extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie
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Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie
ostruttive respiratorie Paolo Solidoro,
SCDU Pneumologia Presidio Molinette
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Conflict of interest statement
• Speaker's hononaria from:
• Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Pfizer, GSK, Menarini, Novartis, Chiesi, Almiral, Mundipharma, ABC Farmaceutici, Dompè, Guidotti and Malesci, Biotest
• Consultant for training:
• Almiral, Novartis, Biotest.
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Trachea
Vie aeree
prossimali
diametro > 2 mm
Vie aeree
distali
diametro < 2 mm
Jain N. and Sznajder J.I., Critical Care 2007: 11, 206 (1)
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References:
1. Tashkin DP. Allergy and Asthma Proc 2002; 23:233-42, 2 Barnes Nature 1982, 3 Adcock IM et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:771-82, 4 Lipworth BJ Respiratory Medicine
2000; 94:S13-S16. 5. Tulic et al. Respir Res 2001; 2:333-339. 6. McMinn RMH et al. Atlante a colori di anatomia umana, Volume 2. Casa editrice Ambrosiana 1995
Vie aeree
centrali1-5
Diametro
Interno >2 mm
Superficie
totale Ridotta
Densità dei
recettori dei
corticosteroidi
Alta
Densità dei
recettori ß2-
adrenergici
Bassa
Vie aeree
periferiche1-5
Diametro
Interno ≤2 mm
Superficie
totale Ampia
Densità dei
recettori dei
corticosteroidi
Alta
Densità dei
recettori ß2-
adrenergici
Alta
L`immagine mostra le vie aeree polmonari6
Principali differenze
tra vie aeree prossimali e distali
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Principali differenze
tra vie aeree prossimali e distali
VIE AEREE PROSSIMALI VIE AEREE DISTALI
Diametro > 2 mm Diametro < 2 mm
Piccola area di sezione trasversa Grande area di sezione trasversa
80-90% delle resistenze totali 10-20% delle resistenze totali
Flusso turbolento Flusso laminare
Assenza di scambi gassosi
(spazio morto anatomico)
Contributo agli scambi gassosi
adattata da: Jain N. and Sznajder J.I., Critical Care 2007: 11, 206 (1)
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Piccole vie aeree: sono così piccole?
http://newsweaver.co.uk/horizonmedical/e_article001251726.cfm
140 m2
PICCOLE VIE AEREE GRANDI VIE AEREE
290 cm2
160
80
40
0
120
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Generation
0
1
2
3
4
5
15
23
• Muscolatura bronchiale
• Cellule epiteliali
• Terminazioni nervose
• Ghiandole submucosali
Fryer, Am J Respir Crit Care Med, 1998 Goodman &Gilman, Le Basi Farmacologiche della farmacologia, Decima edizione, Ed. McGraw-Hill
Localizzazione dei recettori muscarinici (M1-M2-M3):
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Generation
0
1
2
3
4
5
15
23
Adcock, Am J Respir Crit Care Med ,1996
Localizzazione dei recettori dei corticosteroidi
• Alveoli
• Cellule dell’endotelio vascolare
• Cellule del muscolo liscio vascolare
• Cellule dell’epitelio bronchiale
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Generation
0
1
2
3
4
5
15
23
Barnes, Nature, 1982
Localizzazione dei recettori beta-2:
• Muscolatura bronchiale
• Cellule epiteliali
• Endotelio vascolare e tessuto muscolare liscio
• Terminazioni nervose presinaptiche
• Cellule infiammatorie (eosinofili, linfociti, macrofagi)
- Van Lung Deposition to Clinical Effect
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DEFINIZIONE: 2006
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Vi è evidenza di infiammazione
nelle piccole vie aeree?
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Preparato istologico
di via aerea periferica
Balzar et al. Am J Respir Crit Care Med 2005 (2)
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Burgel PR et al. Eur Respir Rev 2009
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Vi è evidenza di rimodellamento
nelle piccole vie aeree?
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Rimodellamento delle piccole vie aeree
per ipertrofia del muscolo liscio
nell’asma fatale
Roche et al. Am J Respir Crit Care Med 1998 (7)
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Altered matrix production in the distal
airways of mild asthmatics
Nihlberg K. et al. Thorax 2010
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VIDA software package (Dept. of Radiology, Univ. of
Iowa)
Imaging e valutazione dello spessore della
parete bronchiale
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Brown R et al, Am J Respir Crit Care Med, 2001 (8)
Lo spessore della parete bronchiale
mediante HRCT è aumentato negli asmatici
rispetto ai soggetti sani
0,3
Are
a p
aret
e
(fra
zio
ne
de
ll’ar
ea
tota
le v
ie a
ere
e)
0,7
0,8
0,9
0,6
0,4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Diametro vie aeree (mm)
0,5
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L’infiammazione e il rimodellamento delle piccole vie
aeree si traducono in alterazioni funzionali?
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Air Trapping
• Air trapping:
ritenzione anormale di
aria nei polmoni dopo
l`espirazione, il
paziente non è in
grado di espellere
completamente l'aria
a causa dell`ostruzione
delle piccole vie
aeree.1-3
Rappresentazione schematica dell`ostruzione dovuta ad airtrapping nelle piccole vie aeree 4
Contoli M et al., Allergy 2010; 65: 141–151.
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Contoli M et al., Allergy 2010; 65: 141–151.
Valutazione dell’air trapping tramite HRTC
Fase espiratoria Fase inspiratoria
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Palv
Pintrapl. -8
0 0
+8
Palv
38
Pintrapl. 30
19
-11
Fine-inspirazione Espirazione forzata
Compressione dinamica delle vie aeree
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residual
volume
TLC
FRC 3
FRC 2
FRC 1
Elastic load
Inspiratory muscle weakness
Reduced VT expansion
Early ventilatory limitation to
exercise
Dyspnea
Air trapping e iperinflazione polmonare
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Le alterazioni funzionali delle piccole vie
aeree si traducono in sintomi respiratori?
![Page 25: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/25.jpg)
Jarjour N et al. AJRCCM 2012
Air trapping
Parametri funzionali nell’asma grave
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Le resistenze periferiche sono aumentate
nell’asma notturno
Kraft M et al. Am J Respir Crit Care Med 2001
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0
FEV1
150
175
200
75
50
p =
0,54
Uncontrolled asthma
Stable asthma
25
100
125
TLC FRC RV RV/TL
C
dN2 CV/VC CC/TLC
p = 0,40
p = 0,99
p =
0,26 p =
0,21
p =
0,23
p = 0,024
p =
0,030
L’asma con frequenti riacutizzazioni si
associa ad alterazioni funzionali delle
piccole vie aeree
in ‘t Veen et al. Am J Respir Crit Care Med 2000
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Alveolar NO and asthma control
Scichilone N et al. JACI 2013
L’asma non controllato si associa ad
alterazioni infiammatorie delle piccole vie
aeree
![Page 29: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/29.jpg)
0
5
10
15
20
25
30
0 20 40 60 80 100 120
0
5
10
15
20
25
30
-5 0 5 10 15 20 25 30
AS
TH
MA
C
ON
TR
OL
T
ES
T (A
CT
)
AS
TH
MA
C
ON
TR
OL
T
ES
T (A
CT
)
Bronchial NO (ppb) Alveolar NO (ppb)
r=0.24
p=0.03
r=0.15
p=0.18
Alveolar NO
Scichilone N et al. JACI 2013
L’asma non controllato si associa ad
alterazioni infiammatorie delle piccole vie
aeree
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I fattori che condizionano
la deposizione polmonare
Dimensioni delle particelleErogatore
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Deposizione di radiomarcato in soggetto
con tecnica inalatoria scorretta
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How particle size affects penetration and
deposition
• The efficacy with which inhaled drug particles
reach the target site in the lung is determined by:
• Penetration of the
particles into the airways
• Deposition of the
particles on the wall of
the airways
Throat deposition (particle size >5 µm)
Figure by AH de Boer, Groningen, the Netherlands (Symbicort_DOF2013_001).
Exhalation (particle size <0.5 µm)
Sedimentation (particle size 1–5 µm)
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Deposizione del farmaco in funzione
delle dimensioni delle particelle
Laube B et al, Eur Respir J 2011
![Page 34: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/34.jpg)
Per descrivere la dimensione
delle particelle che
costituiscono un aerosol si
indica il diametro (in µm) che
divide in due (mediano) la
distribuzione della massa
delle particelle della nube
aerosolica.
Diametro aerodinamico mediano di massa
(MMAD)
![Page 35: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/35.jpg)
BDP/F SPRAY e NEXThaler erogano particelle di
dimensioni (MMAD) dimezzate rispetto alle altre
associazioni ics/laba
Scichilone et al, J Asthma Allergy 2013; 6:11-21
![Page 36: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/36.jpg)
Soluzione, sospensione e
formulazione
solution suspension suspension
EXTRAFINE
![Page 37: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/37.jpg)
Co-deposition of BDP and formoterol
HFA ultrafine
0
BDP Formoterol
S 3
S 4 S 5 S 6 S 7 Filter
ACI Stages
Dru
g d
ep
ositio
n (%
)
8
12
16
20
4
Andersen Cascade Impactor (mean SD). Delivered dose
(1,1-2,1 m)
![Page 38: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/38.jpg)
Extrafine BDP/F guarantees uniform
treatment of inflammation and
bronchoconstriction both in large and small
airways
Airway volume
changes from
baseline (%) after 6
months of treatment
and appropriate
wash-out period for
SABA.
Open-label clinical
trial, 24 stable
asthma patients,
extrafine BDP/F
fixed-dose
combination vs
baseline
Vos et al, Respiration 2013
![Page 39: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/39.jpg)
Papi A et al; Allergy 2007
Mo
rn
in
g P
EF
(L
/m
in
)
250
270
290
310
330
350
No
significant
difference
between
treatments
Weeks
FP/SALM
125/25µg, two puffs
b.d.
BDP/F
100/6µg, two puffs
b.d.
0 4 8 12 2 6 10
PEF
228 moderate-to-severe
asthma
ΔF
VC
(m
L)
FVC
Weeks
BDP/F
p<0.05 between
treatments
FP/SALM
500
400
300
200
100
0
0 4 8 12 2 6 10
BDP/F provides greater improvement of FVC in
asthma
![Page 40: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/40.jpg)
Scichilone et al, Allergy 2010
![Page 41: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/41.jpg)
600
300
0
B/L 4 wks 12 wks
P=0.01 vs. baseline
PD
20 FE
V1 M
eC
h (μg)
BDP/F
FP/SALM
Scichilone et al, Allergy 2010
Bronchoprotection
Additional effects of extra-fine BDP/F on
small and large airways
30 moderate-to-severe asthmatic
patients
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![Page 43: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/43.jpg)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Extrafine BDP/F BUD/F FP/S
Allegra et al., Respir Med 2011
Patie
nts w
ith c
on
tro
lle
d a
sth
ma (%
)
In a real-life study, extrafine BDP/F provides
a greater percentage of controlled patients
than larger particle formulations
* p<0.05 vs BUD/F
*
Cross-sectional
phase of a
prospective study
involving 2848
patients (1358
patients using
ICS/LABA fixed
combinations).
No difference in
asthma severity
between groups at
the time of
diagnosis.
![Page 44: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/44.jpg)
Terzano et al, Respir Res 2012
Prospective phase of a real-life study involving 1017
adult patients with uncontrolled or partially
controlled asthma, including 569 patients treated with an
ICS/LABA fixed-dose combination
In a real-life study, extrafine BDP/F provides a
greater percentage of controlled patients than
larger particle formulations
![Page 45: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/45.jpg)
Extrafine BDP/F MART® provides
significantly prolonged time to first
severe exacerbation
Papi et al, The Lancet Respir Med 2013
1714 patients with asthma
and history of exacerbation
Extrafine BDP/F maintenance
+ salbutamol as reliever
Extrafine BDP/F maintenance and reliever
(MART)
![Page 46: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/46.jpg)
Extrafine BDP/F maintenance + salbutamol as reliever
Extrafine BDP/F maintenance and reliever (MART)
Extrafine BDP/F MART® provides
significantly prolonged time to first
severe exacerbation
Papi et al, The Lancet Respir Med 2013
![Page 47: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/47.jpg)
L’obiettivo principale del trattamento è ottenere il
“buon controllo” dell’asma
La terapia di associazione ICS/LABA costituisce la
strategia migliore per il buon controllo della
malattia
Tra le terapie di associazione, le combinazioni con
maggiore frazione di particelle fini sembrano
offrire i migliori vantaggi
Controllo dell’Asma
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Le prime sigarette…
55
“…anormalitá patologiche possono essere giá presenti nelle vie
aeree periferiche di giovani fumatori.
I bronchioli membranosi presentano epitelio danneggiato e un
maggior numero di cellule infiammatorie murali…”
Cosio Piqueras MG ERJ 2001
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La bronchiolite è sempre presente
nei fumatori
Fraig M. AmJSurgPathol,2002
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Cosio MG, Am Rev Respir Dis 1980
Istologia delle piccole vie in
fumatori e non-fumatori
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Cosio MG, Am Rev Respir Dis 1980
BGM% = Bronchial gland mass %
Istologia delle piccole vie in
fumatori e non-fumatori
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Cosio MG. Am Rev Respir Dis 1980
La bronchiolite e calibro delle vie
aeree
Il fumo porta ad una riduzione del calibro delle vie aeree periferiche
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Cosio Piqueras MG ERJ 2001
Infiammazione nelle piccole vie
* p<0,05 # non significativo
NS: non fumatori S: fumatori S-CAO: fumatori con BPCO
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Piccole vie aeree e BPCO
Meccanismi alla base della limitazione del flusso aereo nella BPCO
• «Small airways disease» • Infiammazione delle vie aeree • Fibrosi • Occlusione del lume • Aumento della resistenza al flusso
• Distruzione del parenchima • Perdita di attacchi alveolari • Riduzione del ritorno elastico
LIMITAZIONE DEL FLUSSO AEREO
GOLD Guidelines 2014 Update
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Piccole vie aeree in BPCO
63 Hogg TT. Lancet 2004
Piccola via aerea normale
Piccole vie aeree in
BPCO
• Formazione di tappi di muco
• Ipertrofia del muscolo liscio
• Ispessimento della membrana basale
• Perdita di attacchi alveolari
• Riduzione del lume
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Un’elevata quota di pazienti BPCO
presenta anomalie periferiche
64
Caratteristiche riscontrabili all’HRCT in pazienti BPCO
Gupta PP Singapore Med J 2009
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De Backer J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2010
Studio De Backer 2010
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paziente asmatico volontario sano
Nicolini et al. Therapeutics and
clinical risk management 2008
Distribuzione nelle vie aeree di formulazioni Extrafine e non Extrafine
Leach CL, Ann Allergy Asthma Immunol 108 (2012) 195–200
FP/S 125/25 mg Spray BDP/F extrafine 100/6 mg Spray
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De Backer J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2010
Risultati
Deposizione bronchiale
FEV1 (% pred) al basale
• Volontari sani: 112,13
+ 11,89
• Asmatici: 70,75 +
8,33
• BPCO: 43,67 + 7,26
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Rapporto deposizione centrale/periferica
69 De Backer J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2010
1.42+0.32
1.96+0.43
1.94+0.69
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De Backer J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015
Studio De Backer 2015
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Schema dello studio
71
Studio De Baker
Disegno dello studio Studio di Imaging in aperto, non controllato,
non randomizzato
Obiettivo Valutare l’efficacia dello switch da formulazioni
non-extrafine a BDP/F su volumi polmonari e
qualitá di vita in varie condizioni patologiche
Pazienti N. 27 pazienti BPCO (GOLD II-IV) in trattamento
con farmaci in formulazione non-extrafine.
Trattamenti BDP/F 100/6, 2x2 (daily dose 400/24 mcg)
Durata dello studio 6 mesi
Parametri esaminati Variazioni di volumi, resistenze, funzione
polmonare, qualita di vita a 4-6h post-inalazione
e a 6 mesi (pre-dose), tramite Functional
Respiratory Imaging (FRI)
De Backer J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015
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Variazione in SGRQ (a 6mth)
74 De Backer J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015
p=0,04
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• Lo switch a BDP/F porta ad
miglioramento a breve (4-6 h)
termine in Volumi e resistenze
polmonari misurati all’imaging
(siRaw, siVaw, iTLC)
De Backer J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015
Conclusioni
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• Lo switch a BDP/F porta ad
miglioramento a breve (4-6 h)
termine in parametri di
funzionalitá polmonare (FEV1,
FRC, TLC)
De Backer J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015
Conclusioni
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• Lo switch a BDP/F porta ad
miglioramento a lungo termine
(6mth) dell’iperinflazione (iTLC) con
conseguente miglioramento della
qualitá di vita (SGRQ).
De Backer J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015
Conclusioni
![Page 67: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/67.jpg)
![Page 68: Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022012103/616a069111a7b741a34dfd68/html5/thumbnails/68.jpg)
Studio Calverley: risultati
79 Caverly P.M.A. Resp Med 2011
Differenza significativa nel valore dell’FVC
pre-dose del mattino, (settimana 48),
rispetto al basale, per BDP/F (p=0.005).
*p= 0.005 vs basale
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Conclusioni
• Piccole vie
• Ruolo nell’asma
• Extrafine in asma
• Studi clinici in asma
• Ruolo nella BPCO
• Extrafine in BPCO
• Studi clinici in BPCO
• Obiettivi terapeutici
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Extrafine: nuova frontiera nel trattamento delle patologie
ostruttive respiratorie Paolo Solidoro,
SCDU Pneumologia Presidio Molinette