http://www.slideshare.net/jimmmcelroy510/cocoa-butter-based-suppository-formulation/downloadGATE Preparation Material for Suppositories

1.    A suppository is a medicated solid dosage form, intended for use in the rectum, vagina or the urethra.2.    The suppository uses vehicles that either melt at body temperature or dissolve or disintegrate in the small amount of rectal body fluids.3.    Suppository is mainly used in old people, post operative people, bed ridden people or infants or in cases where for some reason the oral route is ruled out, (cases of severe nausea and vomiting or in paralytic ileus).4.    For rectal administration, one half to two or more times the oral dose is given for all but very potent drugs.So much range is there because drug release differs widely from one base to another.5.    The suppository base and the amount of drug must be considered together i.e. the dose of the drug changes with the type of base. 6.    The amount of drug to be given in thesuppository depends on (a) the base used and on (b) the chemical and physical form of the drug.7.    Rectal suppositories for adults usually weigh 2g and are torpedo shaped.8.    Children’s suppositories weigh about 1g.9.    Urethral suppositories for males weigh 4g each and for females they weigh 2g each.10.    Suppositories can exert local or systemic action.11.    The action level depends on (1) the nature of the drug (2) the concentration of the drug and (3) the rate and site of absorption.12.    Emollients, astringents, antibacterial agents, hormones, steroids and local anesthetics are given as suppositories.13.    Suppositories are mainly used to treat constipation or hemorrhoids.14.    By giving a drug in the form of suppositories, we can partly overcome the first pass effect.15.    This is because; the lower homorrhoidal vein surrounding the colon and the rectum enter into the inferior vena cava and thus bypass the liver. The upper         homorhoidal vein connects with the portal veins leading to the liver. So the drug absorbed from the lower end of the rectum (from a suppository placed      just in lower end of the rectum)  is absorbed by the lower hemorrhoidal vein and it bypasses the liver. The drug released from a suppository placed deep        in the rectum is absorbedby the upper hemorrhoidal vein and it does not bypass the liver, henceit suffers from first pass effect. There are also many   ‘joinings’ between the two hemorrhoidal veins. In spite of this fact, it was established that, the drug released from the suppository, at least partially,  overcomes the first pass effect, especially if it is placed at the lower end of therectum.  So if the suppository isproperly placed in the rectum (not too deep) then the drug is absorbed (usually 50 to 70%) by the lower homorhoidal vein and it         bypasses the liver and escapes the first pass effect.16.    Ph of the rectal mucosa plays an important role in rectal absorption.17.    Rat colon has a pH of about 6.8.18.    Rectal fluids have no buffer capacity.19.    Weaker acids and bases are morereadily absorbed than the stronger highly ionized drugs.20.    The barrier separating the colonic lumen from the blood is preferentially permeable to the unionized formsof drugs.21.    Absorption of acidic drugs will be increased in the rectum if we lower the pH.22.    Absorption of salicylic acid rose from 12% at a pH of about 7 to 42% at a pH of 4.23.    For quinine, absorption decreased from 20% at pH 7 to 9% at pH 4.24.    Phenol is a weak acid; it is completely unionized at pH 7 and at pH 4. So there is no change in its absorption 

when we lower the pH.25.    Drug absorption from suppositories is influenced by (a)    diffusion of the released drug to the site of absorption(b)    nature of the drug(c)    presence of a surfactant(d)    water-lipid partition coefficient of the drug(e)    physiological state of the colon (amount and chemical nature of the fluids and solids present in it)(f)    the state of anorectal membrance (thickness of the mucous wall which can impede the absorption)26.    A drug that can be absorbed from the colon most likely would be completely absorbed in the small intestine before reaching colon.27.    Body temp. is 37OC on average, it may vary from 36OC to 38OC.28.    The affinity between the drug and the base has a bearing on drug release29.    If the drug is more soluble in the base, it will be released very slowly from the base. If it is less soluble in the base, it is released readily.30.    Water soluble, oil insoluble salts are preferred in fat-base suppositories31.    But for water soluble bases, such as glycero gelatin (the suppository dissolves and releases the drug) the water soluble type salt is the one of choice for  quicker drug absorption.       32.    Ephedrine sulfate and quinine hydrochloride and sodium barbital and sodium salicylate are preferred to their respective bases and acids.33.    The rate limiting step in drug absorption from suppositories is the partitioning of the dissolved drug from the melted base.34.    The rate of release by drug from suppository depends on(a)    The rate of diffusion of the drug to the surface of the suppository(b)    particle size of the drug(c)    Presence of surfactants35.    Surfactants can both increase and decrease drug absorption rate.36.    Ex. Sodium iodide - for this drug the surfactant may reduce the surface tension on the rectal membrane and wash away the mucous blanket and hence  enhance the absorption37.    Ex. Phenol – type drugs. A drug – surfactant complex may form and the absorption may be reduced.40.    In situations such as in retention enema, the amount of drug absorbed into the body from the rectum depends upon the initial saturation concentration    present in the rectal mucous fluids. If beyond this saturation concentration, theamount of drug is increased it has no effect on the amount of drug  absorbed.41.    Colonic absorption of drugs depends on simple diffusion across the colonic membrane.42.    But the rate of release of the drug from the suppository is dependent on the concentration of drug.43.    So the steps in drug absorption from suppositories are like this :1)    The drug should be released from the suppository.2)    It should diffuse through the mucous fluids to the site of absorption on the lumen wall.3)    It should be absorbed. The lipid soluble, undissociated drug is most readily absorbed.4)    Completely ionized drugs such as quaternary ammonium compounds and sulfonic acid derivatives are poorly absorbed.44.    Unionized drugs that are lipid insoluble are also poorly absorbed.45.    So for absorption through the colon two conditions are necessary and essential1)    The drug should be unionized2)    It should be lipid soluble46.    Absorption through the colon :

1)    Weak acids with a  pka below 4.3 and weak bases with a pka below 8.5 are readily absorbed.2)    Acids having pka values below 3.0 and bases having pka values above 10 show poor absorption.47.  One way of increasing absorption through the colorectal wall is to employ a buffer and change the pH of the fluids such that the concentration of the  unionized drug increases.48.    Factors affecting absorption from anorectal area are(a) Colonic contents (b) Circulation (c) pH (d) lack of bufferingcapacity (e) physiological state (f) thickness of mucous blanket on the lumen wallPhysico chemical characters :(a)    lipid – water partition coefficient(b)    degree of ionization(c)    particle size of drug.49.    Research showed that1)    Drug absorption is faster from suppository bases (oily bases) which have lower melting range than from bases with higher melting range.2)    Absorption increased with increasing hydroxyl values.3)    For the Polyethylene Glycol (PEG bases) as the molecular mass of the PEG increased there was a decrease in absorption time.4)    Excipients added to the base may affect absorption either through changing the rheological behaviour of the suppository or by affecting its dissolution.5)    In emulsion type bases,a.    Amount of water soluble drug released increased with the water content of the base.b.    Rate of the drug released may be prolonged by the addition of an aqueous polymer.c.    When hydrophobic colloidal silicon oxide was added to fatty base suppositories, their rhelogical behaviourchanged, affecting drug release.d.    Salicylates improved the rectal absorption of water-soluble antibiotics in lipophilic bases.e.    When cylindric suppositories were made from hydrogels of hydroxyethyl methacrylate, using a cross linkingagent (ethylene glycol dimethacrylate) → rate       of drug release decreased with increasing percentages of cross – linking agent.

{mospagebreak title=More info 50 to 65}50.    Research :       Comparision of oral, rectal and i.v. administration of theophylline derivatives :a)    i.v. administrered drug is immediately available in blood.b)    It takes about 30 minutes for the drug that is released into the rectum to be absorbed into the blood.c)    After making allowance for this 30 minutes lag time, the two routes were found to be equally effective.51.    Research :a)    That there is effective absorption from suppositories, and that it can give therapeutically effectivelevels is a debatable issue. All scientists do not agree on     it.b)    To maintain the therapeutic effectiveness of a drug from the suppository, two conditions arenecessary :(i)    proper choice of drug salt

(ii)    proper choice of base.52.    Specifications for suppository bases include1)    Origin and chemical composition2)    Melting range       Fatty bases are complex mixtures of triglycerides and they do not have a sharp melting point.Some methods used to find the melting range are(i)    Wiley melting point(ii)    Capillary melting point(iii)    Softening point(iv)    Incipient melting or thaw point(v)    Solid – fat index :(i)    SFI is determined by dilatometry(ii)    Dilatometry necessitates melting thebase(iii)    SFI is a graph of percentage ofsolids versus temperature.(iv)    From this graph we can determine(a)    the solidification and melting rangeof fatty bases(b)    molding character of base(c)    surface feel of base(d)    hardness of base(v)    If a base has a sharp drop in solidsover a sharp temperature span it may be brittle if molded too quickly.When we are using this base we should keep a        high difference between mold temperature and thetemperature of fatty mass.(vi)    If we know the SFI at roomtemperature, we can determine the suppository hardness.(vii)    Skin temp. is 32OC.(viii)    If a base has an SFI above 30% at32O then the suppository made with it would be dry to touch.(d)    Hydroxyl value :a.    The hydroxyl value measures theunesterified positions on glyceride molecules. b.    It reflects the monoglyceride anddiglyceride content of the fatty base.c.    It is a number which is equal to themg of KOH, that is required to neutr alize the acetic acid which isused to acetylate 1g of fat.(e)    Solidification Point :       Determination of thissolidification temperature is necessary to determine the time requiredfor solidifying the base when it is chilled in the mold. If there is

       more than 10OC differencebetween solifidication point and melting range, it is better to giverefrigeration to the molds to reduce time taken for             solidification.(f)    Saponifaction value :      This is the amount of potassiumhydroxide in mg required to neutralize the free acids and saponify theesters contained in 1g of a fat. It indicates the type        of glyceride (is it mono or di or tri?) and it also tells the amount of glyceride present in the fat.(g)    Iodine Value :       The iodine value indicatesthe amount of iodine in grams that reacts with 100 grams of fat orother unsaturated material. As the iodine value increases the         possibility of decompositionby moisture, acids and oxygen increases.(h)    Water Number :       Water number indicates theamount of water, in grams, that can be incorporated in 100g of fat. Bya dding surface active agents, monoglycerides and  other emulsifying agents to the fatty base, we can increase its water number.(i)    Acid Value :     Acid value indicates the number of mg. of potassium hydroxide that are required to neutralize the free acid in 1g of a substance. Ideal suppository bases  have low acid values or show completeabsence of acids. If acids are present in the base, they may react withother excipients and they may also irritate the mucous membranes on coming intocontact with them.53.    The Ideal suppository base must havethe following characteristics :1)    It should melt at rectal temperature of 36OC. But if we are dealing with eutectic mixtures or if we are incorporating oils or balsams we can employ bases       having higher melting ranges.2)    If the suppositories are intended to be used in tropical climates, bases with higher melting ranges may beused.

3)    It should be nontoxic. It should not irritate sensitive or inflamed tissues.

4)    It should be compatible with a large number of drugs.

5)    It should not have metastable forms.6)    It should not be necessary to lubricate the mold to release the formed suppository, i.e., the formedsuppository should shrink in size after cooling.

7)    It should be nonsensitizing.

8)    It should have good melting and emulsifying properties.

9)    It should be capable of imbibing a large percentage of water, i.e, its water number should be high.

10)    On storage, it should be stable, i.e, it should not change in color or odour or in drug release pattern.

11)    It should be suitable to be molded into suppositories, either by hand or by machine or by compression orby extrusion.        An ideal fatty suppository base should have the following qualities, in addition to the qualitiesdescribed above :

1.    Its “acid value” should be below 0.2

2.    Its saponification value should range form 200 to 245.

3.    Its iodine value should be less than 7.4.    Its SFI curve should be sharp. The interval between itsmelting point and solidification point should be small.

       54.    Often the addition of drugs changes the desirable characteristics of the base.

55.    Cocoa butter :       1)    Cocoa butter is the most widely used suppository base.       2)    It is innocuous, bland, and nonreactive and melts at body temperature

3)    It has some disadvantages, like :  a.It can become rancid   b.It may melt in warm weather.   c.When mixed with certain drugs, it may liquefy.  d.On overheating, it may change into a crystal from that melts at a lower temperature.

4)    Cocoa butter is a triglyceride  The predominant glyceride chains in cocoa butter are oleopalmitostearin and oleopalmitostearin. It is a yellowish-white, solid, brittle fat. It smells and tastes like chocolate. Its melting point lies between 30OC and 36OC. Its iodine value lies between 34 and 38. Its acid value is less than 4

It can easily melt and become rancid, so it must be stored in a cool, dry place and must be protected from light. Cocoa butter exhibits polymorphism, that means, it exists in different crystalline forms.

This property may be due to a high proportion of unsaturated triglycerides. Different polymorphs have different melting points andthey release the drugs at different rates.If cocoa butter is overheated (to above its melting point of 36OC) and then chilled to its solidification point (below 15OC), immediately after returning to room temperature its melting point wouldbe 24OC.56.    Cocoa butter exists in four crystalline states.1)    Α form – melting point is 24OC.2)    ß΄ form – melting point is in between 28 and 31OC.3)    ß  form – melts between 34 and 35OC. Most stable formThe ß΄ form slowly changes to ß form and is accompanied by volume contraction.4)    r form – melting point  is 18OC. This is obtained by melting cocoa butter, cooling it to 20OC, and pouring it into a container and then cooling the container in a deepfreezer.57.    If cocoa butter gets changed to oneof the unstable polymorphic forms, its reconversion to the stableß form takes one to four days. The time taken forreconversion depends on the storage temperature – the higherthe temperature, the faster the change.The following steps may be taken to avoid the formation of unstableforms.1)    Overheating must be avoided.2)    The mass should not be melted completely. A little unmolten mass must be there; this will prevent the formation of unstable crystal formation.3)    If the unstable form has already formed, then if a small amount of crystals of stable form are added to the mass, it will quickly return to the stable state. This procedure iscalled “seeding”.

4)    The solidified melt should be tempered at temperatures between 28 and 32OC for hours ordays. Then it will quickly change from the unstable to the stable  form.

58.   Cocoa butter suppositories do not easily slip out of the mold, because cocoa butter has low contractility; so we have to lubricate the mold with liquid paraffin.59.    Cocoa butter’s water absorption capacity is low; 100 g of cocoa butter can take a maximum of30g of water. If an emulsifier is added, water absorption increases considerably.60.    When materials are suspended in cocoabutter, aluminium monostearate and silica are used as suspending agentsto give suspension stability. But  suppositories containing these agents will harden on storage.61.    Drugs such as volatile oils,creosote, phenol and chloral hydrate lower the melting point of cocoabutter.62.    To counteract the lowering of the melting point wax and spermaceti are added.63.    Vegetable oils such as coconut oil and palm kernel oil may be modified by esterification, hydrogenationand fractionation into fatty bases. These processes         may be so carried out as toobtain the product with the desired melting range.

64.    Hard butter is obtained by thefollowing procedure :         Corn oil hydrogenation   to  reduce  unsaturation and  increase the %of    solid triglyceridesSolvent Extraction   hard butter   or pressing to remove triglycerides oflow in.p.65.    Methods of producing fats for suppository bases.1)    Coconut oil, palm kernal oil or palmoil taken, (chosen because of their high content of lauric acidmoieties)2)    Refined to remove free fatty acids,3)    Deodorized to remove volatiles4)    Hydrogenated5)    Interesterified – this stepis catalyzed by sodium methoxide. This step distributes the fatty acidsamong the glycerin molecules, and products with more     common triglycerides and anarrow melting range are obtained. {mospagebreak title=Synthesising Suppository Bases}

1.Method of synthesising suppository bases:

Method of re-esterification:1)    Oil is treated by high pressure steam and is split into fatty acids and glycerin.2)    Glycerin is removed.3)    Free fatty acids, with carbon chain lengths of C6-C18 remain in the mixture.4)    Caproic, caprylic and capric acid get readily rancid and they also irritate the mucous membranes. So they areremoved by fractional vacuum distillation.5)    Lauric acid is the main ingredient in the remaining mixture. The remaining mixture is hydrogenated to hardenit and lower its iodine value.6)    Catalyst used in hydrogenation is removed.7)    The mixture is re-esterified with an excess of glycerin.8)    A mixture of triglycerides, diglycerides and monoglycerides is obtained.9)    Mixture is deodorized and purified by filtration.

By controlling the re-esterification process, a base with good properties is obtained. The properties controlled are melting range, good mold release, smoothness and viscosity.

2. We follow certain guidelines when choosing a suppositorybase:1)    We look for a suppository with a narrow interval between the melting point and the solidification point,especially when we are working on a small scale (say, in a pharmacy).2)    When we are incorporating a drug that can lower the melting point, we look for a base with a high melting range (say 37 to 41OC). Examples for such drugs are camphor, chloral hydrate, menthol, phenol, thymol, and volatile oils.3)    When we have to add large amounts of total solids, that can increase the viscosity of the melted

suppository, we use bases with low melting ranges, such as (30 to 34OC).4)    Bases with low acid values (below 3) and iodine values (below 7) give suppositories with long shelf life.5)    Formula in USP XX for Glycerin Suppositories :        Glycerin–       91g        SodiumStearate –       9g        Purified water –       5      _______        To make  -     100g           _______Preparation:1.    Heat the glycerin to about 120OC.2.    Dissolve sodium stearate in the heatedglycerin with gentle stirring.3.    Add the purified water and mix.4.    Pour the hot mixture into a mold.5.    Unofficial formula for glycerinatedgelatin suppositories :Drug and purified water    - 10gGelatin        - 20gGlycerin      - 70g    This formula is usually used in vaginal suppositories, for administering  antimicrobial agents locally    As this suppository is susceptible to spoilage by water, packing material should be such that it can protect the suppository from the environment.

6.    Glycerinated Gelatin suppositories melt in the fluids in the body cavity in which they are inserted.Properties of this suppository: Time taken to dissolve depends on the percentage ofglycerin, gelatin and that of water. Time taken to dissolve also depends on nature of the gelatin used and on the chemical reaction of the drug with gelatin. These suppositories are vulnerable to microbial growth, sopreservatives are added to them and they are stored in a cool place.

7.    Properties of Polyethylene Glycols :Known as carbowax and polyglycols.Used as suppository bases.Chemically, they are long-chain polymers of ethylene oxide,their general formula is HOCH2 (CH2OCH2) x CH2OHThey exist as liquids when their average molecular weightsrange form 200-600.

They exist as wax-like solids when their average molecularweights are above 1000.Their water solubility, hygroscopicity, and vapor pressure decrease with increasing average molecular weights.They do not hydrolyze.They do not decompose.They are physiologically inert.They are not susceptible to microbial decomposition.8.    Examples of formulas using polyethylene glycols :1.    Polyethylene glycol 1000 –96%Polyethylene glycol 4000 – 4%

(a)    This is a low melting point base.(b)    Used when rapid disintegration is needed.(c) Must be stored in refrigerator in summer months. 2.    Polyethylene glycol 1000 –75%Polyethylene glycol 4000 – 25%(a)    This is more heat stable than the first base.(b)    May be stored at higher temperature than the first one.(c)    Useful when a slow release of activeingredients is preferred.9.    Polyethylene glycol suppositories are dipped in water before insertion, to avoid  irritation to mucous membranes. 10.    When these are placed in the bodycavity, they draw water from the mucosa, hence the irritation or“sting”.11.    Some scientists suggest the addition of 10% water to facilitate solution of the suppository after insertion.12.    Points regarding manufacture :(a)    They may be prepared by both molding as well as cold compression methods.(b)    A mixture consisting of 6% hexanetriol – 1,2,6,polyethylene glycol –1540,12% of polyethylene oxide and Polymer – 4000, is suitable for cold compression technique.(c)    Drug is dissolved or dispersed in the base.(d)    The base is soluble in water, so the mold must be dry.(e)    The melted mass must be allowed to cool almost to the congealing point before pouring into mold, otherwisethe resultant suppository will develop fissures, due to thecrystallization and contraction of the polymer.These cannot be prepared by hand rolling.They do not require a mold lubricant.13.    When disintegration and dissolutionstudies were done in vitro on suppositories, and in vivobioavailability studies were done, employing X ray studies with bariumsulfate – there is no correlation between the two.So in vitro studies can only be used to test for product uniformityform one production lot to another. To select an appropriatepolyethylene glycol base we must rely on clinical studies only.14.    Water – dispersible bases :1.    Non ionic surface active materials,related chemically to polyethylene glycols can be used for formulatingboth water soluble and oil soluble drugs.2.    These can be handled and stored atelevated temperatures.3.    They have broad drug compatibility4.    They are not vulnerable to microbialgrowth.5.    They are nontoxic15.    Surfactants used in suppositoryformulations :(a)    polyoxyethylene sorbitan fatty acidesters (Tweens)(b)    polyoxyethylene stearates (Myrj)

(c)    Sorbitan fatty acid esters (Span andArlacel)They may be used alone or in combination.16.    Research :Some research suggests increased absorption in the presence ofsurfactants and some research suggests reduced absorption.17.    A water dispersible, high meltingpoint (50OC) suppository base consists of polyoxyethylene 30 stearate(Myrj 51), water, white wax and dioctyl sodium sulfosuccinate. This iscalled (Aerosol OT).When Aerosol OT is placed in the base, the suppository disintegratesrapidly.

18.    Research :19 different formulas for suppository bases were studied. Theycontained hydrogenated cottonseed oil as the main constituent andvarying amounts of surfactant. The bases containing 35 to 40% of thesurfactants studied gave best release.

19.    Research : A 2.5g suppository consisting of Tween 61 (60%) and Tween 60 (40%) andone of Tween 61 (90%) and glyceryl laurate (10%) melted at 37.5OC inabout 16 minutes.20.    Rectal suppositories are usuallymolded; compressed tablets cannot be used as rectal suppositoriesbecause the amount of liquid in the rectal cavity is not sufficient toallow disintegration of the tablet in the rectum.21.    Compressed tablets (3g) can be usedas vaginal suppositories. The amount of fluid in the vagina issufficient for the disintegration and dissolution of the tablet– suppository.22.    Effervescent tablet suppositories maybe used as laxative suppositories.They may be made using the formula :        Dried soidum biphosphate        Sodium bicarbonate        Starch or finely divided cellulose (disintegrants) They release carbon dioxide and disintegrate.23.    If the compressed tablet – suppositories are coated with a thin spray of water soluble polyethylene glycol, •    It will form an external coatand protect the core.•    It helps in smoothening the insertion into the rectum.

24.    When fat based vaginal suppositories are placed in the vagina, they are sometimes rejected. This is because of the discomfort caused to the patient due to seepage from the fattysuppository.25.    Vaginal suppositories – tablets are usually almond shaped – they offer maximum surface area and they are easy to insert.26.    A formula for vaginal suppository :DrugLactoseAnhydrous dextrose

Boric acidPhosphoric acid27.    Vaginal suppositories are used for treating vaginitis. Also used in birth control (they contain drugs which are spermatocides).28.    Layered suppositories are made– outer shell has one drug; melts at 37OC to 38OC.(a)    They separate incompatible drugs(b)    By providing two different layerswith two different melting characteristics rate of drug release is controlled.29.    Suppositories are coated to meet the following objectives :1.    Protect form fast disintegration to give lubricant actionprevent  coalescing of adjacent suppositories30.    Suppositories are modified in several ways. 

    Polyethylene glycol, cetyl alcohol or polyvinyl alcohol and Tween are used for modifying suppositories– to protect them from fast disintegration, to lubricate them and to prevent coalescing of adjacent suppositories.

31.    Soft gelatin capsules are also sometimes used for rectal and vaginal use.

32.    Producing suppositories through lyophilization or freeze drying is also known. The resultant suppositories do not melt. They dissolve in body fluids.

33.    Four methods are used for manufactureof suppositories :i.    Molding by handii.    Compressioniii.    Pour moldingiv.    Compression in a tabletting machine34.    Hand molding is useful when we are preparing a small number of suppositories:Steps:1.    The drug is made into a fine powder.2.    It is incorporated into the suppository base by kneading with it or by trituration in a mortar.3.    The kneaded mass is rolled between fingers into rod shaped units.

4.    The rods are cut into pieces and then one end is pointed.35.    Compression molding:1.    The cold mass of the base containing the drug is compressed into suppositories using a hand operated machine.Advantages:1.    It is a simple method.2.    It gives suppositories that are more elegant than hand molded suppositories.3.    In this method sedimentation of solids in the base is prevented.

Disadvantages:1.    Air entrapment may take place.

2.    This air may cause weight variation.3.    The drug and/or the base may be oxidized by this air.

36.    Pour Molding:1.    The base is melted and precautions are taken not to overheat it.

2.    The drug is incorporated in it.3.    The molten liquid mass is poured into chilled (lubricated if cocoa butter is the base) molds.

4.    After solidification the cone shaped suppositories are removed.37.    Automatic Molding machine: All the operations in pour molding are done by automatic machines. Using this machine, up to about 10,000 suppositories per hour can be produced.38.    When the suppositories are being stored and shipped, they must be overwrapped so that no two suppositories touch each other.39.    Poorly packed suppositories may give rise to staining, breakage or deformation by melting.40.    Suppositories are usually packed in tin or aluminium, paper or plastic.41.    Overwrapping is done by hand or machine.42.    Machines can overwrap about 8000 suppositories per hour.43.    If the material of the base or the drug is hygroscopic or volatile, glass or plastic is used for packing.44.    In package molding means the suppositories are molded directly in their wrapping material; plastic or aluminium foil is used for this.45.    Steps in this:a.       Machines emboss two parallel strips of foil so that when they are sealed together, molds are formed.b.    The tops of the molds are left open, so that filling nozzles can enter them.c.       A small variable throw piston pump fills the molds.d.    The tops are sealed.e.       The strips pass through a cooling station.f.       One machine can make 12,000 to 20,000 suppositories per hour in this technique.

Advantages:a.       High productionrate.b.    No removal of scrapping is necessary.c.       No bulk handlingd.    No storage of unwrapped suppositories.e.       These are suitable for tropical climates, as melted mass stays within the mold.

Disadvantages:a.       The shape of the suppository changes with mold shape.b.    It depends on the completeness of the sealing.c.       Depression formation in the rear of the suppository since no scraping takes place.46.    The drug should be homogeneously dispersible in the base. Then when the suppository is placed in 

the body the drug should be released at the required rate.

47.    If the drug is soluble in water, a fatty base with a low water number may be preferred.

48.    If the drug is oil-soluble, a water type base (with an added surfactant to enhance solubility) should be used.49.    When suppositories are made, they should be stored at room temperature for at least 48 hours before testing them for in vitro drug release.

50.    If the drug is to be incorporated into the base as it is, it should be made into a fine powder, such that 100% of it can pass through 100 – mesh.

51.    Some other physical tests on suppositories are fragility, brittleness, and ease of handling.

52.    In vitro – In Vivo correlation is not very good in testing of suppositories.

53.    When suppositories are kept for stability testing, they are tested for (a) Change in appearance (b) melting and softening range (c) drug stability (d) base stability and (e) in vitro drug release pattern.

54.    Drugs intended for local action such as drugs for hemorrhoids, local anaesthetics and antiseptics and the bases used for those drugs are usually not absorbed into the body.

55.    Local effects start within 30 minutes and last for 4 hours.

56.    Formulators do not like to use water for dissolving drugs in suppositories for the following reasons :a.    Water causes oxidation of fatsb.    If the suppositories are manufactured at a high temperature, the water evaporates, the drugs crystallize out.c.    Absorption of water soluble drugs is enhanced only if the base is an oil – in – water emulsion with more than 50% of the water in the external phase.d.    Drug excipient interactions are more likely to happen in the presence of water.e.    Bacterial contamination may be a problem, so we may be forced to add a preservative.

57.    Hygroscopicity of the base is another problem. Glycerogelatin suppositories lose moisture in drug climates and absorb moisture in humid conditions.

58.    The hygroscopicity of polyethylene glycol bases depends on the chain length of the molecule. As the molecular weight of these ethylene oxide polymers increases, the hygroscopicity decreases, for the 4000 and the 6000 series, there is a significant drop.

59.    Incompatibilities exist between polyethylene glycol base and silver salts, tannic acid, aminopyrine, quinine, icthammol, aspirin, benzocaine, iodochlorohydroxyquin andsulfonauids.60.    Sodium barbital, salicylic acid and camphor crystallize out of polyethylene glycol.61.    High concentrations of salicylic acid soften polyethylene glycol to an ointment like consistency.

62.    Penicillin G is stable in cocoa butter and other fatty bases. It decomposes in polyethylene glycol bases.63.    Fatty bases with high hydroxyl values may react with acidic ingredients.64.    When the base has low viscosity, sedimentation of the drug is a problem.65.    If we are using a low viscosity base;a.    We must use a base with a more narrow melting range that is closer to body temperature.b.    2% aluminium monostearate may be added to increase the viscosity of the base.c.    Cetyl, stearyl or myristyl alcohols or stearic acid are added to improve the consistency of suppositories.

66.    Cocoa butter suppositories are elastic, not brittle.

67.    Synthetic fat bases are brittle.

68.    If we make suppositories with such bases and then subject them to sudden cooling (shock cooling), they tend to fracture. This problem can be overcome by keeping the temperature difference between the melted base and the mold as small as possible.

69.    Materials that impart plasticity to a fat and make them less brittle are small amounts of Tween 80, Tween 85,fatty acid monoglycerides, castor oil, glycerin or propylene glycol.

70.    Density: Density of the base, the drug, the volume of the mold and whether the base is having the property of volume contraction are all important. They all determine the weight of the suppository.

71.    Volume contraction: On solidification the volume of the suppository decreases. The mass of the suppository pulls away from the sides of the mold. This contraction helps the suppository to easily slip away from the mold, preventing the need for a lubricating agent.

72.    Sometimes when the suppository mass is contracting, a hole forms at the open end. This gives an inelegant appearance to the suppository. Weight variation among suppositories is also likely to occur.

73.    This contraction can be minimized by pouring the suppository mass slightly above its congealing temperature into a mold warmed to about the same temperature. Another way to overcome this problem is to overfill the molds, and scrape off the excess mass which contains the contraction hole.

74.    Lubricants: Cocoa butter has a very low volume of contraction. So cocoa butter suppositories adhere to the mold and it is difficult to remove them. So we lubricate the mold with liquid paraffin while preparing the mold. Some widely used lubricating agents are mineral oil, aqueous solution of SLS, silicones, alcohol and tincture of green soap. These are applied by wiping, brushing or spraying.

75.    By coating the mold cavities with polytetrafluoroethylene (Teflon) we can easily remove the suppositories from damaged molds.

76.    Displacement value or Dosage Replacement Factor : The amount of base that is replaced by one unit of the drug is the displacement value, or the replacement factor F. It may be calculated

from the formula,     Where E = weight of pure base suppositories                 G = weight of suppositories with X% active ingredient77.    Various factors influence the weight of the suppository, the volume of the suppository and the amount of active ingredient in each suppository :

They are:1.    Concentration of the drug in the mass2.    Volume of the mold cavity3.    The specific gravity of the base4.    Volume variation between molds5.    Weight variation between suppositoriesdue to the inconsistencies in the manufacturing process.78.    The upper limit for the weight5%.variation in suppositories is 

79.    Rancidity :    The unsaturated fatty acids in the suppository bases undergo auto oxidation and subsequently theydecompose into low and medium molecular weight (C3-C11) saturated and unsaturated aldehydes, ketones and acids. These products have strong,

This is known as rancidity. The lower the contentunpleasant odours.  of unsaturated fatty acids in a base, the higher is its resistance torancidity.80.    The iodine liberated from an acidified solution of potassium iodide by the “peroxide oxygen” of the fats is its peroxide or active oxygen value.This is a measure of the auto oxidation going on in the base.81.    We test suppositories for appearance and uniformity of mix, drug content, melting range and fragility tests.82.    Melting range test determines the time taken by an entire suppository to melt when it is immersed in a constant temperature bath at 37OC. This is also known as the macromelting range test.

83.    In the micromelting range test we determine the melting range of the fatty base only when it is placed in capillary tubes.For determination of the macromelting range we make use of the USP Tablet Disintegration Apparatus.

84.    Liquefaction Time or Softening TimeTest: In this test a U tube is partially immersed in a constant temperature bath and is maintained at a temperature between 35 to 37°C. There is a constriction in the tube in which the suppository is keptand above the suppository, a glass rod is kept. The time taken for the glass rod to go through the suppository and reach the constriction isknown as the liquefaction time or softening time.85.    Another apparatus is there for finding “softening time”  which mimics in vivo conditions. It uses a cellophane tube, and the temperature is maintained by water circulation. Time taken for the suppository 

to melt is noted.

86.    Breaking Test:The breaking test is designed as a method for measuring the fragilityor brittleness of suppository.87.    A double walled chamber consisting of a glass rod with disc is used and weights are placed on the disc. The weight at which the suppository collapses is the breaking point.

88.    Dissolution testing in different types of apparatus such as wire mesh basket, or dialysis tubing is used to test for in vitro release from suppositories.89.    Cocoa butter suppositories on storage, “bloom”; i.e., they form a white powdery deposit on the surface. This can be avoided by storing the suppositories at uniform cool temperatures and by wrapping them in foils.

90.    Fat based suppositories harden on storage, i.e., there is an upward shift in melting range due to slow crystallization to the more stable polymorphic forms of the base.

91.    The softening time test and differential scanning calorimetry can be used as stability indicatingtest methods.

92.    If we store the suppositories at an elevated temperature, just below its melting range, immediately aftermanufacture, the aging process is speeded up.

93.    If the suppository contains an acid, the foil wrapping may be attacked and it may develop pinholes.