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Gastrointestinal Tract & Abdomen Surgery

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TUMORES NEUROENDOCRINOS DEL PÁNCREAS

MANEJO DE LAS METÁSTASIS HEPÁTICAS DEL CÁNCER COLORRECTAL

SciAm Gastrointestinal Sanofi-3 interior azul.indd 1 31/03/16 10:23

SciAm. Gastrointestinal Tract & Abdomen Surgery. Volumen 3

The original English language work has been published by B.C. DECKER, INC.Copyright © 2015, B.C. DECKER, Inc. All rights reservedCopyright © 2016, de la traducción al español, Continuing Medical Communication, S.L.

Editado por Continuing Medical Communication S.L.Paseo Panorámico, 16-18, Esc C 3 planta08860 Castelldefels. Barcelona. España

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Scientific American Surgery no ha participado en la traducción del inglés al español de esta obra, por lo que declina cualquier responsabilidad derivada de posibles errores, omisiones o faltas en la traducción.

Coordinación científica y revisión médica: Dra. Raquel León

Traducción: Dra. Ángela JureEdición y coordinación editorial: Dr. Adolfo CassanPreimpresión: Continuing Medical Communication, S.L.Impresión y encuadernación: Press Line, S.L.Depósito legal: B 3130-2016Printed in Spain


Gastrointestinal Tract & Abdomen Surgery

Volumen 3

TUMORES NEUROENDOCRINOS DEL PÁNCREAS

Presentación clínica 5

Evaluación 5

Manejo quirúrgico 8

Manejo médico 9

Tumores neuroendocrinos pancreáticos no funcionantes 10

Insulinoma 12

Gastrinoma 14

Glucagonoma 16

Somatostatinoma 17

VIPoma 17

Conclusiones 17

Referencias bibliográficas 17

MANEJO DE LAS METÁSTASIS HEPÁTICAS DEL CÁNCER COLORRECTAL

Cuadro clínico y estudios de imagen 21

Tratamiento dirigido al hígado 23

Resección hepática 24

Resecciones ampliadas 24

Técnicas de ablación 25

Resección frente a ablación 26


Secuencia del tratamiento 26

Desaparición de metástasis 30

Referencias bibliográficas 30

SELF-ASSESSMENT

Preguntas 33


Los tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP) son neoplasias de la porción endocrina de la glándula, repre-sentan el 1-2 % de los tumores pancreáticos y tienen una incidencia clínica anual de 1-5 casos por millón de habi-tantes en Estados Unidos1. La identificación de TNEP en el 0,8-10 % de las necropsias2,3 indica una incidencia sig-nificativa de casos subclínicos. La incidencia de TNEP, o al menos su detección clínica, parece estar aumentando4. La comprensión de la fisiopatología de estos tumores de comportamiento impredecible ha evolucionado significa-tivamente en la última década gracias a la mayor expe-riencia clínica y a los avances en biología celular.

Los TNEP abarcan un grupo heterogéneo de tumo-res funcionantes y no funcionantes, con manifestaciones clínicas y comportamiento biológico variables, que pue-den asociarse a síndromes hereditarios conocidos. Estos tumores dan lugar a diferentes cuadros clínicos, desde neoplasias pequeñas, no funcionantes y asintomáticas descubiertas incidentalmente hasta tumores funcionan-tes (localizables y no localizables) asociados a síndromes clínicos y enfermedad metastásica diseminada. Debido a esta diversidad, se presenta una descripción general de los TNEP seguida de la descripción de cada categoría.

PRESENTACIÓN CLÍNICALos TNEP se clasifican como funcionantes o no funcio-nantes, atendiendo a la presencia o ausencia de síntomas clínicos causados por la producción hormonal excesiva por parte del tumor. Los diferentes cuadros clínicos se re-lacionan con el estado funcional y el estadio del tumor. Los TNEP funcionantes dan lugar a síndromes clínicos característicos asociados a la secreción tumoral excesiva de péptidos enterohormonales, como insulina o gastrina. Los tumores se denominan en función de la hormona producida en exceso causante de los síntomas y pueden detectarse por los niveles séricos elevados del péptido im-plicado (tabla 1).

Por el contrario, los TNEP no funcionantes no se manifiestan por un síndrome clínico, pero pueden cau-sar síntomas diversos debido al efecto masa, como dolor abdominal, saciedad precoz y pérdida de peso. En ocasio-nes pueden causar ictericia, aunque con menor frecuencia

que en el caso del adenocarcinoma de páncreas. Históri-camente, los TNEP no funcionantes se diagnosticaban en un estadio locorregional avanzado o metastásico debido a sus síntomas inespecíficos. Sin embargo, el uso generaliza-do de estudios de imagen abdominales en cortes transver-sales para diversas indicaciones ha permitido la detección fortuita de un mayor número de TNEP no funcionantes asintomáticos de pequeño tamaño.

Si bien la mayoría de los TNEP son esporádicos, pueden formar parte de síndromes hereditarios, como la neoplasia endocrina múltiple (multiple endocrine neoplasia [MEN]) tipo I (MEN I), la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), la esclerosis tuberosa y la neurofibromatosis tipo 1 (NF-1). La asociación de TNEP y MEN I varía en función del tipo de tumor funcionante, siendo el gastrinoma el más común. Los TNPE presentan tasas variables de malignidad en fun-ción de su estado funcional, desde aquellos en su mayoría benignos (insulinomas) a aquellos considerados malignos en más del 50 % de los casos (gastrinoma, somastotinoma). Los TNEP tienen una predilección variable por diferentes partes del páncreas (cabeza o cola); los insulinomas asientan con mayor frecuencia en la cola del páncreas, y los gastri-nomas, en la cabeza y en el triángulo del gastrinoma. En la tabla 1 se resume la ubicación más frecuente de los TNEP, su asociación con MEN I y el porcentaje de malignidad según el estado funcional y la producción de hormonas.

EVALUACIÓN

LaboratorioLos TNEP funcionantes pueden detectarse por los nive-les séricos elevados del péptido implicado (tabla 1). Los TNEP no funcionantes también producen péptidos gas-trointestinales, como cromogranina A, neurotensina y polipéptido pancreático, que no causan síntomas o sín-dromes clínicos. Se ha demostrado que los niveles de cro-mogranina A se correlacionan con la presencia de TNEP tanto funcionantes como no funcionantes. Al igual que otros biomarcadores, la cromogranina A resulta útil para confirmar el diagnóstico ante la sospecha de TNEP en es-tudios de imagen y para detectar recidivas después del tra-tamiento. Cabe señalar que los niveles de cromogranina A

5

Tumores neuroendocrinos del páncreas

Katherine A. Morgan, MD, FACS


6 – SciAm. Gastrointestinal Tract & Abdomen Surgery. Volumen 3

la localización del tumor, su tamaño y su relación con las estructuras circundantes, así como evaluar la presencia de afectación ganglionar y metástasis a distancia.

La tomografía computarizada (TC) multifase realza-da con contraste en cortes finos constituye la principal modalidad utilizada en la evaluación de los TNEP. Estos tumores se muestran en la TC como masas hipervascula-rizadas con realce en la fase arterial (figura 1). La reso-nancia magnética (RM) permite valorar la extensión local del tumor y la diseminación a distancia y tiene la ventaja de mostrar la anatomía ductal pancreática. La ecografía endoscópica (EE) es otra técnica empleada cada vez con mayor frecuencia que permite obtener muestras median-te aspiración con aguja fina para el examen citológico (figura 2). Los TNEP se ven como masas hipoecoicas y homogéneas. Se ha comunicado que la EE detecta TNEP con una sensibilidad del 82-93 % y una especificidad del 95 %5,6.

Dado que la mayoría de los TNEP, con la notable ex-cepción de los insulinomas, sobreexpresan receptores de somatostatina, la gammagrafía de receptores de somatos-tatina (GRS) es una herramienta útil para su evaluación (figura 3). Se ha demostrado que la GRS es más sensible que los estudios de imagen axiales convencionales en la detección de TNEP, ya que sus resultados han modificado el manejo clínico en el 12-53 % de los pacientes, en espe-cial en casos de enfermedad avanzada7-9. Los algoritmos

pueden estar elevados en pacientes tratados con inhibido-res de la bomba de protones, con gastritis atrófica o con insuficiencia hepática o renal.

Estudios de imagenLos estudios de imagen resultan esenciales en el diagnós-tico y el tratamiento de los TNEP. Permiten determinar

TABLA 1. Tumores neuroendocrinos pancreáticos

Tumor Cuadro clínico Diagnóstico de laboratorio

Localización

frecuente en

el páncreas

%

Malignos

% Asociados

a MEN I

Incidencia

anual

Insulinoma Hipoglucemia,

neuroglucopenia, los

síntomas se alivian

con la ingesta

Ayuno de 72 horas: glucemia

< 55 mg/dl, insulina > 3 μU/ml;

proporción insulina/glucemia

> 0,3; péptido C > 0,2 nmol/l;

sulfonilureas negativas

Cabeza =

cuerpo/cola

5-15 5 0,7-4 casos/

1.000.000 de

habitantes

Gastrinoma Enfermedad ulcerosa

péptica refractaria,

diarrea

Gastrina sérica elevada

en ayunas; la prueba de

estimulación con secretina

causa un aumento paradójico

de la gastrina a > 200 pg/ml

Triángulo del

gastrinoma

60-90 25-40 0,7-4 casos/

1.000.000 de

habitantes

VIPoma Diarrea acuosa,

hipopotasemia,

aclorhidria

Diarrea y VIP sérico > 75 pg/ml Cuerpo/cola

>> cabeza

40-70 5 0,7-4 casos/

1.000.000 de

habitantes

Glucagonoma Intolerancia a la

glucosa, eritema

migratorio necrolítico,

depresión, trombosis

venosa

Glucagón sérico elevado en

ayunas > 500 pg/ml

Cola > cuerpo

> cabeza

50-80 10 0,7-4 casos/

1.000.000 de

habitantes

Somatostati-

noma

Diabetes, esteatorrea,

colelitiasis

Somatostatina sérica elevada

en ayunas > 160 pg/ml

Duodeno;

cabeza

> cuerpo/cola

70-80 45 0,7-4 casos/

1.000.000 de

habitantes

No

funcionante

Ninguno o síntomas

de invasión local o

metástasis

Niveles elevados de

cromogranina A (> 300 pg/ml),

neurotensina, polipéptido

pancreático (> 200 pg/ml);

características radiológicas

típicas, confirmación

histopatológica

Mayormente

en la cabeza

del páncreas

60-90 20 0,7-4 casos/

1.000.000 de

habitantes

MEN: neoplasia endocrina múltiple; VIP: polipéptido intestinal vasoactivo.

Figura 1. Imagen de la tomografía computarizada de un tumor neuroendocrino pancreático no funcionante (flecha) en la cabeza del páncreas. El tumor se realza con el contraste intravenoso.


Tumores neuroendocrinos del páncreas – 7

de estudios de imagen varían según la presunción del tipo tumoral, la localización y la asociación con MEN I.

En raras ocasiones, los estudios de imagen mencio-nados no logran localizar el TNEP. En los pacientes con evidencia bioquímica de TNEP funcionante que no se localiza con los estudios de imagen habituales, se pue-de indicar una angiografía con inyección intraarterial de calcio. La infusión arterial mesentérica selectiva de calcio con muestreo simultáneo en la vena suprahepática para detectar aumento de los niveles de péptido puede loca-lizar la región del páncreas que alberga el tumor. Si bien la angiografía con estimulación con calcio se usa menos en esta era moderna de estudios de imagen complejos y menos invasivos, puede resultar de utilidad en los pocos casos de difícil localización.

EstadificaciónLa evaluación histológica de los TNEP para determinar el pronóstico es compleja y no está bien definida. Reciente-mente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) (ta-

Figura 2. Ecografía endoscópica que revela un insulinoma de 1,2 cm en el proceso uncinado de un varón de 47 años de edad con re-sultados negativos o dudosos en los estudios de imagen en cortes transversales. Por la localización del tumor, el paciente precisó la realización de una duodenopancreatectomía. AMS: arteria mesen-térica superior; CONF VMS/VP: confluencia de la vena mesenté-rica superior con la vena porta; CP: conducto pancreático;

MasaCP

AMS

CONF VMS/VP

Figura 3. Gastrinoma de la cabeza del páncreas en una imagen de tomografía computarizada (TC) (a) y en una imagen de TC por emisión de fotón único con octreótido (b). Imágenes en los planos axial (c) y coronal (d) correspondientes de la exploración con octreótido. La lesión está delimitada por líneas amarillas.



OMS, los tumores neuroendocrinos se clasifican en grados bajo (grado 1, G1), intermedio (grado 2, G2) o alto (grado 3, G3). Otra clasificación se basa en el tamaño, la invasión de otros órganos, el índice proliferativo Ki-67, la presencia de angioinvasión y el estado funcional (tabla 2). Más re-cientemente, el AJCC ha aplicado el sistema de estadifi-cación TNM desarrollado inicialmente para el adenocarci-noma de páncreas y tumores neuroendocrinos pancreáticos y cuyo uso es ampliamente aceptado (tabla 3).

MANEJO QUIRÚRGICO

Enfermedad locorregionalEl enfoque terapéutico principal para paciente con en-fermedad locorregional corresponde a la resección qui-rúrgica completa. La técnica quirúrgica incluye una resección oncológica formal con el objetivo de lograr márgenes negativos y la linfadenectomía regional. Los datos globales sobre los TNEP indican que los pacientes sometidos a resección tienen una supervivencia global del 55-64 % a los cinco años, con una supervivencia media de 60-100 meses4,12,14-16.

Los insulinomas representan una excepción notable a la necesidad de resección oncológica. Como suelen ser benignos (tabla 1), pueden tratarse mediante enucleación. La posibilidad de tratar los TNEP pequeños y no fun-cionantes descubiertos fortuitamente con una resección limitada o incluso con vigilancia clínica es tema de con-troversia17. Estos dos casos excepcionales se describen con mayor detalle más adelante.

En el otro extremo del espectro, los TNEP, habitual-mente los no funcionantes, pueden debutar con enferme-dad localizada avanzada. En estos casos puede intentarse una resección multivisceral agresiva, que comporta una morbilidad razonable y una mejora de la supervivencia si-milar a la resección de la enfermedad locorregional16,18-20. La recurrencia tras la resección de la enfermedad locamente avanzada es, sin embargo, común, habiéndose comunicado tasas del 47-100 % de los pacientes en series pequeñas16,19.

Enfermedad metastásicaLos TNEP a menudo se manifiestan tardíamente, con en-fermedad avanzada y tendencia a la recurrencia tras la

bla 2)10 y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) (tabla 3)11-13 han propuesto sistemas de clasificación ana-tomopatológica y de estadificación para los TNEP. Estos sistemas se han validado clínicamente.

La clasificación de la OMS abarca todos los tumores neuroendocrinos, independientemente del lugar de origen, incluyendo los TNEP. En el sistema de clasificación de la

TABLA 2. Sistema de clasificación histológica de tumores neuroendocrinos pancreáticos de la

Organización Mundial de la Salud10

Factor

Tumor neuroendocrino

(grado bajo, G1)

Carcinoma neuroendocrino

(grado intermedio, G2) Carcinoma neuroendocrino (grado alto, G3)

Índice mitótico por

campo de gran aumento

< 2 2-20 > 20

Índice Ki-67 < 3 % 3-20 % > 20

Necrosis Ausente — Presente

Tamaño < 2 cm > 2 cm Cualquier tamaño; invasión de órganos

adyacentes, metástasis ganglionares

Invasión vascular No No Sí

Metástasis a distancia No No Sí

TABLA 3. Sistema de estadificación TNM del

AJCC para tumores neuroendocrinos

pancreáticos13

Tumor primario (T) Descripción

TX El tumor primario no se puede evaluar

T0 No hay evidencia de tumor primario

Tis Carcinoma in situ (incluye PanInIII)

T1 Tumor confinado al páncreas, ≤ 2 cm.

T2 Tumor confinado al páncreas, > 2 cm.

T3 El tumor se extiende más allá del páncreas

pero no compromete el tronco celíaco ni

la arteria mesentérica superior

T4 El tumor compromete el tronco celíaco o la

arteria mesentérica superior

Ganglios linfáticos

regionales (N) Descripción

NX Los ganglios linfáticos regionales no se

pueden evaluar

N0 No hay metástasis en los ganglios linfáticos

regionales

N1 Metástasis en los ganglios linfáticos

regionales

Metástasis a

distancia (M) Descripción

M0 No hay metástasis a distancia

M1 Metástasis a distancia

Estadio anatómico Estadio TNM

0 Tis N0 M0

IA T1 N0 M0

IB T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T1 N1 M0

T2 N1 M0

T3 N1 M0

III T4 Cualquier N M0

IV Cualquier T Cualquier N M1

AJCC: American Joint Committee on Cancer.



predominantemente arterial, mientras que la irrigación del hígado procede principalmente de la vena porta. Por lo tanto, la EAH se dirige selectivamente a focos tumo-rales sobre un tejido hepático normal. La embolización puede realizarse con un agente embólico hemostáti-co (embolización transarterial [ETA]) o con un agente quimioterapéutico (quimioembolización transarterial [QETA]) como doxorrubicina, 5-fluorouracilo, cisplati-no, mitomicina C y estreptozocina. Se han comunicado tasas de respuesta tumoral del 25-86 %, con una dura-ción de la respuesta de 6-45 meses29,30. En un estudio de 127 pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos, 69 tratados con ARF y el resto con resección o AEH, la ARF se asoció a la morbilidad más baja y a un alivio efi-caz de los síntomas en el 91 % de los pacientes durante una media de seguimiento de 20 meses31. Se comunica-ron tasas de respuesta del 80-95 % con un seguimiento de hasta tres años32,33.

La AEH con microesferas de itrio-90 es una opción de tratamiento relativamente nueva para TNEP metastá-sicos. Se ha comunicado una tasa de respuesta del 12,5-89 % en pacientes con tumores neuroendocrinos tratados con radioembolización, con enfermedad estable en el 10-60 %34.

Sobre las técnicas de ablación que se emplean con me-nor frecuencia existen pocos datos disponibles.

Trasplante hepáticoLa indicación de trasplante hepático para pacientes se-leccionados con TNEP metastásico confinado al hígado es objeto de controversia. Un análisis de 2011 de la base de datos de la United Network for Organ Sharing identi-ficó a 185 pacientes sometidos a trasplante de hígado en Estados Unidos por tumores neuroendocrinos, con una supervivencia global a los cinco años del 58 %35. En una revisión multicéntrica realizada en Francia de 85 trasplan-tes hepáticos indicados por tumores neuroendocrinos metastásicos, las tasas de supervivencia global y supervi-vencia libre de enfermedad a los cinco años eran del 47 y el 20 %, respectivamente36. En las guías de consenso de 2012 de la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) se reconoce que la recurrencia es significativa; por lo tanto, el trasplante debe reservarse para pacien-tes refractarios a otros tratamientos, con tumores de pronóstico favorable, con un índice Ki-67 bajo, niveles normales de E-cadherina, de histología bien diferencia-da, sin enfermedad extrahepática y menores 50 años de edad37.

MANEJO MÉDICOPara los pacientes con TNEP, la principal modalidad de tratamiento es la cirugía. Sin embargo, el tratamiento mé-dico tiene un papel significativo en los casos con enferme-dad avanzada. En los últimos años han surgido nuevos tratamientos médicos que tienen un beneficio potencial significativo para estos pacientes.

resección quirúrgica inicial, con mayor frecuencia en el hígado. La tendencia a la recidiva varía según el tipo ini-cial del tumor, el grado y el estado funcional. Más de la mitad de los pacientes con TNEP presentan metástasis he-páticas, que reducen significativamente la supervivencia a los 10 años21,22. Dado el comportamiento relativamente asintomático de este tumor, incluso si ha producido enfer-medad metastásica, se emplean y se están desarrollando diversas opciones terapéuticas para el manejo radical de las metástasis hepáticas. La selección apropiada de las op-ciones quirúrgicas y las técnicas radiológicas percutáneas, como la ablación por radiofrecuencia (ARF), requiere la participación de un equipo médico multidisciplinar.

Resección de metástasis hepáticasDada la naturaleza asintomática de los TNEP, se ha re-currido a la cirugía citorreductora (asumiendo que tras la resección quedará una carga tumoral residual) en pa-cientes seleccionados con enfermedad avanzada y metas-tásica. Este enfoque es objeto de controversia. Algunos estudios indican que la cirugía citorreductora no mejo-ra la supervivencia23-25. Sin embargo, la experiencia de la Clínica Mayo sugiere que una reducción significativa de la carga tumoral (> 90 %) puede resultar beneficiosa, ha-biéndose asociado a una supervivencia global a los cinco años del 48 %26-28.

Sin embargo, la resección quirúrgica completa de la enfermedad metastásica (más frecuentemente hepática), si es posible, constituye el tratamiento óptimo y puede pro-longar la supervivencia global (61-69 %) y la superviven-cia libre de enfermedad (11-24 %) a los cinco años26-28.

Ablación localLa ablación local de los focos tumorales metastásicos hepáticos es un tratamiento paliativo para pacientes con TNEP metastásicos confinados al hígado o con enferme-dad predominante en el hígado asociada a un síndrome hormonal funcional. Las técnicas de ablación se indican principalmente en pacientes que no son buenos candida-tos para la cirugía. En un cuadro de enfermedad bilobular irresecable, la resección combinada con técnicas de abla-ción aborda la enfermedad de forma completa y mejo-ra la supervivencia. Las técnicas de ablación comprenden la ARF, la crioterapia, la embolización arterial hepática (EAH) y la ablación con etanol. La más utilizada es la ARF, sola o combinada con resección quirúrgica. Se in-dica principalmente en pacientes con tumores pequeños (< 3,5-5 cm), pocas lesiones (< 5-15) y lesiones no con-tiguas a estructuras vasculares importantes (que actúan como un disipador de calor que impide alcanzar las tem-peraturas necesarias para la ablación).

Al igual que la ablación local, la EAH se indica en pacientes con metástasis confinadas al hígado o con una carga tumoral significativa en el hígado que no son can-didatos a la resección quirúrgica. La EAH se basa en la premisa de que la irrigación sanguínea del tumor es



favorecida por su bajo perfil de efectos secundarios. En los tumores más agresivos, de crecimiento más rápido y con indicadores de mal pronóstico se indica quimiotera-pia. Más recientemente, las terapias dirigidas han ganado aceptación debido a los mayores conocimientos científi-cos y experiencia en el tratamiento de TNEP avanzados.

TUMORES NEUROENDOCRINOS PANCREÁTICOS NO FUNCIONANTES

CONSIDERACIONES GENERALES

Los TNEP no funcionantes abarcan la mayoría de los TNEP y representan el 2 % de las neoplasias pancreáticas. Tienen una incidencia anual de 1-3 casos por millón de habitantes. Típicamente, son esporádicos (20 % asociados a MEN I), y más del 60 % son malignos (tabla 1)4. A pesar de sus características malignas, los TNEP no funcionantes se caracterizan por una progresión lenta y un pronósti-co razonable, en especial tras la resección (seguimiento: 4,8-8,4 años). La resección quirúrgica siguiendo la técni-ca oncológica adecuada, incluyendo márgenes negativos y linfadenectomía, se considera actualmente el principal enfoque terapéutico para los TNEP no funcionantes. La figura 4 muestra un algoritmo para el manejo clínico de los TNEP no funcionantes. Habitualmente, los pacientes presentan síntomas que motivan la indicación de estudios de imagen en cortes transversales. La masa pancreática identificada puede tener características radiológicas (hi-pervascularización [figura 1]) sugestivas de TNEP. Se de-ben determinar los niveles de cromogranina y polipéptido pancreático y averiguar si el paciente tiene síntomas hor-monales asociados para descartar un tumor funcionante. Si fuera necesario obtener un diagnóstico histológico de-finitivo, se puede realizar mediante EE y biopsia (para la enfermedad localizada) o biopsia hepática percutánea en casos de enfermedad metastásica. El tratamiento depen-de de la presencia o ausencia de enfermedad metastásica (figura 4). En general, si la resección completa es posible, incluso en presencia de enfermedad metastásica, debería ser el tratamiento de primera línea para pacientes con un riesgo quirúrgico razonable.

CONTROVERSIAS ACTUALES

Clásicamente, los TNEP no funcionantes se manifiestan en estadios avanzados, porque no causan síntomas y cer-ca de la mitad de los pacientes consultan con enfermedad metastásica22. Actualmente parece haber una epidemia de neoplasias pancreáticas detectadas de manera fortuita, como los TNEP, debido a los avances en las técnicas de imagen axial y a su mayor utilización en la evaluación médica. La detección de lesiones pequeñas asintomáticas es cada vez más frecuente, lo que ha planteado nuevas controversias sobre el manejo clínico de los TNEP, inclu-yendo las indicaciones para la cirugía y los objetivos de la resección. Los datos sobre los resultados clínicos resultan fundamentales para entender el comportamiento biológi-

BIOTERAPIA

El 70-100 % de los TNEP sobreexpresan receptores de somatostatina. Por lo tanto, en los pacientes con TNEP funcional se emplean análogos de la somatostatina que contribuyen a corregir el exceso de producción hormonal y controlar los síntomas, habiendo demostrado, además, tener un efecto inhibidor de la proliferación tumoral38,39. Los análogos de la somatostatina están disponibles en fórmulas de acción corta, que se administran por vía sub-cutánea 2-4 veces al día, y en preparados de acción pro-longada, que se administran por vía intramuscular cada cuatro semanas. En los pacientes que no responden a los análogos de la somatostatina o que tienen tumores ne-gativos para receptores de somatostatina se puede usar interferón, que disminuye los síntomas causados por la producción hormonal y tiene efectos tumorostáticos. Se ha comunicado que el interferón logra una respuesta sin-tomática del 40-70 %40. También se administra en inyec-ción, pero produce muchos más efectos secundarios que los análogos de la somatostatina, como fiebre, escalofríos, cefaleas y dolores musculares después de cada dosis.

QUIMIOTERAPIA

La quimioterapia está indicada para pacientes con TNEP metastásicos avanzados. Independientemente del tejido de origen, los TNEP poco diferenciados generalmente responden a la combinación de cisplatino y etopósido41. Los TNEP bien diferenciados se tratan con estreptozoci-na, 5-fluorouracilo y doxorrubicina. Se han comunicado tasas de respuesta del 20-45 %42. Más recientemente, la combinación de temozolomida y capecitabina en pacien-tes con TNEP metastásicos ha logrado tasas de respuesta del 70 %43.

TERAPIAS DIRIGIDAS

El everolimus es un inhibidor de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) que produce efectos antitumorales en los TNEP. En el ensayo RAD001 In Advanced Neuroen-docrine Tumors (RADIANT-3), la supervivencia libre de progresión fue más prolongada en los pacientes con en-fermedad avanzada tratados con everolimus en compa-ración con placebo (11 frente a 4,6 meses; p < 0,0001)44. Los inhibidores de la tirosina cinasa también se han in-corporado al tratamiento de pacientes con TNEP avanza-dos. El sunitinib ha demostrado efectividad clínica. En un estudio prospectivo controlado con placebo, el sunitinib mejoró la supervivencia libre de progresión (11,4 frente a 5,5 meses; p < 0,001) y la supervivencia global45.

El tratamiento péptido radiorreceptor (TPRR) consiste en administrar complejos conjugados de los radioisótopos itrio-90 y lutecio-177 con análogos de la somatostatina para la radioterapia dirigida. El TPRR parece estabilizar el crecimiento tumoral y tiene un efecto tumoricida46.

Existe controversia sobre el papel exacto y la secuen-cia de los distintos tratamientos médicos en el manejo de pacientes con TNEP avanzado. La bioterapia se ve



de estos «incidentalomas» pancreáticos. Los investigadores del Massachusetts General Hospital, en una revisión de su experiencia con 139 TNEP no funcionantes detectados de forma fortuita, comprobaron que el 28 % eran malignos. En este estudio, incluso los tumores < 2 cm se asociaban a re-currencia y progresión de la enfermedad. Los investigadores concluyeron que los TNEP detectados casualmente pueden

co y el pronóstico de las lesiones pequeñas, así como la morbilidad y la pertinencia de los enfoques quirúrgicos modernos.

IncidentalomasLa detección casual de TNEP no funcionantes es cada vez más frecuente y ha planteado un debate en torno al manejo

Figura 4. Algoritmo para el manejo de los tumores neuroendocrinos pancreáticos no funcionantes. 5-FU: 5-fluorouracilo; EE: ecografía endoscópica; GRS: gammagrafía de receptores de somatostatina; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.

TC o RM multifase realzada con contraste


GRSGRS

Niveles séricos de cromogranina A y de

polipéptido pancreático

Niveles séricos de cromogranina A y de

polipéptido pancreático

± EE± EE

Enfermedad localizada

Enfermedadlocalizada

Cabeza: duodenopancreatectomía o enucleación (si > 3 mm desde el conducto pancreático principal)

Cabeza: duodenopancreatectomía o enucleación (si > 3 mm desde el conducto pancreático principal)

Cabeza: duodenopancreatectomíaCabeza: duodenopancreatectomía

Cuerpo/cola: pancreatectomía distal con esplenectomía

Cuerpo/cola: pancreatectomía distalcon esplenectomía

ResecciónResección

OctreótidoOctreótido

Quimioterapia citotóxica (estreptozotocina, 5-FU, doxorrubicina; temozolomida, capecitabina; cisplatino, etopósido)

Quimioterapia citotóxica (estreptozotocina, 5-FU, doxorrubicina;temozolomida,capecitabina; cisplatino, etopósido)

Inmunoterapia (everolimus, sunitinib)Inmunoterapia(everolimus, sunitinib)

Tratamientos dirigidos al hígado (embolización arterial hepática, quimioembolización)

Tratamientos dirigidos al hígado (embolización arterial hepática, quiq mioembolización)

Grande (> 2 cm)Grande (> 2 cm)

La resección completa (o casi completa

> 90 %) es posible

La resección completa (o casi completa

> 90 %) es posible

La resección completa no es posible

La resección completa no es posible

Enfermedad metastásicaEnfermedad metastásica

Pequeño (< 2 cm)Pequeño (< 2 cm)Cuerpo/cola: pancreatectomía distalCuerpo/cola: pancreatectomía distal

< 1 cm, asintomático, alto riesgo quirúrgico: considerar observación clínica

< 1 cm, asintomático, altoriesgo quirúrgico: considerar observación clínica



todo los pequeños, situados en la cabeza del páncreas y a una distancia mínima de 3 mm del conducto pancreá-tico principal, con un comportamiento biológico aparen-temente benigno o de bajo grado de malignidad. Crippa y colaboradores, en su experiencia con la enucleación en 61 pacientes, la mayoría con TNEP no funcionantes, com-probaron que los tiempos quirúrgicos y la pérdida de san-gre estimada era aceptables52. Sin embargo, la enucleación se asoció a una tasa de fístula pancreática postoperatoria del 38 %. Curiosamente, a largo plazo ningún paciente presentó una nueva insuficiencia exocrina y sólo el 3 % desarrollaron de nuevo diabetes.

También se ha empleado la pancreatectomía central o del segmento medio en el manejo de los TNEP. Consiste en la resección de un segmento del páncreas sobre la vena porta creando una anastomosis pancreaticoyeyunal con el cuerpo pancreático preservado y la cola del páncreas. Un estudio multicéntrico que comparó la pancreatectomía central (n = 100) con la pancreatectomía distal extensa para tumores benignos o de bajo grado de malignidad del cuello del páncreas reveló un aumento del tiempo quirúr-gico y una disminución de la pérdida de sangre en el gru-po intervenido con pancreatectomía central pero una tasa similar de morbilidad, incluyendo la fístula pancreática. Conviene destacar que las tasas de insuficiencia exocrina y endocrina postoperatoria fueron significativamente me-nores en el grupo sometido a pancreatectomía central53. Varios investigadores evaluaron su experiencia colectiva con técnicas que preservan el parénquima y constataron una disminución de los tiempos operatorios54,55, la pér-dida de sangre54,55, la morbilidad54, la estancia hospitala-ria55,56 y la insuficiencia exocrina y endocrina pancreática postoperatoria55. La supervivencia a largo plazo fue simi-lar entre la cirugía con preservación del parénquima y la resección convencional4,54. Es necesario disponer de más resultados clínicos a largo plazo para esclarecer el papel de estas técnicas en el manejo de los TNEP, ya que los es-tudios mencionados incluían tumores benignos y de bajo grado de malignidad.

INSULINOMA

EpidemiologíaLos insulinomas son los TNEP funcionantes más frecuen-tes y su incidencia es de 1-2 casos por millón de habitantes. En su mayoría son tumores únicos y de bajo grado de malignidad, con un comportamiento benigno en el 85-95 % de los casos. Aunque la mayoría de los insulinomas son esporádicos, el 5 % de los casos se asocian a MEN I y tienden a ser múltiples y malignos57. La figura 5 presenta el algoritmo de la conducta clínica ante la sospecha de insulinoma.

Cuadro clínico y diagnósticoLos insulinomas se manifiestan con la clásica «tríada de Whipple»: hipoglucemia y neuroglucopenia (diaforesis,

tener un comportamiento agresivo, aunque sean pequeños, y deben extirparse en su totalidad47. Sin embargo, el gru-po del Moffitt Cancer Center examinó su experiencia con 143 TNEP, 56 (40 %) de ellos detectados casualmente. La tasa de supervivencia libre de progresión a los cinco años del 86 %, frente al 59 % en los pacientes sintomáticos (p = 0,007), indujo a concluir que se deberían emplear cri-terios de resección más selectivos48. En una revisión de la experiencia en la Clínica Mayo, 77 pacientes con TNEP no funcionantes, pequeños y asintomáticos se mantuvieron en observación clínica sin extirpación del tumor49. En este gru-po, la media del tamaño del tumor (1 cm; rango: 0,3-3,2 cm) no se modificó durante una media de seguimiento de 45 me-ses y tampoco se observó progresión de la enfermedad ni mortalidad específica por la enfermedad. Además, el 46 % de los pacientes del grupo tratado con cirugía (media del tamaño del tumor: 1,8 cm; rango: 0,5-3,6 cm) presentaron complicaciones, en su mayoría debido a una fístula pan-creática clínicamente significativa. Los autores proponen el tratamiento conservador y la vigilancia radiológica estrecha en pacientes seleccionados con TNEP no funcionantes, pe-queños y asintomáticos. Dada la escasez de datos y la natu-raleza potencialmente maligna de los TNEP no funcionantes pequeños detectados casualmente, su manejo clínico sigue siendo objeto de controversia. No existen directrices claras con respecto a la frecuencia de la vigilancia clínica.

Cirugía mínimamente invasivaEn la década pasada se han logrado importantes avances técnicos en cirugía pancreática, como en la resección pan-creática laparoscópica y robótica. En un esfuerzo por re-ducir la morbilidad perioperatoria, los cirujanos de pán-creas han empleado técnicas mínimamente invasivas para los TNEP. Las resecciones pancreáticas laparoscópicas como la resección anatómica (pancreatectomía distal la-paroscópica, duodenopancreatectomía) y las resecciones no anatómicas (enucleación laparoscópica, pancreatecto-mía del segmento medio) están bien descritas. El abordaje mínimamente invasivo, en manos experimentadas, ha de-mostrado ser viable y ventajoso con respecto a la cirugía abierta, ya que reduce la pérdida de sangre, la morbilidad y la estancia hospitalaria. Los tiempos operatorios y el estado del margen quirúrgico son similares50,51.

Técnicas con preservación del parénquimaLos TNEP se han tratado con diversas técnicas quirúrgicas que preservan el parénquima pancreático y las funciones exocrina y endocrina. Estas técnicas consisten en obtener un margen local negativo, pero, como no permiten la lin-fadenectomía regional, se reservan para TNEP benignos o de bajo grado de malignidad. La enucleación consiste en extirpar o disecar el TNEP en su totalidad, dejando un margen perilesional negativo, pero sin extirpar el parén-quima pancreático circundante. Esta técnica es la de refe-rencia en el manejo del insulinoma y se emplea cada vez con mayor frecuencia en los TNEP no funcionantes, sobre



Si no es posible localizar el insulinoma con estudios de TC, RM, y EE, la angiografía mesentérica selectiva con estimulación con calcio y muestreo venoso hepático de insulina puede localizar la región del páncreas en que se halla el tumor con una sensibilidad del 88 %. Los niveles de insulina también se pueden determinar mediante mues-treo venoso portal regional, que tiene una sensibilidad del 81%59. Si el tumor no se localiza antes de la cirugía, se deberá realizar una ecografía intraoperatoria para encon-trarlo y guiar el manejo quirúrgico. Sin embargo, con la moderna tecnología de los estudios de imagen esto debe-ría ser muy poco frecuente.

Manejo quirúrgicoLa preparación preoperatoria incluye un manejo correc-to de la glucemia. Los análogos de la somatostatina y el diazóxido (inhibe la liberación de insulina y aumenta la glucogenólisis) se emplean para contribuir al control mé-dico de la glucemia.

La conducta operatoria depende del tamaño y la lo-calización del tumor, prestando especial atención a su relación con el conducto pancreático principal, según las imágenes de TC, RM, colangiopancreatografía por resonancia magnética o EE preoperatorias. La cirugía tiene como meta conseguir la extirpación completa del tumor con preservación de parénquima y morbilidad mínima. Los tumores pequeños, solitarios, bien deli-mitados (esporádicos) y situados a cierta distancia del conducto pancreático pueden tratarse mediante enuclea-ción, abierta o laparoscópica. Los tumores del cuerpo o la cola también se pueden manejar de forma segura con una pancreatectomía distal, abierta o laparoscópica. La resección anatómica se reserva para tumores próximos a los conductos pancreáticos. Los tumores grandes o de

confusión) y resolución de los síntomas con la ingesta. Los pacientes a menudo aumentan de peso porque comen con mayor frecuencia para prevenir los episodios de hi-poglucemia. El diagnóstico se establece con una prueba clásica de ayuno supervisado de 72 horas y con deter-minación de glucosa, insulina, péptido C, proinsulina y -hidroxibutirato a intervalos de seis horas y en cuanto

el paciente presenta síntomas. Se evalúan los niveles de glucosa e insulina para identificar la liberación inapropia-da de insulina en presencia de hipoglucemia. Los niveles de péptido C y de proinsulina contribuyen a descartar la administración de insulina exógena, y los niveles de -hidroxibutirato o de sulfonilureas en orina descartan

el uso de hipoglucemiantes orales. La prueba de ayuno es positiva con niveles de glucemia < 55 mg/dl, insulina ≥ 3 μU/ml, péptido C ≥ 0,2 nmol/ml, proinsulina ≥ 5 pmol/l y sulfonilureas negativas. Como alternativa, una razón de insulina-glucosa > 0,3 es diagnóstica58. Es esencial moni-torizar a los pacientes durante el ayuno para determinar los niveles en cuanto aparecen los síntomas y tratar la hipoglucemia.

Localización del tumorLos insulinomas suelen ser lesiones únicas, pequeñas, bien definidas y con una distribución uniforme en el páncreas (tabla 1). Los primeros estudios de imagen a realizar de-ben ser una TC o una RM multifase con contraste. Es-tas modalidades son muy sensibles para los insulinomas > 1 cm. La EE es más sensible que las imágenes axiales convencionales y puede ser muy útil en casos de difícil localización o en los asociados a MEN I. Dado que, a di-ferencia de otros TNEP, los insulinomas no sobreexpresan receptores de somatostatina, la GRS no resulta útil para localizarlos.

Figura 5. Algoritmo para el manejo de los insulinomas. EE: ecografía endoscópica; RM: resonancia magnética; TC: tomografía compu-tarizada.

Relación insulina:glucosa durante un ayuno de 72 horas

Relación insulina:glucosa durante un ayuno de 72 horas

Nivel de cromogranina A

Nivel de cromogranina A

± EE± EE

Tumor no localizado: angiografía con

estimulación con calcio

Tumor no localizado: angiografía con

estimulación con calcio



Enfermedad locorregionalEnfermedad locorregional

Control glucémico, diazóxido

Control glucémico, diazóxido

Lesión en cabeza del páncreas: duodenopancreatectomía

Lesión en cabeza del páncreas: duodenopancreatectomía

Lesión en cabeza del páncreas, < 3 cm, > 3 mm del conducto pancreático: enucleación, considerar laparoscopia

Lesión en cabeza delppáncreas, < 3 cm, > 3 mm del conducto pancreático: enucleación, considerarlaparoscopia

Enfermedad metastásicaEnfermedad metastásica

Manejo médicoManejo médicoLesión en cuerpo/cola del páncreas: pancreatectomía distal

Lesión en cuerpo/cola del ppáncreas: pancreatectomía distal



Cuadro clínico y diagnósticoEl gastrinoma clásicamente se presenta con un cuadro clínico de dolor abdominal y diarrea (70 %) en presencia de enfermedad ulcerosa péptica refractaria. El algoritmo de ma-nejo clínico del gastrinoma se presenta en la figura 6. Un nivel sérico elevado de gastrina confirma el diagnóstico. Sin embargo, la hipergastrinemia puede relacionarse con muchas otras causas (tabla 4), que se deben descartar antes de establecer el diagnóstico de gastrinoma. Los in-hibidores de la bomba de protones se deben suspender dos semanas antes de la determinación de gastrina sérica. Un nivel de gastrina sérica en ayunas > 1.000 pg/ml se considera diagnóstico de gastrinoma, pero estos valores de hipergastrinemia están presentes en menos de un tercio de los casos62. Si los niveles de gastrina sérica no conducen a un diagnóstico definitivo, se debe indicar una prueba de estimulación con secretina o calcio (tabla 5). La prueba consiste en la administración intravenosa de 2 U/kg de secretina con determinaciones seriadas de gastrina sérica durante la media hora siguiente. Un aumento de la gastri-na sérica > 200 pg/ml con respecto al nivel de referencia se considera diagnóstico. También se puede realizar una prueba de estimulación con calcio, que consiste en la infu-sión de gluconato cálcico seguida por mediciones seriadas de la gastrina sérica durante tres horas; un aumento de la gastrina sérica > 400 pg/ml se considera diagnóstico. Es esencial comprobar que los pacientes no tienen aclorhi-dria, porque esto podría conducir a una elevación signifi-cativa de los niveles de gastrina sérica.

Localización del tumorLos gastrinomas clásicamente se sitúan en el triángulo del gastrinoma, que está limitado por el cuello del páncreas, la unión de la segunda y la tercera porciones duodenales y

aspecto maligno requieren resección formal y linfade-nectomía.

RESULTADOS CLÍNICOS

Los insulinomas son tumores benignos en el 85-95 % de los casos (tabla 1) y tienen un excelente pronóstico a largo plazo. En una revisión reciente de 198 pacientes con resección de un insulinoma, Crippa y colaboradores informaron que el 88 % tenían tumores de bajo grado de malignidad y el 7 %, metástasis ganglionares o a distan-cia57. La tasa de fístulas pancreáticas postoperatorias del 18 % es similar a la informada por otros grupos54,55,60. Tras una media de seguimiento de 65 meses, el 3 % de los pacientes presentaron recidivas y el 2 % murieron a causa del insulinoma57.

GASTRINOMA

EPIDEMIOLOGÍA

El gastrinoma es otro TNEP funcionante relativamente frecuente, con una incidencia anual de 0,3-5 casos por millón de habitantes. Los gastrinomas causan hipersecre-ción de ácido gástrico estimulada por la sobreproducción de gastrina, que determina una enfermedad ulcerosa pép-tica intratable. Dado el uso frecuente de inhibidores de la bomba de protones, el diagnóstico de gastrinoma se debe considerar en un paciente con úlcera péptica refractaria o úlceras en lugares poco frecuentes (tercera y cuarta por-ciones del duodeno o el yeyuno). El gastrinoma es malig-no en el 60-90 % de los casos. Es el TNEP más frecuente de los MEN I, pero la mayoría de los casos son esporádi-cos y sólo el 25-40 % ocurren en el contexto de MEN I (tabla 1). Se han notificado casos de gastrinoma asociado a neurofibromatosis61.

Figura 6. Algoritmo para el manejo de los gastrinomas. AD: adenopatía; EE: ecografía endoscópica; GRS: gammagrafía de receptores de somatostatina; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.

Nivel de gastrina en ayunas

Nivel de gastrina en ayunas

Nivel de gastrina tras estimulación con

secretina o Ca

Nivel de gastrina tras estimulación con

secretina o Ca

± EE± EE

± GRS± GRS


TC o RM multifaserealzada con contraste

Tumor no localizadoTumor no localizado

Enfermedad locorregionalEnfermedad locorregional

ResecciónResección

Tumor localizadoTumor localizado ResecciónResección

Tumor no localizadoTumor no localizado

Cuerpo/cola del páncreas (raro):

pancreatectomía distal

Cuerpo/cola del páncreas (raro):

pancreatectomía distal

Cabeza del páncreas/duodeno (más frecuente): resección anatómica con duodenopancreatectomía; pequeño

< 2 cm sin AD, considerar enucleación

Cabeza del páncreas/duodeno (másfrecuente): resección anatómica con duodenopancreatectomía; pequeño

< 2 cm sin AD, considerar enucleación

Exploración con ecografía

intraoperatoria

Exploracióncon ecografía

intraoperatoria

Angiografía con estimulación con Ca y/o muestreo venoso

portal

Angiografía con estimulación con Ca y/o muestreo venoso

portal

Enfermedad metastásicaEnfermedad metastásica Manejo médicoManejo médico



noma: gastrectomía total para aliviar los síntomas o in-tentar la resección del tumor. Esta controversia cambió en 1980 con el advenimiento de supresores eficaces de la secreción ácida, dando lugar a la posibilidad del mane-jo médico completo del gastrinoma. La evolución de los conocimientos sobre la historia natural del gastrinoma y la acumulación de datos de resultados clínicos han deter-minado que la resección quirúrgica prolonga la supervi-vencia porque controla el tumor primario y previene la progresión de la enfermedad65.

Los gastrinomas esporádicos pequeños no invasores situados en la cabeza del páncreas se tratan mediante enu-cleación. Los tumores pequeños localizados en el cuer-po y la cola pueden manejarse mediante enucleación o pancreatectomía distal64. En los tumores invasores o de gran tamaño, se indica la resección anatómica formal con linfadenectomía. El manejo del gastrinoma esporádico no localizado antes de la cirugía es controvertido, dada la disponibilidad de la terapia con inhibidores de la bom-ba de protones, pero el consenso sigue favoreciendo a la exploración quirúrgica. Norton y colaboradores comuni-caron recientemente su experiencia con 58 pacientes con gastrinoma esporádico sin localización preoperatoria so-metidos a exploración quirúrgica66. Los tumores se locali-zaron en 57 de los 58 pacientes y en su mayoría tenían un tamaño < 1 cm. Tras un seguimiento medio de 9,4 años, el 46 % de los pacientes se encontraban libres de enfer-medad y tres habían fallecido por el gastrinoma. Cuan-do el tumor no puede localizarse, la cirugía requiere la movilización del duodeno y el páncreas con palpación y ecografía intraoperatorias. La transiluminación duodenal y la duodenotomía exploratoria son maniobras importan-

la unión de los conductos cístico y colédoco. El 4-13 % de los casos de gastrinomas primarios detectados sólo en los ganglios linfáticos podrían ser verdaderos tumores prima-rios o metástasis ocultas de lesiones primarias no identi-ficadas63. Los gastrinomas esporádicos generalmente son solitarios y asientan en el páncreas y el duodeno con la misma frecuencia. Los gastrinomas asociados a MEN I suelen ser múltiples y asientan con mayor frecuencia en el duodeno.

La localización del tumor comienza con estudios de imagen axiales como la RM o la TC con contraste, em-pleando también agua como contraste oral para mejorar las imágenes duodenales. Como los gastrinomas sobreex-presan receptores de somatostatina, la GRS puede contri-buir a su detección (sensibilidad 53-72 %). La EE tiene una sensibilidad del 67-100 % para la localización de los gastrinomas duodenales y pancreáticos. La GRS o la EE se deben considerar siempre en los pacientes con MEN I para mejorar la detección de la lesión, dada la elevada fre-cuencia de lesiones múltiples. La GRS es de utilidad para la detección de recurrencias en estos pacientes.

Al igual que con el insulinoma, si con estas pruebas iniciales no se consigue localizar el tumor, se pueden em-plear técnicas más invasivas, como la angiografía con es-timulación con calcio con muestreo en la vena suprahepá-tica o muestreo selectivo en la vena porta64.

Manejo quirúrgicoLa preparación preoperatoria del paciente con gastrino-ma consiste en administrar inhibidores de la bomba de protones para normalizar la hiperacidez gástrica. Ade-más, en todos los pacientes con MEN I se debe descartar la presencia de hipercalcemia y adenoma o hiperplasia paratiroidea. La hipercalcemia y la enfermedad paratiroi-dea se deben tratar antes de la cirugía, porque el calcio estimula la secreción de gastrina.

La resección quirúrgica es el abordaje principal para el gastrinoma resecable. Históricamente, ha existido con-troversia sobre el mejor abordaje quirúrgico del gastri-

TABLA 4. Diagnósticos diferenciales de

hipergastrinemiaGastrinoma

Hiperplasia de células G antrales

Trastornos asociados a aclorhidria o a menor secreción de

ácido gástrico

Anemia perniciosa

Gastritis crónica atrófica

Tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones

Trastornos asociados a la hipersecreción de ácido gástrico

Infección por Helicobacter pylori

Obstrucción del vaciamiento gástrico

Vagotomía troncular

Antro gástrico preservado (en pacientes con antrectomía)

Síndrome del intestino corto

Insuficiencia renal

TABLA 5. Prueba de provocación con secretina

y calcio para el gastrinomaSuspender los IBP al menos durante tres días, posiblemente

hasta siete días

Suspender los bloqueadores H2 al menos durante 30 horas

Ayuno durante la noche

Prueba de estimulación con secretina

Administrar 2 U/kg de secretina en bolo IV

Medir los niveles de gastrina sérica a los 0, 2, 5, 10, 20,

30 minutos

Un aumento de la gastrina sérica por encima de 200 pg/ml

con respecto a los niveles basales es diagnóstico

de gastrinoma73; el nuevo criterio de 120 pg/ml tiene

mayor sensibilidad y especificidad (sensibilidad 94 %;

especificidad 100 %)62

Prueba con infusión de calcio

Administrar 54 mg/kg/hora de gluconato de calcio al 10% de

(5 mg/kg/hora de calcio) por infusión IV continua durante

3 horas

Medir los niveles séricos de calcio y gastrina cada 30 minutos

durante tres horas

Un aumento del nivel de gastrina sérica por encima de

395 pg/ml con respecto a los niveles basales es diagnóstico

de gastrinoma73

IV: intravenosa; IBP: inhibidor de la bomba de protones.



GLUCAGONOMA

EPIDEMIOLOGÍA

El glucagonoma es un tumor raro que tiene una inciden-cia de 0,1 casos por millón de habitantes. Se caracteriza por hiperglucagonemia, diabetes y eritema migratorio ne-crolítico. Los glucagonomas son malignos en el 50-80 % de los casos y presentan metástasis (más a menudo hepá-ticas, seguidas de óseas, suprarrenales y pulmonares) en el momento del diagnóstico en el 78-90 % de los pacientes. La mayoría de los casos son esporádicos, pero hasta un 10 % pueden asociarse a MEN I (tabla 2)67,68.

Cuadro clínico y diagnósticoLos glucagonomas causan diabetes, eritema migratorio necrolítico (una erupción ampollosa en la parte inferior del abdomen, la ingle, los glúteos y la región perioral en el 70 % de los pacientes) y trombosis venosa profunda. También suelen causar pérdida de peso y malnutrición (hipoaminoacidemia), debido a los efectos catabólicos del glucagón. La anemia es frecuente, debido a la acción mie-losupresora del glucagón. Los pacientes pueden desarro-llar trastornos neuropsiquiátricos, en especial depresión. El estado de hipercoagulabilidad que causa tromboembo-lismo venoso se atribuye a un mediador similar al fac-tor X liberado por el tumor. Los glucagonomas también pueden segregar otras hormonas, como gastrina, polipép-tido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés), polipéptido pancreático y somatostatina.

Un nivel sérico elevado de glucagón permite establecer el diagnóstico. El nivel sérico de glucagón en ayunas debe ser > 1.000 pg/ml. En el listado de diagnósticos diferen-ciales de la hiperglucagonemia se incluyen ayuno prolon-gado, cetoacidosis diabética, hepatopatía, malabsorción, tratamiento con danazol, insuficiencia renal y sepsis, entre otros (tabla 6)67.

Localización del tumorLos glucagonomas son tumores grandes y se desarrollan en la cola del páncreas (tabla 1)67. La mayoría son malig-nos. El tumor se puede identificar mediante estudios de imagen en cortes transversales, como TC o RM multifa-se realzadas con contraste. La GRS y la EE también son de utilidad. En los raros casos de difícil identificación, el muestreo venoso portal selectivo puede localizar la región del páncreas donde asienta el tumor.

Manejo quirúrgicoLa preparación preoperatoria consiste en tratamiento con análogos de la somatostatina, control estricto de gluce-mia y optimización del estado nutricional. La deficiencia de zinc es frecuente en estos pacientes y debe ser corregi-da. La administración de aminoácidos y la corrección de la malnutrición conducen a la resolución de la erupción cutánea característica. El estado de hipercoagulabilidad requiere considerar el tratamiento anticoagulante.

tes para la localización intraoperatoria. Ante un tumor duodenal pequeño, se debe proceder a la enucleación con linfadenectomía periduodenal.

Los pacientes con MEN I tienen más tendencia a presentar múltiples lesiones malignas; por lo tanto, el manejo de estos tumores persistentes pero difíciles de localizar difiere del manejo del gastrinoma esporádico y es objeto de controversia. El manejo médico sólo con inhibidores de la bomba de protones puede controlar los síntomas de manera efectiva, mientras que la cirugía con resección puede ser la única oportunidad de curar esta enfermedad potencialmente maligna. Es preferible tra-tar a estos pacientes de forma individualizada, teniendo en cuenta el compromiso orgánico, el potencial de mor-bilidad y la posibilidad de curar la enfermedad. Estos pacientes a menudo requieren varias intervenciones y pueden tener metástasis ganglionares en ausencia de un tumor primario.


El pronóstico de los pacientes con gastrinoma depende del tamaño y la localización del tumor, la presencia de me-tástasis hepáticas y la asociación con MEN I. Las metás-tasis hepáticas son el determinante más importante de la supervivencia, y las metástasis ganglionares durante el seguimiento a largo plazo disminuyen la supervivencia en función del número de ganglios positivos21. Tras la resec-ción, el 41-46 % de los pacientes están libres de enfer-medad a largo plazo. La supervivencia específica para la enfermedad a los 15 años es del 98 % en los pacientes operados y del 74 % en los no operados (figura 6)65,66. Los gastrinomas asociados a MEN I, a pesar de su tendencia a la multiplicidad y a la diseminación a los ganglios linfáti-cos regionales, suelen tener una progresión más indolente que los tumores esporádicos y pueden tener un pronósti-co más favorable.

TABLA 6. Diagnósticos diferenciales

de hiperglucagonemiaGlucagonoma

Ayuno prolongado/consunción

Cetoacidosis diabética/estado hiperosmolar no cetósico

Otras causas endocrinas

Hiperglucagonemia familiar

Síndrome de Cushing

Hepatopatía por disminución de la degradación del glucagón

Hepatitis

Cirrosis

Hemocromatosis

Trastornos asociados a un estado de malabsorción

Pancreatopatía

Enfermedad celíaca

Enfermedad inflamatoria intestinal

Insuficiencia renal

Tratamiento con danazol

Traumatismo/quemaduras/sepsis



Cuadro clínico y diagnósticoLos VIPomas causan diarrea secretora profusa (más de 5 l de heces líquidas por día que persisten a pesar del ayu-no). Los pacientes presentan hipopotasemia y aclorhidria como consecuencia de las pérdidas gastrointestinales. El diagnóstico se confirma por un nivel sérico elevado de VIP68.

Localización del tumorLos VIPomas asientan con mayor frecuencia en el cuerpo y la cola del páncreas, pero pueden encontrarse en la ca-beza del páncreas. Los tumores extrapancreáticos pueden localizarse en las glándulas suprarrenales, el retroperito-neo, el mediastino, el intestino delgado, los riñones o el colon68,72. La TC o la RM multifase realzadas con contras-te, junto con la GRS, pueden ayudar a localizar el tumor. La EE puede identificar tumores pequeños.

Manejo quirúrgicoLa preparación preoperatoria consiste en atenuar el sín-drome diarreico con un análogo de la somatostatina y normalizar los niveles de electrolitos. En los casos prolon-gados se debe asegurar la optimización nutricional.

Dada la elevada frecuencia de enfermedad maligna, las recomendaciones actuales para el manejo operatorio del VIPoma consisten en una resección anatómica formal con márgenes negativos y linfadenectomía. La colecistec-tomía también se recomienda para evitar las complicacio-nes por cálculos biliares72.


Los pacientes pueden esperar una supervivencia a los cinco años del 68 % tras la resección de un VIPoma; la presencia de enfermedad metastásica es un factor de mal pronóstico72.

CONCLUSIONESLos TNEP son tumores fascinantes que se detectan con una frecuencia creciente en la era moderna. Representan un grupo heterogéneo de tumores y requieren una evalua-ción y consideración clínica minuciosa. Suelen ser malig-nos, pero a menudo de progresión lenta, por lo cual pueden beneficiarse de una variedad de intervenciones. A partir de la década pasada se están logrando progresos significativos en el manejo médico y quirúrgico de estos tumores.

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La cirugía consiste en una resección anatómica formal con márgenes negativos y linfadenectomía. El glucagono-ma no se debe tratar mediante enucleación, debido a su alta tasa de malignidad. Se recomienda la colecistectomía para prevenir las complicaciones por cálculos biliares67. Dado que los glucagonomas son tumores raros, no se dis-pone de datos sobre los resultados clínicos. La mayoría son malignos, pero, al igual que otros TNEP, tienen una progresión lenta.

SOMATOSTATINOMA

EPIDEMIOLOGÍA

Los somatostatinomas son TNEP raros, con una inciden-cia de 0,1 casos por millón de habitantes. Son malignos en el 70-80 % de los casos. Se asocian a MEN I en el 45 % de los casos y también a neurofibromatosis (tabla 1)69.

Cuadro clínico y diagnósticoLos somatostatinomas causan diabetes, colelitiasis, ma-labsorción y esteatorrea. Los pacientes manifiestan do-lor abdominal (39 %) y pueden tener ictericia (28 %) o sangrado gastrointestinal (22 %)69. El diagnóstico se es-tablece por un elevado nivel sérico de somatostatina en ayunas; un nivel > 160 pg/ml se considera diagnóstico.

Localización del tumorLa mayoría de los somatostatinomas asientan en la cabe-za del páncreas o en el duodeno69. Los estudios de imagen axiales, como la TC o la RM realzadas con contraste junto con la GRS y la EE son adecuados para localizar el tumor.

Manejo quirúrgicoComo la mayoría de los somatostatinomas son malignos, se recomienda una resección oncológica formal, con már-genes negativos y linfadenectomía. Por lo general, se efec-túa una duodenopancreatectomía, dada la localización frecuente del tumor en la cabeza del páncreas o el duo-deno. También se realiza una colecistectomía70. Por ser un tumor raro, no se dispone de datos sobre los resultados clínicos, pero se ha comunicado una tasa de supervivencia a los cinco años del 100 % en tumores benignos y del 30-60 % en los pacientes con enfermedad metastásica tras la resección71.

VIPOMA

EPIDEMIOLOGÍA

Los VIPomas son TNEP raros, con una incidencia anual de menos de 0,1 casos por millón de habitantes. Se pre-sentan con el síndrome de Verner-Morrison, o síndrome DAHA (diarrea acuosa, hipopotasemia, aclorhidria). Es-tos tumores son malignos en el 40-70 % de los casos. Casi la mitad de los pacientes tendrán metástasis hepáticas en su presentación inicial. La mayoría son esporádicos, y sólo el 5 % se asocian a MEN I68,72.



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El manejo de los pacientes con metástasis hepáticas de origen colorrectal se ha convertido en un foco de interés en el campo del tratamiento oncológico en todo el mun-do. El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más frecuente en varones y mujeres. Cerca de la mitad de los pacientes con cáncer colorrectal tendrán metástasis hepáticas du-rante su vida. Históricamente, la resección hepática de metástasis colorrectales exclusivamente ha proporciona-do una supervivencia libre de progresión a largo plazo en algunos pacientes. Estos resultados, confirmados de manera repetida, asociados a los avances técnicos en la resección hepática y, más importante aún, a la eficacia de la quimioterapia sistémica, han convertido a la resección de las metástasis del cáncer colorrectal en un punto clave en el manejo multimodal de estos pacientes. De hecho, la resección hepática es la piedra angular para la superviven-cia a largo plazo de los pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV. En la presente revisión se describe el manejo quirúrgico de los pacientes con metástasis hepáticas de origen colorrectal.

CUADRO CLÍNICO Y ESTUDIOS DE IMAGEN Las metástasis hepáticas de un carcinoma colorrectal pue-den ser sincrónicas o metacrónicas con el tumor prima-rio. Si bien la presentación clínica tiene implicaciones en la secuencia de las estrategias de manejo multimodal, la evaluación diagnóstica inicial del cáncer colorrectal me-tastásico requiere una estadificación completa. La estadi-ficación clínica se realiza con tomografía computarizada (TC) realzada con contraste de tórax, abdomen y pelvis. Otros estudios de imagen, como la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones (PET), se usan selectivamente para definir los resultados indetermi-nados de los estudios de imagen dimensionales. Definir la extensión de la enfermedad extrahepática es necesario antes de incorporar la resección hepática a una estrategia global de manejo multimodal. En general, la presencia de otras metástasis a distancia excluye la resección hepática. Sin embargo, en pacientes seleccionados, con metástasis extrahepáticas limitadas resecables, en especial metásta-sis pulmonares limitadas, se debe practicar la resección hepática1-4. La secuencia de tratamientos multimodales

para pacientes con enfermedad extrahepática se describe más adelante. Los estudios de imagen en el hígado deben abordar íntegramente la resecabilidad. La resecabilidad se define anatómicamente como la resección completa o la ablación de todas las metástasis hepáticas identificadas (R0) y la preservación de un remanente hepático funcio-nante suficiente. En la práctica, un remanente hepático adecuado implica un volumen hepático ≥ 20 % (≥ una sección) en pacientes sin enfermedad hepática subyacen-te5, con vascularización hepática aferente y eferente y un sistema biliar que pueda mantenerse con o sin reconstruc-ción. Además, la resecabilidad implica que los estudios de imagen dimensionales permiten medir con precisión los volúmenes hepáticos total y parcial, un paso esencial para definir si el remanente hepático es adecuado. Los volú-menes remanentes insuficientes o límites no impiden por sí mismos la resección hepática. Estos resultados requie-ren plantear estrategias para aumentar el volumen rema-nente, como la embolización portal (EP) o diversos tipos de resecciones hepáticas en varios tiempos. La definición precisa del número, la distribución y la ubicación de las metástasis hepáticas resulta primordial para definir la re-secabilidad anatómica. Otro criterio de resecabilidad es que el estado funcional clínico del paciente y la biología del tumor permitan la resección hepática. En general, la resección hepática requiere un estado funcional ≥ 50 % del normal y respuesta o ausencia de progresión con la quimioterapia neoadyuvante.

Ecografía La ecografía tiene escasa utilidad para definir la reseca-bilidad antes de la cirugía, al ser una técnica operador dependiente. Por otra parte, a pesar de la captura de imágenes en tiempo real, permite una visualización tri-dimensional limitada y no global de las relaciones ana-tómicas intrahepáticas. La ecografía no genera imágenes axiales de cortes transversales que proporcionen infor-mación reproducible independiente del operador sobre las relaciones espaciales dentro del hígado para la plani-ficación preoperatoria. La ecografía resulta útil para la evaluación preoperatoria detallada de lesiones indeter-minadas de pequeño tamaño (< 1 cm) en la TC, como

21

Manejo de las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal

Rory Smoot, MD y David M. Nagorney, MD, FACS



fermedad y a identificar metástasis extrahepáticas ocul-tas. La PET no se utiliza de manera sistemática a causa de su coste y precisión global. Dado que la PET típica-mente está fusionada con la TC sin contraste, su valor como modalidad de imagen principal para tomar deci-siones quirúrgicas es limitado11. La PET se indica ante la sospecha de metástasis ocultas, por ejemplo en pacientes con mal estado clínico discordante con la extensión de la enfermedad en las imágenes dimensionales, cuando las imágenes de la enfermedad no concuerdan con los mar-cadores tumorales séricos o cuando se precisa una mayor definición de una lesión indeterminada. La indicación de PET está limitada por su baja resolución espacial; incluso cuando se combina con la TC, no suele lograr la resolu-ción de espacio y tamaño ni el detalle anatómico suficien-tes para permitir la planificación quirúrgica. Además, son frecuentes los resultados falsos positivos en pacientes con resección reciente del carcinoma colorrectal primario o con trastornos inflamatorios concomitantes, así como los falsos negativos en pacientes que reciben quimioterapia sis-témica. A menudo no identifica lesiones pequeñas (< 1 cm) y ciertos aspectos secundarios, como el coste y la disponibi-lidad, limitan aún más su uso.

quistes o hemangiomas. Habitualmente se utiliza para confirmar intraoperatoriamente el grado de enfermedad hepática identificado antes de la cirugía, para garanti-zar una resección R0 e identificar metástasis ocultas. La ecografía se puede realizar durante una laparotomía o una laparoscopia. La ecogenicidad de las metástasis en relación con la del hígado circundante afecta a la sensi-bilidad, la especificidad y la exactitud de la ecografía6. Los efectos potenciales de la quimioterapia neoadyuvan-te moderna sobre el hígado subyacente pueden afectar a los resultados de la ecografía. La concordancia entre las imágenes preoperatorias e intraoperatorias de las metás-tasis hepáticas es esencial para la resección R0. Cuando la ecografía intraoperatoria no logra identificar todas las metástasis observadas en el examen preoperatorio, se pueden emplear agentes de contraste para identificar es-tas metástasis ocultas y poder completar la resección R0, aunque los agentes de contraste no están ampliamente disponibles en Estados Unidos7-10.

Tomografía por emisión de positrones El uso de la PET para evaluar la resecabilidad de los tu-mores se limita a determinar la extensión global de la en-

Abordaje del paciente con metástasis hepáticas de un cáncer colorrectal

Resecable

Anatomía Unilobular Remanente hepático futuro (RHF) suficiente

No hay problemas vasculares Biología

Metacronismo (> 12 meses)≤ 3 lesiones

Estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 1

En el límite de resecabilidad

Anatomía Bilobular RHF insuficiente Compromiso del tracto de salida del RHF

BiologíaSincronismo (< 12 meses) ≤ 4 lesiones

Estado funcional ECOG > 1 (la optimización es posible)

Optimización

Anatomía Embolización portal si el tamaño del RHF es insuficiente

Estrategia para la resección ampliada Dos etapas Perfusión in situ Partición del hígado asociada a ligadura portal

Biología Tratamiento sistémico con estabilidad/respuesta

Estado funcional ECOG ≤ 1

Nutrición y comorbilidades optimizadas

Irresecable

Anatomía < 2 segmentos contiguos no comprometidos

Compromiso vascular imposible de reconstruir

Biología Progresión durante el tratamiento sistémico

Estado funcional ECOG ≥ 2 (la optimización no es posible)

Resección

Tratamiento adyuvante sistémico

Tratamiento paliativo

Optimizado

Optimización fallida


Manejo de las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal – 23

RESONANCIA MAGNÉTICA La RM del hígado define la extensión y la distribución de las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal con una precisión al menos equivalente a la TC14. Resulta espe-cialmente útil para identificar metástasis hepáticas en pa-cientes tratados con quimioterapia y que presentan estea-tosis (figura 2). Tiene mayor sensibilidad y especificidad que la TC realzada con contraste para identificar lesiones pequeñas (< 1 cm)15. Con la introducción de agentes de contraste de RM específicos para el hígado ha aumentado la precisión para de la identificación de lesiones16. Al igual que la TC, la RM permite evaluar el estado, la anatomía y el volumen remanente hepático. Por otra parte, la colan-giografía por RM (CMR) define mejor el sistema biliar, mostrando detalles relevantes para resecciones hepáticas centrales o de otro tipo próximas a la confluencia biliar. Sin embargo, la RM no es tan precisa como la TC con contraste a nivel extrahepático.

TRATAMIENTO DIRIGIDO AL HÍGADO Las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal pueden tra-tarse mediante resección quirúrgica y con diversas técnicas de ablación (ablación por radiofrecuencia [ARF] y por mi-croondas). La elección de la técnica o combinación de téc-nicas depende del tamaño, el número y la localización de las metástasis hepáticas y de la experiencia de la institución. En general, realizar el tratamiento dirigido al hígado impli-ca que el cáncer colorrectal primario y regional se trató por completo en los pacientes con metástasis hepáticas me-tacrónicas o se considerada resecable en los pacientes que presentan metástasis sincrónicas con el tumor primario. En los estudios de imagen preoperatorios de pacientes con me-tástasis hepáticas metacrónicas se debe evaluar el lugar de origen del carcinoma colorrectal primario para descartar recidiva locorregional. Si existe una recidiva locorregional resecable, se debe extirpar, junto con la resección hepática

TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA La TC realzada con contraste se emplea con mayor fre-cuencia para la estadificación clínica y la evaluación de resecabilidad. Las metástasis hepáticas del carcinoma co-lorrectal son relativamente avasculares y se ven hipoden-sas en la fase venosa portal. Estas características permiten una evaluación clara del número, el tamaño y la ubicación de la metástasis y su relación con la vascularización intra-hepática y el sistema biliar (figura 1). Además, la TC real-zada con contraste aporta información sobre la anatomía hepática, el parénquima, el volumen remanente y el esta-do de los ganglios linfáticos regionales. Las variaciones de la anatomía vascular se visualizan claramente en la TC realzada con contraste, lo que permite una planificación preoperatoria precisa. La TC muestra las características macroscópicas del hígado, como contorno, nodularidad, atrofia lobular, esteatosis y esplenomegalia, que pueden influir sobre la planificación quirúrgica. También ofrece evidencia de la respuesta parenquimatosa a la quimiote-rapia sistémica moderna (enfermedad hepática asociada a la quimioterapia [EHAQ]), como la esteatohepatitis y el síndrome de obstrucción sinusoidal, que influye sobre el riesgo quirúrgico y sobre el cual se debe informar a los pacientes antes de la cirugía. La TC ofrece una medida fiable del volumen hepático global y subtotal, un aspecto esencial para definir con precisión el volumen remanente y, por consiguiente, la resecabilidad, con o sin interven-ción y el modo en que ésta afectará al crecimiento del remanente hepático. Por último, la demostración objetiva de la respuesta metastásica a la quimioterapia, por tama-ño o morfología, en la TC influye sobre el tratamiento multimodal, incluyendo la resección12,13.

Figura 1. Tomografía computarizada que muestra la relación de las estructuras vasculares con una metástasis hepática.

Figura 2. Resonancia magnética que muestra múltiples metásta-sis hepáticas pequeñas (flechas).



cha correlación con la supervivencia, aunque, en realidad, el margen medido depende de las técnicas de transección que alteran el parénquima adyacente en grados variables. Tradicionalmente se recomendaba un margen ≥ 1 cm, pero la evidencia actual sugiere que los márgenes más pequeños se asocian a una supervivencia global similar siempre que las metástasis no sufran alteraciones intraoperatorimente25. Es probable que la eficacia de la quimioterapia moderna, neoadyuvante o adyuvante, influya sobre el resultado en pacientes con resección R0 con margen pequeño y resec-ciones R1. Esto significa que una respuesta morfo lógica y anatomopatológica confirmada se correlaciona con una disminución de las recidivas locales26. Independientemente de los factores que afectan a los márgenes, se recomienda obtener márgenes anatomopatológicos negativos. Nume-rosos factores clinicopatológicos se han correlacionado con la supervivencia de los pacientes con metástasis hepá-ticas de origen colorrectal. Por lo tanto, se han desarrolla-do diversos sistemas de puntuación clinicopatológica para identificar los factores pronósticos tras la resección hepáti-ca de las metástasis del carcinoma colorrectal. La puntua-ción del riesgo más empleada es la del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)20. Este sistema evalúa cinco factores, otorgando un punto para cada uno de ellos (tabla 1). El valor pronóstico de este sistema se ha validado en varias poblaciones de pacientes27,28. Si bien los sistemas de puntuación estratifican el riesgo para la supervivencia y posiblemente identifican a los pacientes que no deben so-meterse a resección hepática, en la práctica han tenido un impacto limitado sobre el tratamiento subsiguiente.

RESECCIONES AMPLIADAS La extensión de las metástasis hepáticas determina los abor-dajes quirúrgicos del hígado. Las metástasis limitadas a un lóbulo o menos se tratan mediante resecciones lobulares o menores para preservar tejido hepático no metastásico y optimizar el volumen remanente funcional. La resección hepática en pacientes con metástasis bilobulares múltiples es más problemática. Estos pacientes suelen requerir reseccio-nes hepáticas en etapas. Aunque, si la técnica lo permite, se prefieren las resecciones múltiples que preservan el parénqui-ma, la resección R0 a menudo requiere una resección lobular o ampliada seguidas de resecciones segmentarias o subseg-mentarias del remanente lobular contralateral. En estos pa-cientes, la estrategia principal es determinar el remanente he-pático futuro y asegurar un volumen funcional óptimo. Con este objetivo, se realiza una volumetría hepática y se corre-laciona con el área de superficie corporal del paciente29. La tabla 2 presenta las recomendaciones actuales de volumen remanente mínimo funcional tras la resección hepática30,31. Si no hay un volumen remanente mínimo, se indica la es-trategia estándar de embolización portal (EP) del hígado no remanente para inducir hipertrofia del remanente (figu-ra 3). La hipertrofia hepática se produce aproximadamente 3-4 semanas después de la EP (figura 4). La volumetría se re-pite para confirmar el crecimiento del remanente y reestadifi-

o en un procedimiento por etapas. Del mismo modo, en los pacientes con carcinoma colorrectal primario y metástasis hepáticas sincrónicas la resección del tumor primario y las metástasis hepáticas puede abordarse conjuntamente o por separado. El manejo de los pacientes con un cuadro clínico sincrónico es complejo. La estrategia quirúrgica depende de la localización del carcinoma colorrectal primario, la ex-tensión de las metástasis hepáticas y los riesgos quirúrgicos del centro. Las opciones son: resección del tumor primario en primer lugar, resección simultánea del tumor primario y las metástasis hepáticas y resección de las metástasis hepá-ticas en primer lugar. La resección del tumor primario en primer lugar se indica rara vez, porque el riesgo de compli-caciones relacionadas con el mismo es bajo. La hemorragia no suele poner en peligro la vida, y la obstrucción puede paliarse mediante una endoprótesis luminal. Además, los carcinomas colorrectales primarios son tan sensibles a la quimioterapia neoadyuvante actual como las metástasis. Las resecciones simultáneas reducen la duración de la hos-pitalización y los riesgos generales en pacientes selecciona-dos. La resección del tumor primario con resecciones he-páticas pequeñas es una estrategia ampliamente aceptada, mientras que las resecciones por etapas se indican cuando se requieren resecciones hepáticas ampliadas17. Cuando es necesario realizar una resección hepática amplia o por eta-pas para eliminar todas las metástasis hepáticas, se debe considerar comenzar por la enfermedad hepática, ya que supone mayor riesgo vital que el tumor primario. Por lo general, en estos casos la quimioterapia neoadyuvante se administra antes de la resección hepática para evaluar la respuesta del tumor y reducir el tamaño de las metástasis para volverlas resecables.

RESECCIÓN HEPÁTICA La resección hepática es el tratamiento de elección para pacientes seleccionados con cáncer colorrectal metastási-co. La selección se basa en la posibilidad de mantener un remanente hepático funcional suficiente y de resecar todas las metástasis identificadas. La supervivencia global espe-rada a los cinco años en los pacientes con resección hepá-tica por cáncer colorrectal metastásico es del 30-60 %18-22. El tipo de resección hepática, anatómica o no anatómica, no se correlaciona con el resultado23,24. La resección R0 es esencial para la supervivencia prolongada. Los márgenes de resección histológicamente negativos guardan una estre-

TABLA 1. Factores de la puntuación de riesgo

del Memorial Sloan-Kettering Cancer

CenterGanglios positivos del tumor primario

Más de un tumor

Tumor > 5 cm

Intervalo < 12 meses entre el tumor primario y las metástasis

Niveles de antígeno carcinoembrionario (ACE) > 200 ng/ml

Un punto para cada uno.



vez utilizada en la actualidad). La experiencia con la abla-ción química con alcohol es limitada debido a la difusión inconsistente e impredecible del agente. Los métodos tér-

car la enfermedad metastásica para descartar progresión. El índice de hipertrofia o la «velocidad de crecimiento cinético» predicen con mayor exactitud el resultado tras la resección que el volumen remanente32. En los pacientes con metástasis bilobulares múltiples, se puede realizar la EP antes de la re-sección ampliada en los enfoques de una sola etapa o tras la resección de las metástasis del remanente hepático en los tra-tamientos en etapas. La resección en etapas de las metástasis hepáticas se emplea en casos con metástasis limitadas en un remanente futuro pequeño. Generalmente, las metástasis se extirpan mediante resección no anatómica. A continuación, se procede a la EP de la porción hepática no remanente y, tras confirmar la hipertrofia, se efectúa la segunda etapa de resección completa de la enfermedad metastásica en la por-ción hepática embolizada (figuras 5 y 6). Como alternativa, la ligadura portal en el hemihígado no remanente se puede realizar durante la resección hepática inicial.

Recientemente se ha introducido una técnica innova-dora para la resección por etapas, denominada ALPPS, que asocia la transección hepática y la ligadura portal para la hepatectomía por etapas (figura 7)33. En esta téc-nica, las metástasis del remanente futuro se resecan en la primera etapa. El hígado se divide por el plano de tran-sección previsto para la resección ampliada y se secciona la vena porta que se dirige a la porción hepática no rema-nente. La arteria hepática, la vena hepática y el conducto biliar de la porción hepática no remanente o privada de irrigación portal se dejan intactos. Se ha demostrado que la hipertrofia es rápida; por lo general se produce en un plazo de 1-2 semanas, lo que facilita la segunda interven-ción para la resección del segmento privado del aporte portal. La experiencia con esta técnica es limitada y los criterios de selección de los pacientes no se han definido por completo. Las tasas de morbilidad y mortalidad ac-tuales sugieren que este procedimiento debería realizarse sólo en centros especializados con un alto volumen de ci-rugías. Se desconoce si la técnica ALPPS tendrá beneficios específicos sobre la supervivencia o si incidirá sobre las estrategias generales de tratamiento para pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal.

TÉCNICAS DE ABLACIÓN Se han empleado diversas técnicas de ablación térmica para el tratamiento de las metástasis hepáticas del cáncer colo-rrectal34. Estás técnicas de ablación pueden emplear calor (ARF y ablación por microondas) y frío (crioablación, rara

TABLA 2. Recomendaciones de volumen

remanente funcional mínimo tras

la resección hepática30,31

Paciente Porcentaje

Con hígado normal 20

Después de quimioterapia neoadyuvante

o con enfermedad hepática no cirrótica

30

Con cirrosis 40

Figura 3. a) Embolización de la vena porta derecha. b) Venogra-fía del sistema venoso portal seguida de (c) embolización de la vena porta derecha.



yor supervivencia que la resección sola. El papel de la qui-mioterapia perioperatoria en el tratamiento de pacientes con metástasis hepáticas resecables de un cáncer colorrectal se evaluó en un ensayo multinacional, aleatorizado y controla-do de fase III. El ensayo 40983 del European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Intergroup comparó un régimen de quimioterapia con oxaliplatino (FOLFOX4) perioperatorio de seis ciclos administrado antes y después de la resección hepática con la resección hepática sola37. El grupo tratado con quimioterapia perioperatoria y resección hepática presentó un aumento estadísticamen-te significativo de la supervivencia libre de progresión a los tres años, aunque la supervivencia global no aumentó. Estos resultados se confirmaron en el seguimiento a largo plazo38.

Quimioterapia neoadyuvante Si bien hasta la fecha el aumento de la supervivencia tras la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con metás-tasis colorrectales resecables no se ha confirmado en un ensayo clínico aleatorizado, se ha demostrado que la qui-mioterapia sistémica neoadyuvante aumenta la resecabi-lidad de metástasis hepáticas inicialmente consideradas irresecables. La supervivencia a largo plazo de los pa-cientes con reducción del tamaño de las metástasis hasta convertirlas en resecables fue similar a la de aquellos con metástasis inicialmente resecables39-44.

Quimioterapia adyuvante El papel de la quimioterapia sistémica adyuvante para pacientes con cáncer colorrectal primario resecable se

micos se han utilizado de manera percutánea e intraopera-toriamente (guiados por laparoscopia y en cirugía abierta). La ablación se ha utilizado sola o combinada con resección para el tratamiento de las lesiones. La ARF es la técnica ablativa empleada con mayor frecuencia.

RESECCIÓN FRENTE A ABLACIÓN La ARF no se ha comparado con la resección en ensayos prospectivos aleatorizados controlados. Un metaanálisis reciente demostró que la resección prolonga la supervi-vencia libre de progresión y la supervivencia global a los tres y a los cinco años35. Estos resultados se mantuvieron independientemente de que las metástasis fueran solita-rias, menores de 3 cm o del enfoque percutáneo, laparos-cópico o durante una laparotomía. La ARF se asoció a una mayor morbilidad que la resección, aunque la mor-talidad fue equivalente en ambas. Estos datos favorecen a la resección como tratamiento estándar de las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal. El deterioro funcional del paciente y la necesidad de preservar parénquima del remanente hepático favorecen el uso de las técnicas de ablación, solas o combinadas con resección.

SECUENCIA DEL TRATAMIENTO

Quimioterapia perioperatoria La quimioterapia sistémica es un componente esencial del tratamiento multimodal del cáncer colorrectal metastásico36. La evidencia actual sugiere que la quimioterapia sistémica perioperatoria y la resección hepática se asocian a una ma-

Figura 4. La embolización de la vena porta derecha produce atrofia e hipertrofia hepática. Se presentan imágenes del hígado (a) iniciales y (b) seis semanas después de la embolización portal. El hemihígado derecho está delineado en blanco.



fermedad y supervivencia global50. Aunque la quimiotera-pia perioperatoria aporta la ventaja de permitir evaluar la respuesta y reducir el tamaño de las metástasis antes de la cirugía para mejorar los márgenes, su toxicidad sobre el tejido hepático sano puede aumentar el riesgo quirúr-gico y contrarrestar esas ventajas. El reconocimiento de que la toxicidad hepática de la quimioterapia depende de la duración obliga a realizar la resección hepática antes de finalizar un ciclo completo de quimioterapia. Actual-mente, la estrategia de resección inicial de las metástasis claramente resecables seguida de quimioterapia sistémica adyuvante es aceptable. En cambio, los pacientes con me-tástasis en el límite de la resecabilidad debido a su número o tamaño, los pacientes con metástasis sincrónicas o los pacientes con metástasis metacrónicas después de un cor-to intervalo libre de progresión (< 12 meses) deben recibir quimioterapia sistémica perioperatoria seguida de reesta-dificación antes de la resección hepática.

ha establecido a partir de extensos ensayos aleatorizados controlados de fase III45,46. Sin embargo, su papel en los pacientes con metástasis hepáticas resecables no se ha de-finido. Los ensayos que abordan esta cuestión tienen un poder insuficiente para determinar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global47,48. El análisis combinado de dos ensayos demostró que la quimiotera-pia adyuvante es un predictor de la supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia global en el análisis multivariable, pero no en el análisis de Kaplan-Meier49.

Quimioterapia perioperatoria frente a adyuvante El momento adecuado para administrar quimioterapia en pacientes con metástasis hepáticas resecables de un cáncer colorrectal no se ha establecido en ensayos aleatorizados. Un análisis retrospectivo de cohortes de pacientes que re-cibieron quimioterapia perioperatoria frente a adyuvante obtuvo resultados similares de supervivencia libre de en-

Figura 5. Resección hepática en dos tiempos con embolización portal en el intervalo. a) Resección de las metástasis del remanente hepático futuro (RHF). b) Embolización de la vena porta derecha. c) Estudios de imagen en el intervalo. d) Hepatectomía ampliada.

Tumores hepáticos múltiples


Embolización de la vena porta derecha

Atrofia del hemihígado derecho Hipertrofia del

hemihígado izquierdo

Tumorectomías

Hepatectomía derecha



Los pacientes que presentan enfermedad sincrónica suelen ser tratados con quimioterapia perioperatoria; en los pacientes con tumores primarios rectales tradicional-mente se añade quimiorradioterapia al régimen de trata-miento antes de realizar la resección del tumor. El enfoque tradicional ha sido comenzar el tratamiento con quimio-terapia neoadyuvante, continuar con la resección de la enfermedad primaria, seguida de quimioterapia adyu-

Enfermedad primaria frente a metastásicaEn los pacientes con enfermedad sincrónica existen tres opciones de secuencia del tratamiento quirúrgico: 1. Resección del tumor primario colorrectal en primer

lugar. 2. Resección de las metástasis hepáticas en primer lugar. 3. Resección simultánea del cáncer colorrectal primario

y de las metástasis hepáticas.

Figura 6. a, b) Tomografía computarizada que muestra múltiples metástasis bilobulares de un cáncer colorrectal. c) Pieza quirúrgica de la resección del segmento 2 (primera etapa). d) Fotografía intraoperatoria después de una hepatectomía derecha ampliada (segunda etapa).



resección hepática puede completarse durante el intervalo de reposo posradioterapia. El enfoque que plantea comen-zar el tratamiento por el hígado surgió para tratar a los pacientes que tienen principalmente metástasis hepáticas bilobulares complejas o con cáncer rectal avanzado que requiere tratamiento pélvico multimodal o resecciones rectales complejas. Aunque se puede emplear en pacientes con metástasis hepáticas menos extensas, este enfoque no tiene ninguna ventaja clínica para los pacientes que requie-ren resecciones hepáticas menores (≤ 3 segmentos) para tratar las metástasis. Los autores han empleado el enfo-que de quimioterapia neoadyuvante seguida de resección concurrente para la enfermedad sincrónica resecable. En los pacientes con metástasis bilobulares que requieren un

vante y practicar por último la resección hepática. Los partidarios de este enfoque destacan la capacidad para vigilar el desarrollo de enfermedad adicional en el hígado durante el intervalo entre las intervenciones y evaluar la quimiosensibilidad de la enfermedad metastásica. El enfo-que alternativo de abordar en primer lugar las metástasis hepáticas también es viable51-53. El enfoque de «el hígado primero» presenta las siguientes ventajas: resección ini-cial de las metástasis hepáticas, que son la principal causa de muerte, antes de que progresen a la irresecabilidad; disminuir del riesgo de «metástasis que desaparecen», y evitar la mortalidad y la morbilidad relacionadas con la resección del cáncer colorrectal primario. Además, en los pacientes con cáncer rectal que requieren radioterapia, la

Figura 7. Procedimiento de partición hepática asociada a ligadura portal para hepatectomía en etapas. a) Múltiples metástasis hepáticas bilobulares. b) Sección del parénquima hepático. La vena porta que va al lado que se va a resecar se secciona, pero las estructuras arteriales y biliares se mantienen. c) Estudios de imagen en el intervalo. d) La arteria hepática, el conducto biliar y la vena hepática que van al hígado privado de aporte portal se seccionan y se extrae la pieza quirúrgica.



Vena porta seccionada

Hipertrofia del hemihígado izquierdo

Atrofia del hemihígado derecho

Tumorectomías

Hepatectomía derecha



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tratamiento en dos etapas, las metástasis del remanente futuro y el tumor primario se resecan simultáneamente en la primera etapa. Posteriormente se procede a la EP postoperatoria o, alternativamente, se realiza ligadura portal en la primera etapa y la resección hepática amplia-da se completa en la segunda etapa si se ha logrado la hipertrofia adecuada del remanente.

DESAPARICIÓN DE METÁSTASIS Las mejores respuestas a la quimioterapia sistémica han conducido a la respuesta radiológica completa en algunos pacientes. Estas metástasis se han denominado «metásta-sis que desaparecen». La mayoría de las metástasis con respuesta radiológica completa se detectan mediante la inspección, la palpación o la ecografía intraoperatoria. La mayoría de las áreas resecadas con desaparición de metástasis tras la quimioterapia sistémica albergan enferme-dad residual. La respuesta anatomopatológica completa de las metástasis que han desaparecido en los estudios ra-diológicos en el seguimiento a largo plazo de las áreas no resecadas o la ausencia de cáncer en las áreas resecadas es inferior al 40 %. Por consiguiente, la estrategia recomen-dada para la resección de las metástasis hepáticas en estos pacientes sigue siendo la de abordar todas las metástasis identificadas inicialmente, siempre que la resección o la ablación no pongan en riesgo el remanente30,54. El único factor de los estudios de imagen iniciales que se correla-ciona con la desaparición radiológica es el tamaño de la metástasis (< 2 cm). La posibilidad de desaparición radio-lógica de las metástasis requiere la participación de ciru-jano de hígado desde el comienzo del plan de tratamiento general, sobre todo en pacientes que reciben quimiotera-pia neoadyuvante. Conviene destacar que la quimioterapia preoperatoria debe ser breve (< 6 ciclos), para minimizar la hepatotoxicidad y la desaparición radiológica de las me-tástasis. Además, la colocación guiada por radiología de marcadores internos adyacentes a las metástasis pequeñas puede guiar la localización de las que han desaparecido para resecarlas.

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PREGUNTA 1

Un paciente de 45 años de edad presenta crisis de hipoglucemia y síntomas de neuroglucopenia (diaforesis, confusión) que se resuelven con la ingesta de alimentos. Tras una evaluación de laboratorio, se establece la sospecha de un insulinoma y se decide practicar estudios de imagen para intentar localizar el tumor. ¿Cuál de las siguientes pruebas NO resulta de utilidad con esta finalidad?

A. Tomografía computarizada (TC).B. Resonancia magnética (RM).C. Ecografía endoscópica (EE).D. Gammagrafía de receptores de somatostatina (GRS).

PREGUNTA 2

Una mujer de 52 años de edad presenta un cuadro clínico de dolor abdominal y diarrea, con diagnóstico de enfermedad ulcerosa péptica refractaria. Ante la sospecha de un gastrinoma, se solicita una determinación de los niveles séricos de gastrina. ¿Cuál es el umbral de nivel sérico de gastrina en ayunas considerado diagnóstico de gastrinoma?

A. > 500 pg/ml.B. > 1.000 pg/ml.C. > 1.500 pg/ml.D. > 2.000 pg/ml.

PREGUNTA 3

Un varón de 48 años presenta un glucagonoma localizado en la cola del páncreas que le provoca un cuadro clínico florido, con diabetes, eritema migratorio necrolítico, pérdida de peso y una notable malnutrición, por lo que planifica un tratamiento quirúrgico para

la extirpación del tumor. ¿Cuál de los siguientes procedimientos NO se emplea en el tratamiento quirúrgico del glucagonoma?

A. Resección anatómica con márgenes negativos.B. Linfadenectomía.C. Enucleación.D. Colecistectomía complementaria.

PREGUNTA 4

En un paciente de 66 años de edad con metástasis hepáticas de un cáncer colorrectal se ha indicado una tomografía por emisión de positrones (PET) para evaluar la resecabilidad de los tumores. ¿Para cuál de las siguientes indicaciones NO es de utilidad la PET?

A. Ante la sospecha de metástasis ocultas.B. Cuando las imágenes de la enfermedad obtenidas

con otras pruebas no concuerdan con los marca-dores tumorales séricos.

C. Para la planificación quirúrgica.D. Cuando se precisa una mayor definición de una le-

sión indeterminada.

PREGUNTA 5

En una paciente de 62 años con afectación metastásica del hígado a partir de un cáncer colorrectal se está planteando recurrir a una técnica de ablación para las metástasis hepáticas. ¿Cuál de las siguientes técnicas de ablación es la más utilizada en la actualidad?

A. Ablación por radiofrecuencia.B. Ablación por microondas.C. Crioablación.D. Ablación química con alcohol.

33

Self-Assessment

Preguntas


Acreditación on-line

www.acreditacion-fmc.org/SciAm

“usuario” “contraseña”28 de febrero de 2017

28 de febrero de 2017


gastrointestinal tract & abdomen surgery · 6 – sciam. gastrointestinal tract & abdomen...

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