���������� %��������� -+�6�%���������,-�����������%�������:�.'�����������9��-�������7� %�� ������ ���� �%������%��� ,�'.�����%����� ��'������ CB6������ ��� %�(7� F(;����(� ��� 0"���3� �K��D(� &�� ����@������7� �%��� -+�������.����� ��� ���� ���%����.�����%����������%�����������:��6������������%����)�����68����4���'�����(� %� �%�� -+�� :������� ��� %����� ����%��� ���������!�������������+�������%���������������������7���-+�'�����������+�������

  • ���

    ����������������� ����������� ��� �����

    ��������� �����������������

    ��!� "���#�$�������%�������� &�������������� "��"� '� "���

    ������������ �=����(� ��������%��������� ����������� 6��'���7��%���������,-�'����������������%����:�B�����:�B��%��/;/������������������!���������������������C�*7��D( �����%���6���%�%�������;��%�������������!����8���'������ �4���7� ��� ��� �����A��6� 6�������� ����� 2��%���4�� ���� ;��9��������� ��� ���� !�������������� 0�8���%��'�����&�����3�����(� ��%�������������9�����������%�8������,-�'���6�������!������9������������;�����������'������ 2����������(� �4�6���� ����������� 6�����7� �%����'����2��%�����/����'���� ���������9����%���������!8����������������������%��� ������������������������7��'����/���������9����������%�6��������������%�����%�'���� �������� 0:����%����� ��� ;����������3(� @������� �����������������9������:�B��6���������������.���%���������,-���������������� .����� 6� �������(� ��4���� 2�������'���� ����������������������� 6������7� �%��� ����,-�'���'6�������!������9�������������/�%�������%��:�B�:��'���8��������������� ��� ���%���� :������� ��������� ����( %���� ��������� :�B�� ���� �����%������ ����,-������ B����7���� �%�%�8�������2����������� ���� 6����%���� B%�������%����(� ������,-�>B�����������5��������������:�����8���������� ������8�������%������ ��� ������� �%���� ��� ��%�%��'�����$����� ���� 2��%� ���� !8����������� 0/%�������� ��;����������3(���������������?������%������������8�'�������� ��5���� ���������7� ���� �4�� ���� ��%������������ �J!��������� ��5���� ����7� ���� %������� !���������� %���� ���������

    ������ C:%����� ,4���� ��� .�����%���7� "���D(� ��$��������������������������� �����%��������������������,-"����!8����%��%���������6������!�������4���6�����%�������������6�������/;/':%���'

  • ��K

    ����������������� ����������� ��� �����

    ��������� �����������������

    ��!� "���#�$�������%�������� &�������������� "��"� '� "���

    ���� ��� ����7� %������ ������ �����9������ &��������� ������������:%���������������������������������9�������H����������%��� ����6������� !�������%������� ������ ���7��� ;�������� 6� ������7� ��������$����8�';���� ��%�����

    ����(�$���%����%��������� %��������-�������6����7�%��� ,-"� ��������� ��������� �4�� ���� �������6��� ��

    ����6�������;��������%���������������C*D7�%����������9���7� �%��� ,-"� ����� ������������� .����� ���� ���� ��9���-�������� ����%������%���� )�����68���� 6�����(�$��������%�8���� ������ �%�%�7� �%��� �%��,-"� :������� ������?��'��%�� 6�� &�6�������>�����;���%����� ���6�����9������;���' ,���������(�$���,-"����������:��6��������������7�������%��� �������(� !�%�����%������������ ������ %'�����%�%����7��%���,-"������-��4�������������������%���:��6������ 4��������7� ���� ����������� �4�� ���� ;�������

    ��� ���������� �������=���� ;�������� ����(� ���� �������7�%���.�����%�����'%�������%�������'�%����������������7����������������������%������������6��������������7��������%�'���� ,-"'������������ +��� ���%������4����� C"ID(

    &�����������!���7��%��������+�������������7�����������������'6������ ����+����7� ���� �%�� �������������� :%��������� �������������������6�����������8����%���������������'%�� ��������� �����(� ����� -���������������� @����� ���� ,��/����%��%8��������4��7�����������%���7�;��9���'���������&5���������������6����9����+��������6�������($��� %���� �%���� ��������7� ���� &5��������������� ���6�������������� !���������7� ���� )��9���'!��������� 2J��

    �������@��%���%�6����'!���������O+P'����7�6�����������7���� �������� ����� ��������� @'�� ;���� ����6����� ����(/��� %��� *���+���7�������&5��������� ��� ����6�������!����������4�������������6�������!������������6�����%���7�������������6����� ����������� L+����.������������� ��������� ����� ����%������������ ���%��� ����'���(� �����-�����������������%�����������6������������6(?(� %�������6�����������+����%6���������������6�������($��� %���� %�� ���� +���5��������������� �����������'����)��9���'!���������2J��7�������������������������'4����������@'��;����������������7��������G�����������������'����'������������ ����%���� 0���%���� .2� �'�3� ���������(/��� @����� ���� ���8�����5'-8������ �������� 4���� *�� +�����������6����������7� ������ &5��������� 6�������� ��� �����;%��%��������.2�����2J���!������������9���������(� �������L.�%������ :B.E� ��%�8��� ������� ���� H����5��������� 6��������� +���� ��� ������������ ������� ����9����� �����(� ���=������?�����������������+����������%������.�������6���� !������ �����4���� ������ �������������� :%������������6�6���� �������(

    -� .����������������������������

    ���������������

    ���������������������/��� ���� !���� ���� ��������'&������� �%�4������� :%��������6� �����9����7� ����� ��������%���� ;����� 0;�������3����������7� ���� ���%�����������%��� !8������>B���'���������� 68����5�����:���������5���������7���������%��'����� ����� ���� ���������� ���� ���%���� :��������� :�K� ���'��(� ������;����������������������%�����������'��������'����+���7�9�����%�������%����������%���������&�����'��7������4������.�����%��������&5����������������%���� ,������������� ����7���%������������(

    ��� ���� ;���%�������� �����%����� ���� ���� :��������� �%�'�����%����;������������������8�'9�����7�������%������9���;����(� ��%�������� ������������ -��%������� ��������7

    ������;����������������;�����������������������;����6�����������(�������������������%������&���%�6�����-����'@�����'����������� CID� ����� �%�� ���(� LB����� �%��%����E7���������%�����%���+����������%����������%������:%���'����������%��������C�J7�"�7�"ID(�/���@������������/����������������&��������������%������9�����;��������������

    �����(

    &�������������/=��������7��%�������6�����7�������������'����� ���� ��������� �������7� ���� ������������� !�����%���������������7�����%��������� ���$�������� 68��'��5������ �')8���68���� ����%�������� ��9����������=����7�����%������6������������������9����6�������(�4��:%������������������6����������7��%���������������'&������� ��� ������� ���������7� �������/��%������ %����'��������������%�������(�&��������������������%��7�����������������9�� ���� ����6������ �%�� ������ �������������:%�����������=���������%��(� ����������6�������L�%�����E� :��������� 0@-:3� ��������� ���%������%M��� ���� ��'����9�(�,%�������������������������������/��%���6��'�������� @'�� ;���� ���� ����� ��=��� �������6��� ������6����%����@-:���%��������������������������@-:������%����(� ������������6���%��%�����9�������������9�����%��%����%������������������������L�%������E�?�'%������ C�ID7�%�� ���� ;������� �%�� ����7� �%��� ���'6����%����@-:�������������������4���������������9�����:%��������������.�����������(

    $���%������������%����:%�������������6����7����� ������)%�������7������������������/����4�������6���6��7�����Q��������':������%�Q��Q������������Q��������������������� C�7Q"�7Q"I7Q��D(� ��� ?������ ��� �%��$%������������������,%����9���7�������������%��%������������������� !����5�%�6����6������ ��������7� ���� ��'����7� %���� ����� ������9����� ���������7� ���� ;�����'�����7����� �4���%������68�����7������%�������:������'�0/B:'�3���������7���������6��������C"�7�"ID(���������%�'����������������������������������������������/9'�����=�����������4���7�����/%�'/��%���'!����������%�'�����������7�����/;/�'������������/B:'���5���������(� %�������%�������?���������������'!������%������%������'�%����$����������/B:'����(� ���;������/;/�>�:'��7�����%��B��������:'����5��������7�6�����������������������/9���� ����� ��%������� @������ ����$%������ ��������9����/9��9�%����������������%�����������/��%��%'���(� 2����� ���� �������� ?����������%��$����8�'/;/�

    ���������������%��C�D(��4�6�������������&����������:%��������Q@'�� ����Q/;/�� ��Q�������������+�����%����'!���������7� ���� %��/%�� ���/����� ��%����7� ��������( �����!�����������������������������������4����:%�������'���6�������!8����5�6��9��C��D(�+�����%�������������%������'��������������������%�����9������������4�����������%�'���������'���%���(����H���������������%��������7��%������������������&5��������������:'�������,�%���������:%�'���������������%�%������.4�������������������������'��7������%������%��������%��%����������������+�����%�'���6������ ��� &���9�����9��� ��������� C��D(

    ������%��� 6������ ������ %���7� �%��� ��������%���� :%�'�������7����������������������/����4���������4������6��'���� ��5������������ ����6���� �5���������7� ����� �������'������;�������� �4��������������%�����%��������� C"�7�"I7"JD(

  • ��J

    ����������������� ����������� ��� �����

    ��������� �����������������

    ��!� "���#�$�������%�������� &�������������� "��"� '� "���

    /� *���

    ��������������&�������

    "��������������� 0���*��������

    $�� �%&�����'�&����;��������%������?%��������:%�����������������������������'������ �%����%���� �4�� ���� ���%���� ���� +�����������%�(� ��� 9������� ����� ����+����������� ����� +�����7���� ���� �����%������� ;��9������� ���� �����68���� ���'�����(� ,%�� ����������� -���������� �=����� +��%6�����0�����68�������/�������%3��������������6�����%������������%���(� ;���+������� ���� ���%���7� �%��� ���� ������'����������������-���%�6�����6��������������������'��������6�����+��%6���������%�����������������=����(� %'����=����������;�����'������������ ���%���+�����%���7����������+����6������������������7��������������������6�����6����=���7� �������� 6���� �����7� ���� ��������%������9���������������+����6������6����6�����������6������9����( ���,�6���G��������;���'���������������������'-��%���������� G����� ����� ��� %�� ����� &���6���6� �������� %�%�������-��6����9����64���������!���6�����(� %�4������%������ ;����� G%� ������ ����%���� ����6���7� ����� ���� �=�������������� ���� ������������6� ����+��%6������ ���� ������������� ����� �%�� ���������� �����������(

    $��� %���� �%��� ������ 2����������� ���/%������'���� %�� 6���������� ��%������������ ��������#

    %3�-��6����9�����-�������������&���%�6�����:%���������%��;�������� ��� ���� +�����%���� ����+����������

    �3�?�����������.���������/�������%� �������%��������������� ����+������

    � �!���0��$�����!�������������������������&�����

    ����1����

    ������*

    ���������*��������

    2����������������&����������6������7��%����������9����+��%'6���������������68����%���������/�������%�����$����8������������%�����:%��������� ����6����������� �=����7�����G�����������:��������������;�������������(� %������'���7� �%��� ��� ����� ���� ����� ���� ���%������� ��������6���:%���������������������������������%�������+����6������������������������%�4������%��������L?�������E������'������������ �=����(� ��� ���6������� ������� ���� �%��� %�������������������������#�0�3� ���?���9�������������?��'�%������� ��� ������ �8���������'�����%����� 2������7

    ��� ���� �����

  • �K�

    ����������������� ����������� ��� �����

    ��������� �����������������

    ��!� "���#�$�������%�������� &�������������� "��"� '� "���

    � ��� ��5��� ?&������� ���� ?�$�� 9��� ?��)���������� ?��������?������� ��������� �������+�� ��;�� 7@AA@8�"������������� ����)�$����������������

    �������������!��)���� �0����������0���������������$��������������)�

    ����������� �����������! �=HE��@===0@=@C�

    �?���$���������?��������5���?������$��� ����?��$ ��4��?L+���#��4���?&�������9��� �������+����;���?���������'�����?%�������������7@AA@8������������������������)=����������$�������������������������� �����)��������� ����

    ����)=���)����������������

    ���K���=B��JAC0J==�

    �?�)���� ����?9���������$�������?;��������9��?3������ 3��� ?&��!������L��� �������+�� ��;��� ?%��������� �"��?����#��9���?,�� ������?'

    ������5������?(����������7@AA@8L����������������#���������*H�����$�����%0������#������0

    ��� ��=��=C�7��8������� ������������6�$�)��� ��� 0

    ��$���$�� � �$���� ������� �)� 9����! � JF�� =HAA0=H=H�

    �?����#������5I!��09�!����+���������?,�����5��7@AA@8;�����6�$����!��������������������+���������������!�6$��)�$�����;/������������������))���$�����������)�$�!�6$�������������������=,�����*��HC����������)/�������� 5���$� FJ�� HJ=0HEC�

    �?(�0��)���"���?*���������������� ��5���?��$��-��������?&���$�����7@AA@8�,���$����������������������������0������!����������0��������������$�/�

    $04����)�"����4�����������������������������5���$�����������B�=@@0=@B�

    ������I��/������*�����&��7@AA@8�*��$�� �6�$���������M�3�6�����������������)�����������������!����� ������ ����;�

    ��;����5���$�����������0����3���������#��))�&�����0����!�/6�K�#�����=DD0=FA�

    ������I��/������*�����&��7@AA@8�*�$�������������M� ����'��)���$��!�$������������0�����3��������#��))�&�����0����!�/6�K�#������=FE0=JC�

    �5������� ����?��������� ������;������� ��������/:��$������"��7@AA@8���������������%$�����!����+��)�9�0

    �����%�������;��������&�����*�����������!�9��!�3���0�!�� ���� J=C0J@@�

    ����$����������5��������������/:��$������"��7@AAC8/�����';�����G��������������������)���������)�$��N�����0������������/�=��)������������)�������������)�9����! �JJ��EAHE0EAFA�

    �?��$�������?����������?��$��� ����5������� ���?*�������5���;����������������?3�#�����7@AAC8�L���� �����������3=�������������)�$�0�$��#������3��J@������������$������������������� �����))������ ������������;����*��%$�� �=A��HJJ0HEA�

    �/:��$������"������$����������;������5������5���������7@AAC8�5!��������)��9��/�=���������)��������� �� ������';�����������������)�9����! �JJ��HCC0HH@�

    �?�����������&�))�������5��������������?�!!���5�&�7@AAC8�5�������!�����������6$��$��!�������������������������)�9����! �JJ��FFEC0FFB=�

    �(-����#��� ;��� %�)� �� ���� �����I��/��� �������+�� ��;��5�����������;��������������&����

    ��;��7@AAC8�;$������������� �������������������-�$��������������)����0���������#��6�$���������0��������������������) ��&/���G����$����������������30=������������������0�����)�9����! �JJ��CED=0CEDE�

    �������3���?5�����������5I!��09�!����+�����7@AAC8"��������� �$����-������)�������� ����+������ ���������������������!�����*����H@��EB0=AA�

    �5I!��09�!����+�����7@AAC8�%$���������������$������ ����������5��6��)�; ���! �@@F��C@=0CH@�

    �&�))�������32�����5���5��������������/:��$������"�7@AAC8������������)������������)������ ��+����������

    $��!$���0��������!�����6�$���$�/�������!�!������������)�9����! �JJ��=@HFF0=@HJE�

    �;-�����$��;�����$�$�)����5������?9��6�N#����5��7@AAC8�������������'��0�����*�$���������.L�#���!�1������(��������-��3������3������4�����9��!�������!O��$�������0���!�� �90@=�@�� ���� =0@E

    �;������� ������ ���!�� ���� ��$0&!����K��� ,��������*��&����

    ��;������5����������7@AAH8�;����$�� �$��!$���������� ��������0������ !�� ���)�� ;�

    �� *�%$�� �� H�� @HB0@F=�

    � ?%6�-�� ��;��� ?'� ��� 9��� ?�)���� ���?9���������$��� ���� ?;����� &��� ?&���G�� ;��� ?�����(�����������+�� ��;��� ?,������ ���� ?������L����� ?,�� �� ���?,���#�$���������?'

    ������5������?(����������7@AAH8�%�+���������������6�$��������������!����%/"0���$�+�������� ��������)�/�������;����� �������

    �;������������������I��/���&����

    ��;������5���������7@AAH8�9������������������������������������������

    ��������M���������)�*����������F���������=��=BC0@AH�

    �5� #��������,��������*���?���$��������������5���������7@AAH8�;�

    �����0���������� ��)������ ������������)�� �!��!���������� ���������� ������� �)�;�����=AB�JH@0JHB�

    �(���)��������5��������������;-�����$��;��7@AAH8%$�$�����������!������0��$�%�50��������!������7$�*%8���

    G����)����!���$��!$���������������4+�������;���50���$� @BC�� HC0DJ�

    �5�����������*����/���;-�����$��;������;�����������7@AAH8�����������������0������!��������.9����%$�� ��)3�����;����1����#������� ��*������3���$�� ��;�����������&##������� �������

    �3

    �� �;���������;������� ������3���0�����;��5������� ���� ��$�$�)�� ��5�� ����*��# ��'�� 7@AAH8���������30=���)������)�$�����!�����������������������������������������))���������#�����!��������������������);���� =AB�� JF0EH

    �4�����������?�� )������?9���&���������?��--��������?9��$�������5�����������;��������������&����

    ��;��;��0�����+��������)�%/"���������=A�� �������)�����������������!�������)�����������)���!���������������������������������������)�*���������7������8

    ����������!�/:��$������"������5����������7@AAC8�"��������� ����������������� ��+��������������AC�AAB�BD@�J�74�8

    5������� ���� ;������� ���� &����

    �� ;��� ��$�$�)�� ��5��*��# ��'������3

    ���K��;��������7@AAC8�����)���������)�����������$�� ������������=AOH@F�JAB�7���8

    ;-�����$��;���5��������������(���)�������7@AAC8��$��

    ����$����$�����!������)��������������������������������0

    ����AC�A=E�HD=�B�74�8

    3��$��$����$�)�;��(-����#�������������������4�6��#���!����-6��*����������9#���):����%���0*�$������������$��!����4��)����������)#������)����-�����*�+��������&���

    ������%��-���$�"�#���������6�!0��+��������0���������:��$��7@AA@8

    3�������������$��!��������#�!���-��������������0���05-�������������������!���$��,���#6��#���&���0

    ������ /��6������$�)���$0��$�����$� *���)�#������������3����!�7@AA@8

    ���5� #����*������������� �������)���������������$�0���� ��������� ����� )�� ����� $�� ��&���

    ��������-�����$�"�#�������������3����!�7@AA@8

    P��������"��#��������*%O/�=0'����+���������- #���������� ��������� &���

    ������ /��6������$�)���$0��$�����$�*���)�#�������������3����!� 7@AA@8

    ������������������������ ��)��������������������3=������0)��������)��������!�����))����� �+��������$�$���0������������������������Q*K0JJAC��)����������3=���)�0

    �����&���

    ����������������������)�$�����������)������������ ������!�=��"����� ����"������)��$��!$���� ����5��������)�;$����7@AA@8

    ���%�)� ���������������))���� ��)� ������������������

    �������$����)�����)����0=���$��#���������������������&�������&��

    ����)�,���$����! ������$��������� ��)��������������7@AA@8

  • �K�

    ����������������� ����������� ��� �����

    ��������� �����������������

    ��!� "���#�$�������%�������� &�������������� "��"� '� "���

    ���(���)�������-��������#����������������

    ��������������)�#��������������!������0��$�%�50��������!�����7�*%8����������$��������&�������"��$���$�,����!�O;$�����������,���7@AA@8

    ���L��N���!���*��$������������������)�$�;$��#����0����9���0������������������&���

    ���������-�����$"�#�������������3����!�7@AAC8

    ������!��5#���������������������*�$��������'���9#��$��#�����!��������� ����(�#���#���&���

    �0

    ����� /��6������$�)���$0��$�����$�*���)�#���� �

    5���$0'���0��������� 3����!� 7@AAC8

    ������$������"��#������,����!�������0'�����;������)#����- #���������������������������������������&���

    ������ /��6������$�)���$0��$�����$*���)�#���� �� 5���$0'���0��������� 3����!7@AAC8

    9��4��$6���0&�))��������I������0�������/�@�������������������������7�9��8�N������R����I�����������0��������������I����������������)���+��&���

    ������"����I���������������9���������I�������������������!7@AAC8

    ���,2�-��;$�����������)�����������������������������0����6�$�$����

    �������!��������������&�������&��

    ���)�,���$����! ������$��������� ��)���������������7@AAC8

    /����$6������2!���$�- �������$���

    �����������05-���������#�!�����&�������/��6������$�)���$0��$���0��$�*���)�#���� �� 5���$0'���0��������� 3����!7@AAC8

    "��3�$���5#�����������������9#���):����4+������5/��0���

    ����$�!0��-�)���$� �$5/����&�������"�#���):� ,��6������$�)�� �� 5���$0'���0��������� 3����!7@AAC8

    ������������������������������������ �!��������������������������

    ����(�����������$�2��&�������)�,���3��*��/���*������,����$��6���,���(��6��,���� �� ��������� ���9�� 5��&��$�� 5#�"��)�� ���

    ��3����������/��&��������#�����3��,����(��3��������������������(������������� ��4��������+��:�����+���&�� ��-��������&����������������������5������������&�������;�������,�!�

    ���$�$�)��4�� ��'����� ����3

    ��!���:!�(�$���)��&'"���'����*��# ��/���$��!���$����0�����#����#��(����� 4!!

    0'���� ��������0"���#����#���!��������'����&���-���������#������$���!���������$��-���3 !����������������!�9����!����������3����!����

    ��3

    ���/���$��!���$���������#����#�"���!����,���9��#�5�$�������!���$���������#����#�*�S���*���'��,�����* ��#���!��,���(������0;������$�'�!0���!�(�������'������#������������#$�������$6���%$�������!����������$���;$ ���$���,T�������� �;������L,O*K/��3����#�����3��������%$�������#���*��$�������4��������* �����! � ����L������&��

    ���� "���� � �)�������������� ��)��U�������������3�����*������������)�$�,�������������U���������,����������-)����-���!��&"*�74*�J=O@0=���;3��@ACO==0=8*����

    �#���!�JBC�714��������! ��)�����������������$���������0�����������������������$����

    ������$���18

    ���#0�������7�������������������

    ����0�

    ������������"�

    �&�����������1��

    �)""1�

    � �2����������������2����������

    ���

    ""10����

    �����'%���6�������;�����%����'����%������:%���������%�'� ������������ &������%����� C�D(� ��� ��������������������@���������'%�9�������;������%�������%����������%��'���������6��������������7�%������������������8����%�����

    2����������� 6���=�������.����� ������;����� �����'�����-�=�����������&���%���������������(����������'���� ������@�������������� '� 6�������� ���!�������� '� �%���;'�+����� ���� 6����9���+����� ��� ������ ���%���� ���6���'����� )���� %�� B�������� �J� ����������7������ ��;%��� +��';������ ��������� ���(

    !����9���������%�4���������;'���������������������'�����������>�%������ �����%��� ���������� ���%��� �������7�%���� ����������%����%������QF%������;� ���%���Q9�����Q����������Q+����%������Q�%��������Q%����02����'� ��� @���������7� !����5%�������7� -����%3(

    &���� �=������ ?������� ���� ��;'���������� ��� ���!����������0���������������%���������������+8�9'�������� ��� ���� ������������� 2������������������ ��� ��!������������������������������������0��;�-'-����3

    �������(� ��� ������� -���������� %���� 6�� ������'���� ���� ��;' ,�� ��� ����%����7� 6����;� �����=����'-�%���9���������-�%������%��������6�����������;���%������-�%������%���������7����������=������&����M�������;'����������%������-�%������%���6���4'���(

    ��;' ,�������������KN���������%������������%���'

    �����������(�:����%�%����������%�������0���6��������?�%'��������7�+������7�:�%����%�8��������3������������N������%���������;' ,�'������������������4�������������'%����7�9������������������%�������������;' ,�'���%'����������%������������"IN�����-�%�������%���%'���(���4��������%���������������9����������%��������;' ,�'���������� ����%����7� ��� ��;' ,�'����������%���%�����9��������������������������%�����(�&�

    %������������6�%�����������;' ,�',%���������?����7���6��������$���7�/�M����������������������%�����%�(�������-�%������%���'%���6�������������������0B�%�8'����'7� ?%�������'7� ;��������������7� ��5���%�����3�%������������ ���� ���������� ��;' ,�',%����� %��� ���� ����'����6������� ����%����(

    ��� ������� -����� ����9������ ���� %�� ���� ���%���� ��=��-�����9�%���6� 0*�N3� ���� ��;'�����=������ ��� ���� ��4'��%������%��(� ����������� �%�������� ���� �����=������9�%'���6� ��� )%�� ���� -�%������%��7� ����� ����������� %��%���4������:���%����#�!��&���������6��������%��������=�������������;���� �����N������9�����%�����%�(

    ���,%�����������/'�����=���������,��������������0�K>"I"3� ����9������ ������ ��4���� @8������� ������ ��������'��������������������������;(�0

  • �K"

    ����������������� ����������� ��� �����

    ��������� �����������������

    ��!� "���#�$�������%�������� &�������������� "��"� '� "���

    ������������������ ,�������%����@�����������0:%��������'���7� !8�����%��������3� ��������(

    :%����������' ,��������������������%����%�����������'���� 0�(� !�����%��7� ����=���������3(

    %��6���%����������@�������������=�������%���!8��'���%��������0@B/;3��������%���9�������2��%�����������%'���� ;��������������� ��� �����5�� ���� -�%������%��� �����%���� &��������� ��������������� .����(� ��� ��������������A��6������������%����@B/;'����������������������������� ������������� �������� ����%��� ��� ��� ���������%������� ��%��� �������7� ���� 6���� %�%��� ������������������@B/;'?�������%���.�������%������%�������������� ����(� ��� ������� -���������� ������ 6��������/%��������������������������������������%��������%�������:�9�%���6�������������'��������������@B/;���������%���'@B/;'�����=����':�9�%���6������������0B(�$����76�� :����%����� ����������3(

    ��� ���� �����6�������������������������� ������� :B.%�� �%�� ;��%��������� ���� @B/;' ,�� ��������7� ��������:%��������G������6��������%�������%���#��%�������7���'���� %���4��������� !������ 0�%������/����6������ ���?%�����������%����������2����7�?���������'�������6�����3� ���9��� ��� ����%�������� �%�� ���� �����'6�������������������7�������%��6���������%����%�'���%��%������������=��7������������������������8�'�%��� !������ ���9��(� ��� ������� ����� ������������� ��������%���������%���%������������������������������@B/;����������:�9�%���6������N�������(

    &�����%��������������������@�������%�������@��������'���������@B/;������@:;� �4����;(

    -��������������������?���������!�%����%������������@B/;' ,�'���������� ����%������������������� ����%����(� ;���������� 4����%������ %�7� �%��@B/;� ,��������������=M�����@9����������������������'

    %����%����%���%������������(� ���%�������������'�%���� ����� :��������6� ���� @B/;� ����4���������� !�������%������� ��%��� ��6����� �����(

    ��� -���������� 0���� ���� /����� 6�� !�������� ��������6������������������&��������������,%�������'��������,����������3������%��@B/;'���6���������+'

    ��� ��/'�����=����� �������(� @���������� ���� ��������'����� 2����������� ��������� ������ :�9�%���6� ���@B/;'���6�������� ��+'�����=����� ���� �I7I�N� 6�� !���'����� ���� �����6������� ���� &���������� ���%����%������-������ ����9����(

    � �""10���������$

    ����#0�����$�

    ��� �����������������������+����%���%����������%��������5����� H�����%���� ������;� ��(� ��%��� ���������

    ���:������%�������9��������+����%��������%��������'

    ��������������;(�;��%��� ,����������%(������� ����������&G%��%�������������������/9������%���������CU.���7;(� ��� %�(� 0�JJJ3(� ������(� -�����(� �"7� K��'K�ID7� ����������������;��������������� �%�����������-��������%���7�9'����� ��;� �5����� ������� ���� V����%���L� -����������������������%�� %�(� ��� �������=���� ��;� ������� %�� ���&G%��%�� ��������������(��M���������������;' ,��%���� @������������� �����������/9����� 0"IN3� �%��������

    �����7�%���������������������-%���6������9��������-����%��������� �%�� ����� C&����7� �(� ��� %�(� 0"���3� @�(.�����(��I7�"���'"���D(� ���&G%��%���������������������'����0��������/9����3�%����;�����%�6������������������%�(���+�����%�6� 6� ��;' ,��%�� ,�� ���� ��;'@����������0:%�����������7�!8�����%��������3��������9�����������%���

    ��� ��� �%����������� -%���������� �%�6

    �����(

    �����?������������4�6�������;���������������5�����H�����%��������;�������������%M������%��������='������.�����������;'�������������������9������������������9���� C�D(

    ���������%�������������2��������9��'��%����������������'�����2�����������6�������%������;'�������������������'������ :%%���� ������4��(� ��� "�N� ���� &G%��%��� ��� ����N� ���� !����5'��������� ������� :%%��� ���� ��;' ,��%��������(� ?��� IN� ���� :%%��� ���� ���%��� ,�� ���������� :%������� ����������(� ��� *� 0�K7*N� ���� "�� ����'������ ��;' ,�'���������3� &G%��%���� �������� �������='�����;':%�������%���64����������(����"�����*��9����%���;' ,�� ���������������:%������������%�����%�(�?����:%%���7���������������������%�����;'����������%�����0��;' ,�',%����3���������6�������/9�����%�� �������='���� ��;� ��� -����%� �������(

    %����������������%�������/=���������������5������H���'��%���� 0���� -����%3� ���� ��;� ������� �%��������

    �����(

    ,%�� ������� ��%�8���� ������� ���� ���������� ���� ��;' ,���������&����M�%������������������