Genetics of Bipolar Disorder: Recent and future directions

Dra. Ana Paula González Toledo. R4 Psiquiatría.

Psychiatric Clinics of North América

no.39 (2016) págs.; 139–155

Fernando S. Goes,

Factor de impacto de : 1.86

Genetics of Bipolar Disorder: Recent and future directions.

• Esta revisión destaca los recientes descubrimientos en el campo de la genética del trastorno bipolar

• Espera con interés el papel potencial que los hallazgos genéticos futuros tendrán sobre la atención clínica.

Emil Kraepelin

• Enciclopedia de Psicología de HJ Eysenck lo identifica como el fundador de la psiquiatría científica moderna, así como de la psicofarmacología y la genética psiquiátrica.

• Kraepelin creía que el origen principal de la enfermedad psiquiátrica se debe a un mal funcionamiento biológico y genético.

Introducción • Proporcionó una "síntesis“

de una amplia variedad de estados de ánimo, de gravedad variable, que estaban vinculados por una remitente “pronostico similar" y una “asociación hereditaria.“

• “psicosis maniaca depresiva”

Heredabilidad

• La variación entre individuos se puede deber a factores genéticos y/o ambientales.

• Los análisis de heredabilidad estiman las contribuciones relativas de las diferencias en factores genéticos y no-genéticos a la varianza fenotípica total en una población.

Estudios de heredabilidad

• Existe Una larga lista de estudios de la familia. • Desde del siglo 20 hechos por Ernst Rudin,

hasta los estudios más recientes basados en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales A principios del siglo 21.

• Se han encontrado pruebas consistentes de una fuerte agregación familiar de TB tipo I,

• Con tasas de concordancia de 40% a 70% en gemelos monocigóticos

• Y de un 8% a un 10% en familiares de primer grado.

Estudios de heredabilidad• Song y colegas encontraron una fuerte evidencia de

agregación familiar de BD-I con RR familiares de primer grado de 5,8 a 7,9.

• Coagregación de TB y esquizofrenia RR, 2.8

• Autismo (RR, 2.6)

• trastorno de hiperactividad con déficit de atención (RR, 2.4)

• Trastornos de la personalidad (RR, 2.2)

• Trastorno depresivo mayor (RR, 2.1)

• Trastornos de ansiedad (RR, 1.8)

• Trastornos por abuso de drogas (RR, 1.7).

• Estos hallazgos son consistentes con la transmisión familiar de un aumento en el riesgo más generalizado para una amplia gama de la psicopatología

• Estos datos se apoyan en los estudios de

asociación de genoma completo (GWAS).

• Un reciente meta-análisis de 38 familiares mostró evidencia de un aumento constante pero modesto en las tasas de esquizofrenia en familiares de primer grado de sujetos con BD (odds ratio [OR] = 2,10)

• El valor de la heredabilidad indica en qué grado un rasgo o enfermedad se debe a causas genéticas o ambientales

• Esta estimación no proporciona una orientación sobre si las causas genéticas subyacentes son pocas o muchas, comunes o raras, o en algún punto intermedio.

Estudios moleculares

• Identificar aquellas alteraciones en el ADN, el ARN y las proteínas que son responsables del origen y desarrollo de las enfermedades. Esto permite no sólo proporcionar diagnósticos y pronósticos más afinados, sino también personalizar los tratamientos, para utilizar aquellos que presentan mayores probabilidades de éxito.

Estudios moleculares

• La contribución relativa de común frente a variantes raras de fenotipos psiquiátricos ha sido un tema de mucho debate. Afortunadamente, los datos empíricos están empezando a resolver esto debate.

Estudios de asociación.El éxito de los GWAS.

• Después de la secuenciación del genoma humano se hizo evidente que la mayor variación genética se compone de polimorfismos de nucleótido único.

• Representan cambios solo de un par bases que se producen regularmente en todo el genoma en aproximadamente cada 1000 bases para un total de aproximadamente 3.500.000 en un genoma.

Antes de GWAS, estudios de asociación en BD se limitan a 1 o unos pocos genes ("estudios de genes candidatos") y sufría de mala reproducibilidad debido al pequeño tamaño de la muestra y los desafíos de la selección de genes candidatos, dado el limitado conocimiento de la fisiopatología de la BD.

Marcadores de riesgo poligénico

• En la mayoría de los trastornos, incluidos trastornos psiquiátricos, las muestras iniciales (GWAS que consisten en unos pocos miles de casos y controles) tuvieron el poder suficiente para detectar asociaciones significativas en todo el genoma.

• Esto ha dado lugar a la formación de consorcios, como el Consorcio de Psiquiatría GWAS (PGC), en la que se realizan metaanálisis a gran escala que ahora incluyen decenas de miles de casos y controles.

"punto de inflexión"

• se alcanza con muestras muy grandes y se observa cuando la adición posterior de las muestras conduce a un aumento regular y lineal en los hallazgos significativos en todo el genoma.

• Por ejemplo, en la esquizofrenia, el último análisis publicado de 36.989 casos y 113,075 controles es ahora más allá del "punto de inflexión", de 108 locis significativos.

• El progreso en BD es probable que siga un patrón similar, aunque los tamaños de muestra son más pequeños y aún no se ha alcanzado el "punto de inflexión".

• El primer GWAS de BD constaba de 1868 casos y 2938 controles y se llevó a cabo por el consorcio Wellcome Trust en 2007.

Hallazgos replicados

• En 2011, el PGC publicó su primer meta análisis consta de 11.974 casos de TB y 51,792 controles, la búsqueda de evidencias significativas de todo el genoma en 2 loci :

– dentro de la gen de la subunidad L de canales de calcio CACNA1C

– la superficie celular ODZ4 proteína receptora.

Los resultados se resumen en

• 1. marcadores asociados mas frecuentes son intrónicos (es decir, dentro o al lado de genes pero fuera de la región de codificación de la proteína)

• 2. El tamaños del efecto (OR) es pequeño y todos son de menos de 1.

• 3. Las asociaciones son independientes entre sí, sin evidencia estadística para las interacciones gen-gen.

Desde los GWAS a la función , elucidando mecanismos.

• Como un ejemplo del tipo de evaluación que resulten necesarias para vincular un loci GWAS con su gen (s) que interactúan, Roussos y sus colegas llevaron a cabo una evaluación completa de los resultados de una esquizofrenia recientemente publicado GWAS que incluía el sameCACNA1Clocus identificado en el meta-análisis GWAS de BD (ver tabla 1). Los autores identificaron una serie de marcadores adicionales en

Marcadores de riesgo poligénico

• La predicción clínica de un índice genético para identificar una patología reside en el futuro.

• Los estudios de marcadores de riesgo poligénico pueden ser utilizados para identificar los genes involucrados en fenotipos clinicamente relevantes:– Curso de la enfermedad – Farmacorespuesta

Variación genética rara o inusual

• Se define como aquella que se presenta en menos de 1% de la población estudiada.

• Las variantes raras pueden ser más propensos a ser patógenos en comparación con las variantes comunes y por lo tanto podrían proporcionar una visión más directa y procesable en la fisiopatología de la enfermedad.

• Actualmente son el foco principal de atención.

Variante de copias numéricas (CNV)

• Se encontraron CNV por primera raras para tener una representación excesiva en los primeros casos de trastornos del desarrollo neurológico.

– autismo – discapacidad intelectual.

Variante de copias numericas (CNV)

Arquitectura genética emergente

• Al número total de alelos de riesgo, su frecuencia individual, y al tamaños del efecto se conoce colectivamente como la arquitectura genética de un fenotipo o rasgo particular.

Borrando las barreras diagnosticas:asociación genética entre desordenes

psiquiátricos

• Correlación de riego poligénico entre esquizofrenia y trastorno bipolar

• 4 variantes genómicas comunes• Pleiotropia • La relevancia clínica de este hallazgo para el

pronostico y tratamiento de estas enfermedades aun no se conoce.

CACNA1CTRANK1

ANK3 ODZ4

LOCI3P21

EN TB Y EZQ.

Farmacogenética

• La aplicación mas relevante de la genética en el trastorno bipolar

• Estudia la respuesta estabilizadores del animo en especial al litio

• El Fenotipo de repuesta farmacológica es un área de difícil estudio debido a:– Uso de otras medicaciones simultáneamente– uso o abuso de drogas ilícitas– Apego a tratamiento.

Estudio genético de respuesta al litio• Se han producido 3 GWAS de la respuesta de litio.

• 1ro. análisis secundario de la respuesta de litio GWAS utilizando datos longitudinales del ensayo STEP-BD (hasta 2 años de seguimiento)

• caracterizar la asociación entre las variantes comunes y las recidivas en 458 sujetos en tratamiento de litio.

• no encontraro resultados significativos , realizaron un medida retrospectiva de controles indepedientes.

Evidencia modesta de replicacion

el receptor de glutamato GluR2 y ODZ4, un gen que antes se consideraban un gen de riesgo TB(ver Tabla 1). Un estudio más reciente de Taiwán, sin embargo, informó de un inusualmente fuerte asociación con un marcador de glutamato proteína descarboxilasa tipo 1 (GADL1), con un tamaño del efecto (OR = 73,9) que es casi 2 órdenes de magnitud mayores que las observadas en todo caso-control de BD GWAS.

Por lo tanto, la relevancia de este hallazgo sigue siendo incierto y en necesidad de confirmación posterior. El estudio más grande y más reciente de la respuesta de litio incluyó 2.563 pacientes recogidos por el Consorcio de litio Genética y phenotyped usando un uniforme retrospectiva escala de calificación de litio. Este estudio encontró una asociación significativa de todo el genoma en un locus en el cromosoma 21 que abarca dos largos ARNs no codificantes (lncRNAs), que son secuencias de DNA que se transcriben de forma activa y pueden tener un papel importante en la regulación de la expresión de genes. Sin embargo, además de replicación es Se requiere trabajo necesario y adicional para determinar si cualquier posible relación causal entre los marcadores asociados y la expresión de lncRNAs.

Con el excepción de la inusualmente grande hallazgo efectos a partir del estudio taiwanés, éstos inicial GWAS muestran los tamaños de los efectos modestos más típicos que requieren grandes tamaños de muestras y también apuntan a la probabilidad de que la respuesta de litio también puede ser un complejo, poligénica fenotipo

El estudio más grande y más reciente de la respuesta de litio

• incluyó 2.563 pacientes • Consorcio de Genética de litio y fenotipos usando

una escala uniforme y retrospectiva de respuesta a litio.

• asociación significativa de todo el genoma en un locus en el cromosoma 21 que abarca dos largos ARNs no codificantes (lncRNAs),

• son secuencias de DNA que se transcriben de forma activa y pueden tener un papel importante en la regulación de la expresión de genes..

• la respuesta de litio también puede ser un complejo, poligénica fenotipo

• . Varios genes han sido ahora robustamente asociada con BD y en

• Se espera que los análisis de 2016 por el PGC para producir muchos más hallazgos similares

• La respuesta a litio también puede ser un complejo, de fenotipo poligénica

• La relevancia de estos hallazgos sigue siendo incierto y en necesidad de confirmación posterior.

Conclusiones

• La clínica aunado a el análisis de historia familiar siguen siendo las herramientas de elección para sospechar de el curso y desarrollo del tb.

• Los fenotipos clínicos proporcionan el mejor “índice discriminativo” de relevancia para la toma de decisiones clínicas.

POR SU ATENCIÓN GRACIAS.

Dra. Ana Paula González Toledo.