focus sur immuno et cancer - des...
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Innovations en oncologie thoracique focus sur l’immunothérapie
M. Wislez Hôpital Cochin APHP.5Université Paris Descartes
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Quelles sont les immunothérapies à disposition ?
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D ’après Granier et al, The journal of oncopathology 20146
Molécules du « checkpoint »
Activation chroniquepar la tumeur
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Scznol M et al. Clin Cancer Res 2013
Molécules du « checkpoint »
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Molécules du « checkpoint »
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Options d’immunothérapie en 2ième ligne monothérapie
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Brahmer J, et al. N Engl J Med 2015; Borghaei H, et al. N Engl J Med 2015; Herbst R, et al. Lancet 2016; Rittmeyer A, et al. Lancet 2016;
PembrolizumabKeynote 010 2L+
(Ph II-III / n=1034 / PD-L1 ≥1%)Épidermoïdes 20%
Non-épidermoïdes 80%
OS Médiane[IC95%]
Nivolumab 9,2 mois[7,3-13,3]
HR0,59
[0,44-0,79]p<0,001Docetaxel 6 mois
[5,1-7,3]
Les anti-‐PD-‐1/PD-‐L1 augmentent la survie vs docetaxel
NivolumabCheckmate 017 2L
(Ph III / n=272 / PD-L1 AC)Épidermoïdes 100%
NivolumabCheckmate 057 2L+(Ph III / n=582 / PD-L1 AC)Non-épidermoïdes 100%
Atézolizumab*OAK 2L+
(Ph III / n=850 / PD-L1 AC)Épidermoïdes 26%
Non-épidermoïdes 74%
OS Médiane [IC95%]
Pembrolizumab10 mg/kg
10,4 mois[9,4-11,9]
HR 0,61 [0,49-0,88]p<0,0001HR 0,71
[0,58-0,88]p=0,0008
Pembrolizumab2 mg/kg
12,7 mois[10-17,3]
Docetaxel 8,5 mois[7,5-9,8]
OS Médiane[IC95%]
Nivolumab 12,2 mois[9,7-15,0]
HR0,73
[0,59-0,89]p=0,002Docetaxel 9,4 mois
[8,1-10,7]
OS Médiane [IC95%]
Atezolizumab 15,6 mois[13,3-17,6]
HR0,73
[0,60-0,89]p=0,0015Docetaxel 11,2 mois
[9,3-12,6]
Options d’immunothérapie en 2ième ligne
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Options d’immunothérapie en 1ère lignemonothérapie
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Key End PointsPrimary: PFS (RECIST v1.1 per blinded, independent central review)Secondary: OS, ORR, safetyExploratory: DOR
Key Eligibility Criteria
• Untreated stage IV NSCLC• PD-‐L1 TPS ≥50% • ECOG PS 0-‐1• No activating EGFRmutation or ALKtranslocation• No untreated brain metastases• No active autoimmune disease requiring systemic therapy
Pembrolizumab 200 mg IV Q3W
(2 years)
R (1:1)N = 305
Platinum-‐Doublet Chemotherapy
(4-‐6 cycles)
Reck et al, ESMO 2016
Pembrolizumab 200 mg IV Q3W
(2 years)
54% crossover
KEYNOTE 024 in PD-‐L1≥50%
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Reck – NEJM 2016 * Brahmer – ASCO 2017 * Brahmer – WCLC 2017 * Brahmer – Lancet Oncol 2017
PFS (Fw: 19.1 mo.) OSOS (Fw: 25.2 mo.) 54% crossover
Courtesy of Jordi Remon
KEYNOTE 024 in PD-‐L1≥50%
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Autres développements en 1ière ligne
Reck NEJM 2016; Carbone NEJM 2017; Lopes ASCO 2018; Rizvi ESMO-‐IO 2018
PD-‐L1 ≥50%
30.0 mo vs 14.2 moHR= 0.63 (95% CI, 0.47 to 0.86)P=0.002
PEMBROLIZUMABKEYNOTE 042
20.0 mo vs 12.2 moHR= 0.69 (95% CI, 0.56 to 0.85)P=0.0003
PEMBROLIZUMABKEYNOTE 024
14.4 mo vs 13.2 moHR= 1.02 (95% CI, 0.80 to 1.30)
NIVOLUMABCHECKMATE 026
16.3 mo vs 12.9 moHR= 0.76 (95% CI, 0.58 to 1.019)
DURVALUMABMYSTIC
PD-‐L1 ≥50%
PD-‐L1 ≥5%PD-‐L1 ≥50%, HR=0.90
(95% CI, 0.63 to 1.29)
PD-‐L1 ≥25%
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Options d’immunothérapie en 1ère lignecombinaison
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Combinaisons chez les non épidermoïdesKE
YNOTE 189
IMPO
WER
150
Papadimitakoupolou – WCLC 2018
IMPO
WER
132
Cappuzzo – ESMO 2018
IMPO
WER
130
Crossover not allowedBut 37.1% in control arm received ICI
Crossover allowed 41% (ICI 59.2%)
Courtesy of J.Remon
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KEYNOTE 189 IMPOWER 150
Gandhi – NEJM 2018 * Papadimitakoupolou – WCLC 2018
IMPOWER 132
Socinski – NEJM 2018 * Cappuzzo – ESMO 2018
IMPOWER 130Platinum/Pem +/-‐ Atezolizumab CBDCA/nab-‐Paclitaxel +/-‐ Atezolizumab
Platinum/Pem +/-‐ Pembrolizumab CBDCA/Taxol/BVZ +/-‐ Atezolizumab (B vs. C)
11.3 mo.
NR
Courtesy of J.Remon
Combinaisons chez les non épidermoïdes
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KEYNOTE 407 IMPOWER 131
Paz-‐Ares – NEJM 2018 jJotte – ASCO 2018Courtesy of J.Remon
Combinaisons chez les épidermoïdes
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OSPFS
Paz-‐Ares – NEJM 2018 * Halmos – WCLC 2018 * Jotte – ASCO 2018
RR: 58.4% vs. 35%, p=0.0004
PFS OS
42 % Crossover
32 % CrossoverFollow-‐up: 8 mo.
Follow-‐up: 17 mo.
RR: 49% vs. 41%
KEYN
OTE 407
IMPO
WER
131
Courtesy of J.Remon
Combinaisons chez les épidermoïdes
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CBNPC IIIB IV
Non épidermoïde Epidermoïde
Doublet CDDP sans Pemsans Beva
Doublet CDDPBeva
Addiction oncogénique
EGFRALK ROS
Braf ….
PD-‐L1 >50%
Pembrolizumab
Non épidermoïdesOu non Fumeur
Options d’immunothérapie en 1ière ligne
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Sous groupes particuliers?
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IMPOWER 1501 400 400 0.78 [0.64;0.96]
TrialNo. patients
Immuno ControlHR [95% CI]
Immuno vs. control
Immuno better |Control better
IMPOWER 1502 402 400 0.88 [0.72;1.08]
IMPOWER 132 292 286 0.81 [0.64;1.03]
KEYNOTE 189 410 206 0.49 [0.38;0.64]
IMPOWER 130 451 228 0.79 [0.64;0.98]
Total 1955 1520 0.76 [0.69;0.83]p<0.0001
0.2 2.0
% of cross over
37.1%
41.3%
59.2%
31.7%
Heterogeneity : p=0.007, I²=71%1 paclitaxel + carboplatin + bevacizumab + atezolizumab versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab
2 paclitaxel + carboplatin + atezolizumab versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab
1.0
CT + Immuno -‐ OS
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IMPOWER 1501 191 205 0.82 [0.62;1.08]
TrialNo. patients
Immuno ControlHR [95% CI]
Immuno vs. control
KEYNOTE 189 127 63 0.59 [0.38;0.92]
IMPOWER 130 235 121 0.81 [0.61;1.08]
Total 553 389 0.77 [0.64;0.92]p=0.005
0.2 2.0
% of cross over
41.3%
59.2%
31.7%
Heterogeneity : p=0.42, I²=0%
1 paclitaxel + carboplatin + bevacizumab + atezolizumab versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab
Immuno better |Control better
1.0
PD-‐L1 NEGATIVE -‐ OS
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75 73 0.70 [0.43;1.13]
TrialNo. patients
Immuno Control
HR [95% CI]Immuno vs. control
132 70 0.42 [0.26;0.68]
295 185
0.84 [0.51;1.39]
299 300
0.62 [0.47;0.82]
88 126
0.69 [0.56;0.85]
Total 836 762 0.69 [0.60;0.79]p<0.0001
0.2 2.0
% of cross over
59.2%
Low
60.0%
Heterogeneity : p=0.21, I²=31%
1 paclitaxel + carboplatin + bevacizumab + atezolizumab versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab
1.0
IMPOWER 1501
KEYNOTE 189
IMPOWER 130
Subtotal
KEYNOTE 042
KEYNOTE 024
CheckMate 026
Subtotal
31.7%
Interaction : p=0.43
88 42
41.3%
154 151 43.7%0.63 [0.47;0.86]
0.90 [0.63;1.29]
541 577 0.71 [0.61;0.82]
Immuno better |Control better
PD-‐L1 ≥ 50% -‐ OS
Chemotherapy ±immuno
Chemotherapy vs. immuno
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Nouvelle méthode d’évaluation i-‐recist
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Différents profils de réponses évolution de la SPD au cours
du suivi sous immunothérapie
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24
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Durée ?
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• Critères exploratoires– Tolérance/efficacité dans les 2 bras– Autres (biomarqueurs, PK, etc.)
Étude CheckMate 153 -‐ CBNPC avancés en traitement de ≥ 2e ligne : traitement au long cours versus 1 an de traitement (nivolumab)
Principaux critères d’inclusion
• CBNPC avancé ou métastatique• ≥ 1 ligne antérieure de traitement• ECOG PS 0-‐2• Métastases cérébrales traitées autorisées
Nivolumab 3 mg/kg i.v.
Q2W
Poursuite du nivolumab
Arrêt du nivolumab
Retraitement par nivolumab autorisé en cas de progression
ESMO 2017 - D’après Spigel D et al., abstr. 1297O, actualisé
R
36
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37
Étude CheckMate 153 -‐ CBNPC avancés en traitement de ≥ 2e ligne : traitement au long cours versus 1 an de traitement (nivolumab)
ESMO 2017 - D’après Spigel D et al., abstr. 1297O, actualisé
0 3 6 9 12 15 18 21 240
20
40
60
80
100
Poursuite du nivolumab
1 an de nivolumab
5349
4529
4126
3920
2814
1711
73
21
00
Temps post-‐randomisation (mois)
Réponse complète ou partielle
HR = 0,45 ; IC95 : 0,24-‐0,85
0 3 6 9 12 15 18 21 240
20
40
60
80
100
Poursuite du nivolumab
1 an de nivolumab
2338
1521
1217
1013
77
55
32
10
00
Temps post-‐randomisation (mois)
Maladie stabilisée
HR = 0,44 ; IC95 : 0,17-‐1,09
Patients à risque (n)
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Longue survie
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Nouvelle toxicité
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Gestion de la toxicité
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Nouveaux biomarqueurs
![Page 35: focus sur immuno et cancer - DES PNEUMO-IDFdes-pneumo.org/wp-content/uploads/2019/05/focus-sur-immuno-et-cancer-.pdfInnovations)en)oncologie)thoracique) focus)sur)l’immunothérapie](https://reader033.vdocuments.us/reader033/viewer/2022050213/5f5f7c70cd491f71f42f1bd2/html5/thumbnails/35.jpg)
Gandara DR, et al. bTMB in POPLAR & OAK
LA CHARGE MUTATIONNELLE : TMBNouveau biomarqueurs?
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Le futur 3
![Page 37: focus sur immuno et cancer - DES PNEUMO-IDFdes-pneumo.org/wp-content/uploads/2019/05/focus-sur-immuno-et-cancer-.pdfInnovations)en)oncologie)thoracique) focus)sur)l’immunothérapie](https://reader033.vdocuments.us/reader033/viewer/2022050213/5f5f7c70cd491f71f42f1bd2/html5/thumbnails/37.jpg)
Le futur
![Page 38: focus sur immuno et cancer - DES PNEUMO-IDFdes-pneumo.org/wp-content/uploads/2019/05/focus-sur-immuno-et-cancer-.pdfInnovations)en)oncologie)thoracique) focus)sur)l’immunothérapie](https://reader033.vdocuments.us/reader033/viewer/2022050213/5f5f7c70cd491f71f42f1bd2/html5/thumbnails/38.jpg)
La Lettre du Cancérologue
Les combinaisons
• Chimiothérapie
• Radiothérapie/chirurgie
• Inhibiteur EGFR/ALK
• Anti VEGF/ VEGFR
• Vasc disrupt agent
• Agent hypomethylant
• Inhibiteur de HDAC
• Inhibiteur de SPK
• Inhibiteur de C-‐Met
• Inhibiteur de glutaminase
• Dasatinib
• Vaccination
• Thérapie génique
• Agoniste de IL5
• PEG IL10
• Inhibiteur de TGFbeta R1
• Anti CD 27
• Anti CXCR4
• Anti CSF 1R
• Inhibiteur de IDO 1
• Anti CTLA-‐4
• Anti LAG
• Anti TIM 3
• Anti KIR
Nivolumab
WCLC 2017 -‐ D’après Reck M et al., abstr. PL03.04, actualisé
Pembrolizumab• Chimiothérapie
• Radiothérapie
• Inhibiteur EGFR/ALK
• Anti VEGF/ VEGFR
• Agent hypomethylant
• Inhibiteur de HDAC
• Inhibiteur de CDK
• Inhibiteur de BTK
• Inhibiteur de PI3K
• Inhibiteur de KIT/CSF1R/FLT3
• Inhibiteur de FGFR
• Inhibiteur de JAK1
• Inhibiteur de CRM1
• Inhibiteur de FAK
• Anti EGFR
• Anti-CEACAM1
• PEG hyaluronidase
• Vaccination
• Oncolytique
• PEG IL10
• Anti CSF 1
• Inhibiteur de IDO 1
• Anti CTLA-4
• Anti B7 H3
Atezolizumab• Chimiothérapie
• Radiothérapie
• Inhibiteur EGFR/ALK
• Anti VEGF
• Inhibiteur de MEK
• Anti-CEA CD3
• Anti-CEA IL2
• Anti OX 40
• Anti CD 40
• Anti CD 27
• Vaccination
• Anti CSF 1
• Inhibiteur de AdenosineA2A
• Inhibiteur de IDO 1
• Anti CTLA-4
• Anti TIGIT
Avelumab
• Anti ALK
• Anti 41 BB
• Anti OX 40
Durvalumab
• Chimiothérapie
• Radiothérapie
• Inhibiteur EGFR/ALK
• Anti VEGFR
• Inhibiteur de HAD
• Inhibiteur de BTK
• Inhibiteur de PARP
• Inhibiteur de WEE1
• Inhibiteur de ATR
• Anti OX 40
• Inhibiteur de AdenosineA2A
• Anti CD 73
• Anti CXCR4
• Anti CCR4
• Anti NK2GA
• Anti CSF 1R
• Inhibiteur de IDO 1
• Anti CTLA-4
• Anti PD1
• CSF
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Passage aux stades précoces ou localement avancés
Stade précoce
Résécable
Néoadjuvant
Checkmate 816 (phase 3)Nivo + ipi vs Chimio (CT)
NCT02818920 (phase 2)Pembro
Adjuvant
ANVIL (phase 3)Nivo vs surveillance
PEARLS (phase 3)Pembro vs placebo
IMpower010 (phase 3)Atezo vs soins de support
IFCT-‐1401 BR31 (phase 3)Durva vs placebo
Non résécable
RTOG 3505 (phase 3)Radio CT→ Nivo vs placebo
NICOLAS (phase 2)Nivo + Radio CT(conc vs seq.)
NCT03102242 (phase 2)Atezo + Radio CT
PACIFIC (phase 3)*(Radio CT) durva vs placebo
= essai Nivolumab ± ipililumab
= essai Pembrolizumab
= essai Atezolizumab
= essai Durvalumab
* Objectif principal atteint : augmentation de la SSP avec le durvalumab
WCLC 2017 -‐ D’après Reck M et al., abstr. PL03.04, actualisé et modifié
IFCT-‐IONESCO (phase 2)Durvalumab