exemple du pneumocoque d. guillemot - collège de france · dynamique de la di usion des agents...

Dynamique de la diffusion des agents infectieux resistantsExemple du pneumocoque

D. Guillemot

PhEMI, Institut Pasteur/U 657, INSERM/UVSQ

1er fevrier 2013

D. Guillemot (IP/ INSERM/UVSQ) 1er fevrier 2013 1 / 33

Outline

1 Preambule

2 Aspects theoriques

3 Evolution de l’usage des antibiotiques en France, 2000–2007

4 Evolution des meningites a pneumocoque en France, 2000–2009

5 Influence des serotypes et de la sensibilite aux antibiotiques surl’� epidemicite �du pneumocoque ?

6 Autres facteurs susceptibles d’influencer la survenue de meningites apneumocoque ?

7 Conclusions


Preambule

Epidemiologie

• ”Science qui etudie les problemes de sante dans les populations humaines,leur frequence, leur distribution dans le temps et dans l’espace, ainsi que leursdeterminants” (MacMahon & Pugh, 1970)

• ”The study of the distribution and determinants of health-related states orevents in specified populations, and its application in order to controlhealth problems” (Last JM. A dictionary of Epidemiology. Oxford UniversityPress, 1995)

• Hypotheses• Les maladies ne surviennent pas au hasard• Les maladies ont des causes identifiables qui peuvent ne pas avoir

� d’evidence �biologique.


Preambule

Recherche : comprendre le vivant

• Resoudre des problemes (comprehension de mecanismes physiologiques ouphysiopathologiques) par la vision du plus grand nombre

• Pari : ”Ce que je ne vois pas• chez mon malade• via mon microscope”

• peut etre visible au niveau populationnel !”

• Comprendre des phenomenes qui n’existe qu’a un niveau populationnel :maladies transmissibles

• ”Hypothesis-Generating Research” → biologistes/cliniciens


Aspects theoriques

Relations entre exposition antibiotiques et diffusion desbacteries resistantes : 2 visions

1 La vision du � naıf �

• De nombreuses etudes montrent qu’il y a une correlation entre l’usage desantibiotiques et les infections a bacteries resistante !

• Ce qui a un sens microbiologique• Il faut donc diminuer l’usage des antibiotiques !

2 La vision du � septique �

• Quels sont les mecanismes populationnels en jeux dans la relation causaleentre l’usage des antibiotiques et la diffusion des bacteries aux antibiotiques ?


Aspects theoriques

Correlations ecologiques : unites d’analyse = groupes depopulation

Usage des antibiotiques et S. pneumoniae, en ville (Monnet et al., EID 2004)


Aspects theoriques

Niveau d’impact de l’exposition aux antibiotiques sur laresistance bacterienne

Acquisition (émergence d’unnouveau mécanisme de résistance dans une souche qui en était préalablement dépourvue )

Diffusion dans les populations

MutationTransfert de matériel génétique

Survie des bacteries résistantes / disparitions des sensibles

Colonisation des individus(flores bactériennes humaines : digestives, cutanées,rhinopharyngée)

Transmission inter-individuelle

• inter-humaine• animal <-> humains

plantes

<-> <->

Exposition aux antibiotiques

Gène

Bacterie

Individu

Population

Environment

Séléction

Emergence d’une nouvelle bactérierésistance


Aspects theoriques

Schema de l’influence de l’exposition aux antibiotiques surla dynamique de diffusion des bacteries resistantes

Non coloniséColonisé par une bactérie sensible

Colonisé par une bactérie résistante

Antibiotiques => modification de la flore normale (ORL, digestive, cutanée)

Emergence

Acquisition

Décolonisation

Transmission inter-individuelle • Dépendant de l'aptitude épidémique intrinsèque de la bactérie et de ladynamique des contacts au sein de la population.• Susceptible d'être modifiée par l'hygiène et l'isolement.

Antibiotiques => augmentent la vitesse de décolonisation naturelle des bactéries sensibles


Aspects theoriques

Concernant l’association � antibiotique �x� antibioresistance � : 3 etats ⇒ 3 Odds ratio

R S NExposes ATB a b cNon exposes ATB d e f

• ORs = b.fc.e : � impact �populationnel sur la colonisation par les bacteries

sensibles

• ORr = a.fc.d : � impact �populationnel sur la colonisation par les bacteries

resistante

• ORc = a.eb.d : Effet de selection


Aspects theoriques

OR en fonction de la force de l’antibiotique

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

01

23

45

Activité antibiotique

OR

ORsORrORc


Aspects theoriques

Exemple : S. pneumoniae (Lipsitch et al.,CID 2001)

OR c OR r

Dagan R et al., 1998 Israel 5.5 0.7Arason VA et al., 1996 Iceland min:6 *

max:13.1*Boken DJ et al. 1996 Etats Unis 2.1Robins-Browne RM et al., 1984 South Africa 4.2Melander E et al., 1998 Sweden 1.4Kellner JD et al., 1999 Canada 2.5*Cohen R et al., 1999 France 4.3* 0.36*Dabernat H et al., 1998 France 6.7* 0.3*Tsolia M et al., 1999 Greece 5.6* 3.2Arnold KE et al., 1996 Memphis 2.7*Radestky MS et al., 1981 Etats Unis 7.3*

Yagupsky et al., 1998 Israel 3.35*Cojen et al., 1997 France 4.1* 0.36*

Reichler MR et al., 1992 Etats Unis 7.3*

Auteur, année Pays

* : p <0.05


Aspects theoriques

Exemple recent : E. coli et infection urinaire)RESEARCH

E�ect of antibiotic prescribing in primary care onantimicrobial resistance in individual patients: systematicreview and meta-analysis

Ceire Costelloe, research associate,1Chris Metcalfe, senior lecturer in medical statistics,2Andrew Lovering,consultant clinical scientist,3 David Mant, professor of general practice,4Alastair D Hay, consultant seniorlecturer in primary health care1

Cite this as:BMJ2010;340:c2096doi:10.1136/bmj.c2096

0-1 month

Donnan 17

Hillier 19

Hillier 19

Pooled odds ratio

Test for heterogeneity: I 2=0.0%, P=0.576

0-3 months

Donnan 17

Hillier 19

Hillier 19

Hay 18

Pooled odds ratio


0-6 months

Steinke 23

Donnan 17

Steinke 23

Hillier 19

Donnan 17

Hillier 19

Metlay 24

Pooled odds ratio


0-12 months

Donnan 17

Donnan 17

Hillier 19

Hay 18

Hillier 19

Pooled odds ratio


4.45 (3.78 to 5.21)

4.85 (2.63 to 8.94)

3.11 (1.57 to 6.17)

4.40 (3.78 to 5.12)

2.60 (2.04 to 3.33)

2.62 (1.69 to 4.07)

2.26 (1.41 to 3.62)

1.93 (1.06 to 3.51)

2.48 (2.06 to 2.98)

1.36 (1.14 to 1.61)

1.67 (1.32 to 2.10)

3.95 (3.04 to 5.12)

1.83 (1.39 to 2.42)

1.65 (1.10 to 2.46)

2.57 (1.83 to 3.61)

4.10 (2.20 to 7.50)

2.18 (1.57 to 3.03)

1.22 (1.16 to 1.28)

1.18 (1.06 to 1.32)

1.62 (1.18 to 2.23)

1.13 (0.79 to 1.63)

2.36 (1.59 to 3.50)

1.33 (1.15 to 1.53)

Trimethoprim

Trimethoprim

Amoxicillin

Trimethoprim

Trimethoprim

Amoxicillin

Any antibiotic

Any antibiotic*

Trimethoprim

Trimethoprim

Amoxicillin

Any antibiotic*

Trimethoprim

ST

Trimethoprim

Any antibiotic*

Amoxicillin

Any antibiotic*

Trimethoprim

0.1

* Any antibiotic other than trimethoprim. ST=sulfamethoxazole-trimetho prim. NR=not reported

1 10

Time period,study

Antibiotic useassociated withsusceptibility

Antibiotic useassociated with

resistance

Odds ratio(95% CI)

Odds ratio(95% CI)

Antibioticexposure

NR

20

20

NR

39

39

20

19

NR

19

28

NR

28

28

NR

NR

19

38

19

Resistance inunexposed

(control) group (%)

Fig 2 | Forest plot showing individual study and pooled ORs (log scale) for resistance in urinarytract bacteria ( E coli) and antibiotic exposure. Studies grouped according to time period duringwhich exposure was measured and ordered within each time period by increasing standarderror


Aspects theoriques

Exemple recent (S. pneumoniae)RESEARCH

E�ect of antibiotic prescribing in primary care onantimicrobial resistance in individual patients: systematicreview and meta-analysis

Ceire Costelloe, research associate,1Chris Metcalfe, senior lecturer in medical statistics,2Andrew Lovering,consultant clinical scientist,3 David Mant, professor of general practice,4Alastair D Hay, consultant seniorlecturer in primary health care1

Cite this as:BMJ2010;340:c2096doi:10.1136/bmj.c2096

0-1 month

Beekmann 29

Pooled odds ratio

0-2 months

Seaton 30

Ciftci 31

Pooled odds ratio


0-3 months

Schrag 32

Samore 33

Samore 33

Samore 33

Pooled odds ratio


0-6 months

Gha�ar 34

Gha�ar 34

Pooled odds ratio


0-12 months

Beekmann 29

Samore 33

Samore 33

Arason 36

Arason 36

Arason 36

Pooled odds ratio


2.10 (1.05 to 4.26)

2.10 (1.04 to 4.23)

2.10 (1.20 to 3.60)

4.19 (1.23 to 14.26)

2.37 (1.42 to 3.95)

1.50 (1.20 to 1.80)

2.30 (1.04 to 5.10)

1.80 (0.80 to 4.20)

0.40 (0.10 to 1.30)

1.48 (0.95 to 2.32)

1.56 (0.50 to 4.86)

3.93 (0.44 to 35.28)

1.90 (0.69 to 5.21)

1.28 (0.64 to 2.54)

1.20 (0.50 to 2.50)

1.60 (0.80 to 3.50)

6.75 (1.78 to 25.51)

7.22 (1.73 to 30.05)

8.56 (1.14 to 64.04)

2.37 (1.25 to 4.50)

Any antibiotic

Any antibiotic

Macrolide

β lactam

Cephalosporin

Penicillin

Macrolide

β lactam

β lactam*

Any antibiotic

Penicillin

Cephalosporin

β lactam

Co-trimoxazole

Erythromycin

0.1

*β lactam plus another antibiotic. NR=not reported

1 10

Time period,study

Antibiotic useassociated withsusceptibility

Antibiotic useassociated with

resistance

Odds ratio(95% CI)

Odds ratio(95% CI)

Antibioticexposure

13

13

2

33

17

17

17

14

14

13

NR

NR

NR

NR

NR

Resistance inunexposed

(control) group (%)

Fig 3 | Forest plot showing individual study and pooled ORs (log scale) for resistance inrespiratory tract bacteria and previous antibiotic prescribing. Studies grouped according totime period during which exposure was measured and ordered within each time period byincreasing standard error


Evolution de l’usage des antibiotiques en France, 2000–2007

Evolution globale - ajustee sur l’incidence des syndromesgrippaux

Num

ber o

f ant

ibio

tic p

resc

riptio

ns

(per

100

inha

bita

nt.w

eek)

0

1

2

3

4

Year

Jan2001

Jan2002

Jan2003

Jan2004

Jan2005

Jan2006

Jan2007

–9.4% –11.1 –17.2% –22.3% –25.5%



Evolution par classe d’age

Age Group, Years

Num

ber o

f Oct

ober

−Mar

ch a

ntib

iotic

pre

scrip

tions

(per

100

inha

bita

nts)

�

��

�

�

�

�

�

�

�

��

� � ��

�

�

�

1 5 21−25 36−40 61−65 81−85 > 90

October 2000 − March 2001




� October 2004 − March 2005



50

100

150

200

250

Rapid decreasein young adults

Higher decrease inchildren < 6 year-old

Higher decrease inchildren 6 to 15 year-old



Evolution en fonction des regions

2000-2001 2001-2002 2002-2003 2003-2004

2004-2005 2005-2006 2006-2007

Number of October-March prescriptions per 100 inhabitants

> 80

[70-80[

[60-70[

[50-60[

< 50

Co

RA

PACA

BN

Bre

Li

Aq

PC

FC

Auv

Bou Ce PDL

IDF Lo

CA

Al

Pi

NPDC

HN

LR MP

Co

RA

PACA

BN

Bre

Li

Aq

PC

FC

Auv

Bou Ce PDL

IDF Lo

CA

Al

Pi

NPDC

HN

LR MP

Co

RA

PACA

BN

Bre

Li

Aq

PC

FC

Auv

Bou Ce PDL

IDF Lo

CA

Al

Pi

NPDC

HN

LR MP

Co

RA

PACA

BN

Bre

Li

Aq

PC

FC

Auv

Bou Ce PDL

IDF Lo

CA

Al

Pi

NPDC

HN

LR MP

Co

RA

PACA

BN

Bre

Li

Aq

PC

FC

Auv

Bou Ce PDL

IDF Lo

CA

Al

Pi

NPDC

HN

LR MP

Co

RA

PACA

BN

Bre

Li

Aq

PC

FC

Auv

Bou Ce PDL

IDF Lo

CA

Al

Pi

NPDC

HN

LR MP

Co

RA

PACA

BN

Bre

Li

Aq

PC

FC

Auv

Bou Ce PDL

IDF Lo

CA

Al

Pi

NPDC

HN

LR MP



Et . . . il y a eu aussi un programme de vaccination par lePCV–7

Years

Num

ber

of P

CV

7 re

imbu

rsem

ents

(x

10,0

00)

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

0

5

10

15

20

25

30

0

100

200

300

400

500

Num

ber

of a

ntib

iotic

rei

mbu

rsem

ents

(x

10,0

00)

AntibioticsPCV7Missing data



Evolution des taux de resistance de S. pneumoniae enEurope

Taux de PNSP en 2002 (EARSS)

< 1%

No data

1 – 5%

5 – 10%

10 – 25%

25 – 50%

> 50

LU MT

Taux de PNSP en 2011 (EARSS)

Luxembourg

Liechtenstein

Malta

Non-visible countries

to

to

No data reported or less than 10 isolates

Not included

to

to


Evolution des meningites a pneumocoque en France, 2000–2009

Tendance generale

2002−2003 2003−2004 2004−2005 2005−2006 2006−2007 2007−2008 2008−2009

0

200

400

600

800

1000

12−month period

Num

ber o

f pne

umoc

occa

l men

ingi

tides

Medical Program of Information System

National Pneumococci Reference Center



Estimation de l’augmentationNu

mber

of p

neum

ococ

cal m

ening

itides

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

0

20

40

60

80

100+23%

12!Month period



Evolution en fonction de l’age

12−month period

Overall pneumococcal meningitidesVaccine serotype and PSSPVaccine serotype and PNSP

Non−vaccine serotype and PSSPNon−vaccine serotype and PNSP

2001−2002 2003−2004 2005−2006 2007−2008

0

30

60

90

120

Num

ber o

f pne

umoc

occa

l men

ingi

tides

12−month period

Under 2 years old

2001−2002 2003−2004 2005−2006 2007−2008

0

30

60

90

120

150

180

Num

ber o

f pne

umoc

occa

l men

ingi

tides

Over 54 years old



Confirmation de l’� effectiveness � du programme devaccination



Plusieurs serotypes non–inclus dans le PCV–13 ont vu leurprevalence d’accoıtre. . . principalement des serotypessensibles !



Une evolution qui va au dela du simple remplacementserotypique (deja decrit)



Some hypotheses as conclusions of the first part of thestory

1 Serotype replacement ⇐ natural competition between serotypes ?

2 Increase incidence of pneumococcal meningitis ⇐ difference in pathogenicityand/or epidemicity between S. pneumoniae types : serotypes, antibioticsuceptibility ?


Influence des serotypes et de la sensibilite aux antibiotiques sur l’� epidemicite �du pneumocoque ?

The beginning of the story was indeed in 2005 : theAUBEPPIN trial

Table 3. Between-group and and within-group comparisons of Streptococcus pneumoniae colonization rates, according to penicillin G susceptibility of the strain.

Period, bacterialscreening finding

Prescription-reduction group

(n = 601)

Controlgroup

n = 405)

Prescription-reductiongroup vs. control

group

Percentage P Percentage P Difference, % P

January 2000

S. pneumoniae colonization 13.3 27.7 8.4 <.001

PNSP rate 52.5 50.0 2.5 .7

May 2000

S. pneumoniae colonization 41.4 22.5 19.0

46.25.43ratePSNP 11.6 .05

Difference between January and May 2000

S. pneumoniae colonization 28.1 <.001 0.7 .8

PNSP rate 18.0 .004 –3.8 .6

NOTE. PNSP, penicillin G–nonsusceptible S. pneumoniae (MIC, 0.1 mg/mL).

<.001

Decreased antibiotic exposure

Short term increased prevalence of S. pneumoniae colonizationIncreased serotypes diversity among S. pneumoniae strainsNo modification in PNSP prevalence

Decreased PNSP rate

Epidemicity of susceptible vs resistant strains ?



A NTIMICROBIAL A GENTS AND C HEMOTHERAPY , Nov. 2011, p. 5255–5261 Vol. 55, No. 110066-4804/11/$12.00 doi:10.1128/AAC.00249-11Copyright © 2011, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.

Intrinsic Epidemicity of Streptococcus pneumoniae Depends on StrainSerotype and Antibiotic Susceptibility Pattern

Matthieu Domenech de Celles , Lulla Opatowski, Jérôme Salomon, Emmanuelle Varon,Claude Carbon, Pierre-Yves Boëlle, and Didier Guillemot



A NTIMICROBIAL A GENTS AND C HEMOTHERAPY , Nov. 2011, p. 5255–5261 Vol. 55, No. 110066-4804/11/$12.00 doi:10.1128/AAC.00249-11Copyright © 2011, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.

Intrinsic Epidemicity of Streptococcus pneumoniae Depends on StrainSerotype and Antibiotic Susceptibility Pattern

Matthieu Domenech de Celles , Lulla Opatowski, Jérôme Salomon, Emmanuelle Varon,Claude Carbon, Pierre-Yves Boëlle, and Didier Guillemot

Serotypes (day 1) r (day 1) s/ r

Mean 95% CrI Mean 95% CrI Mean 95% CrI

3 0.0388 0.0385, 0.03916A 0.0392 0.0389, 0.0395 0.0383 0.0380, 0.0387 1.02 1.01, 1.036B 0.0355 0.0348, 0.0363 0.0352 0.0349, 0.0355 1.01 0.99, 1.039V 0.0316 0.0310, 0.032211A 0.0394 0.0389, 0.040014 0.0290 0.0287, 0.029415A 0.0337 0.0327, 0.0348 0.0346 0.0340, 0.0351 0.98 0.95, 1.0115B 0.0345 0.0337, 0.035417F 0.0378 0.0373, 0.038418C 0.0338 0.0334, 0.034319A 0.0371 0.0364, 0.0378 0.0383 0.0380, 0.0386 0.97 0.95, 0.9919F 0.0381 0.0377, 0.0385 0.0361 0.0358, 0.0364 1.06 1.04, 1.0723A 0.0357 0.0349, 0.036423F 0.0327 0.0324, 0.0330

s transmission rate of susceptible strain r transmission rate of resistant strain


Autres facteurs susceptibles d’influencer la survenue de meningites a pneumocoque ?

Combining . . .

2000–20004 time series of :

• Pneumococcal meningitis

• Acute viral respiratoryinfections

• Antibiotics

With mathematic model


Autres facteurs susceptibles d’influencer la survenue de meningites a pneumocoque ?

Estimating parameters in optimizing the model fit to thedata

Mode β0 βs/βr ξ πMOD[O] 0.37 1.2 - -

(0.34-0.4) (1.14-1.26)MOD[T] 0.04 1.2 509 -

(0.02-0.15) (1.14-1.26) (94-1055)MOD[P] 0.39 1.21 - 236

(0.36-0.42) (1.14-1.26) (86-489)MOD[P+T] 0.04 1.21 533 188

(0.02-0.15) (1.14-1.27) (114-1136) (78-432)


Conclusions

Conclusions (1)

• Epidemicity of pneumococci might be influenced by :• Serotype• Antibiotic susceptibility• Accute viral respiratory infections

⇒ This should be taken into account for :• The next generation of pneumococci vaccine• Antibiotic controlling programs


Conclusions

Conclusion (2) : un train pourrait en cacher un autre ! !

Hypotheses

• Remplacement serotypique ⇐ competition inter–serotypique (mecanismeimmunologique ?)

• Augmentation des infections a pneumocoque sensibles ⇐ differenced’epidemicite ou de pathogenicite ? Un autre facteur ?

Que faire ?

• Adaptation reactive du contenu vaccinal,

• Concernant la consommation des antibiotiques en ville• Accepter plus de meningites sachant quelles sont moins resistantes au

β–lactamines ?• Arreter de diminuer l’exposition antibiotique de la population . . . mais quid du

risque de dissemination de E. coli producteur de BLSE ?


Conclusions

Remerciements

• Matthieu Domenech

• Helene Chaussade

• Pierre–Yves Boelle

• Lulla Opatowski

• Laura Temime

• Emmanuelle Varon

• Laurence Watier

• La CNAMTS et le RSI

• Les � Observatoires Regionaux du Pneumocoque �

• . . .


exemple du pneumocoque d. guillemot - collège de france · dynamique de la di usion des agents...

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