EVENTOS ADVERSOS

ASOCIADOS A BEDAQUILINE /

DELAMANID

Dra. Marcela Muñoz Torrico

Divulgacións - Disclosures

- sin divulgación – nothing to disclose

Evolución de los fármacos anti-TB

Evolution of anti-TB drugs

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

1943Estreptomicina (S)

1952Isoniacida (H)

1954Pirazinamida (Z)

1961Etambutol (E)

1963Rifampicina (R)

1965Rifapentina

1975Rifabutina

1948PAS

1955Cicloserina (Cs)

1957Kanamicina (Km)

1961Etionamida (Eto)

1963Capreomicina (Cm)

1972Amikacina (Am)

1980Ofloxacino (Of)

1992Levofloxacino (Lfx)

1997Moxifloxacino (Mfx)

2012Bedalquiline (Bdq)

2013Delamanid (Dlm)

Primera Línea

Segunda Línea

DESPUES de mas de

40 años…..AFTER more than 40

years....

Bedaquiline

• Diarilquinolina Oral

• Mecanismo de acción:

– Inhibe ATP Sintetasa

– Específica para micobacterias

• Actividad bactericida (=H,R)

• Actividad esterlilizante (=R)

• Sinergia con la Z

• Resistencia cruzada:

Clofazimina

• Aprobación condicional (FDA

2012, EMA 2014)

• Oral diarylquinoline

• Mechanism of action

– Inhibits ATP synthase

– Specific for mycobacteria

• Bactericidal activity (=H,R)

• Sterilizing activity (=R)

• Synergizes with Z

• Cross resistance: Clofazimine

• Conditional approval (FDA 2012,

EMA 2014)

Mecanismos de acción / Mechanism of action

Ribosoma (50S)• Sutezolid

• Macrólidos

Ribosoma (30S)• Estreptomicina

• Kanamicina/Amikacina

• Capreomicina

RNAt Sintetasa• Inhibidor de la RNAt sinstetasa

Péptido deformilasa• Inhibidor de la PDF

Translación

Producción de Energía• Pirazynamida

• Inhibidores de Maleato sintetasa

• Inhibidores del metabolismo de

energía

Metabolismo de Energía

Diarilquinolina• BEDAQUILINE

Síntesis de la Pared celular• Isoniacida

• Cicloserina

• Etambutol

• Etionamida/Proteonamida

• SQ-109

Replicación y Transcripción

DNA Girasa• Levofloxacino

• Moxifloxacino

• Gatifloxacino

• Nuevos inhibidores de la DNA girasa

RNA polimerasa• Rifampicinas

• Nuevos inhibidores de la RNAp

ADP ATPH+

PABA

DFHA Especies reactivas

Reducción del

Nitrógeno

mRNA

Péptidos

Metabolismo del Ac. Fólico• PAS

Múltiples objetivos• DELAMANID• PRETOMANID• Nitroimidazoles

ATP

sintetasa

MAIN OBJECTIVE:

To support the WHO assessment of evidence

on the use of bedaquiline as part of WHO-

recommended MDR-TB treatment regimens to

inform any potential update of the interim

policy guidance.

Assess: efficacy, safety, and survival

OBJETIVO PRINCIPAL:

Apoyar la evaluación de la OMS de la evidencia

sobre el uso de bedaquiline como parte de los

regímenes de tratamiento de la TB-MDR

recomendados por la OMS, para informar

cualquier actualización potencial de los

lineamientos provisionales.

Evaluar: eficacia, seguridad y sobrevida

Definiciones / Definitions

• Adverse event: any untoward medical

occurrence associated with the use of a drug in

humans, whether or not considered drug

related.

• Severity: refers to the intensity of a specific

event, often categorised as mild, moderate or

severe. For safety outcomes, severity was

considered as reported by the authors (severe

adverse event or grades 3 and 4).

• Serious adverse event: if, in the view of either

the investigator or sponsor, it results:

– Death

– A life-threatening adverse event

– Inpatient hospitalization or prolongation of

existing hospitalization

– Persistent or significant incapacity or

substantial disruption of the ability to conduct

normal life functions, or a congenital

anomaly/birth defect.

• Evento adverso: cualquier evento médico adverso

asociado con el uso de un medicamento en

humanos, ya sea que se considere o no

relacionado con el medicamento.

• Gravedad: intensidad de un evento específico, a

menudo categorizado como leve, moderado o

grave. Para los resultados de seguridad, se

consideró la gravedad según lo informado por los

autores (evento adverso grave o grados 3 y 4).

• Evento adverso grave: si, a juicio del investigador

o del patrocinador, resulta:

– Muerte

– Un evento adverso que amenaza la vida

– Hospitalización o prolongación de la

hospitalización existente.

– Incapacidad persistente o significativa o la

alteración sustancial de la capacidad para llevar

a cabo funciones de la vida normal, o una

anomalía congénita / defecto de nacimiento.

Distribución de los eventos adversos por sistema y sitio del estudio /

Distribution of all adverse events by system and study site

Número de EAS por sistema en todos los estudios / Number of

SAE por sistema en todos los estudios

Prolongación del QT

QT prolongation

Intervalo QT• Representa la duración total de la

sístole eléctrica ventricular, desde

la despolarización hasta la

repolarización ventricular.

• Es dependiente de la FC, por lo

que se debe realizar la corrección

(QTc)

o Fórmula de Bazzett (mejor

entre 60-100 lpm)

o Fórmula de Frederica

QT Interval• Represents electrical ventricular

systole, is a measure of the cardiac

depolarisation and repolarization

• Varies according to HR, needs to

be corrected (QTc)

o Bazett formula (best 60 and 100

bpm)

o Fredericia formula

Medición del QTc / QTc measurement

• Mejores derivaciones para medirlo:

DII, V5, V6 o DI

• El valor normal del QTc: 350-480ms

o Hombres 350 and 450 ms

o Mujeres 360 and 460 ms

• Prolongación >500ms ó >60ms del

basal RIESGO DE ARRITMIAS

(Torsades de pointes)

• Preferably measured using lead DII, V5, V6 ó DI

• QTc normal value: 350-480ms

o Males 350 and 450 ms

o Females 360 and 460 ms

• Prolongation >500ms or >60ms of

baseline RISK OF A ARRYTMIA (Torsades de pointes)

Conclusiones principales:

• La información sobre la seguridad cardíaca de Bdq es limitada.

• Bdq es un fármaco relativamente

bien tolerado, ya que su

descontinuación ocurrió en solo el

3,4% y el 0,6% de los pacientes debido a eventos adversos y prolongación del QTc,

respectivamente.

Main conclusions:

• The evaluation of the published

studies highlighted the limitedinformation provided on thecardiac safety of Bdq.

• Bdq is a relatively well-tolerated

drug since its discontinuation

occurred in only 3.4% and 0.6% of patients due to adverse events and QTc prolongation, respectively.

Seguridad cardíaca / Cardiac safety

Recomendaciones de seguridad /

Safety recommendations

• Monitorizar ECG

– Basal (previo al inicio de Bdq)

– 2da – 4ta sem

– 1 vez al mes.

• Evitar el uso adicional de

fármacos que prolongan el QT

• Control de ES, PFH basal y

mensual

• Otras patologías como:

insuficiencia cardíaca,

hipotiroidismo, antec de

Torsada de Pointes, Sd de QT

largo se recomienda ECG

semanal

• Monitor ECG

– Baseline

– 2nd - 4th week

– Monthly

• Avoid use of any drugs thatprolong the QT interval

• Blood electrolyte levels, and liver function tests baseline and monthly

• Other diseases such as: heartfailure, hypothyroidism, historyof Torsade de Pointes, Sd of long QT monitor ECG weekly.

Delamanid

• Derivado Nitroimidazol

• Prodroga (se activa por una enzima

dezaflavina dependiente de la

nitroreductasa)

• Mecanismo de acción: Inhibe

síntesis de ac. Micólicos

– Ac. Metoximicólico

– Ac. Ketomicólico

• Actividad contra micobacterias en

replicación y latencia

• Resistencia cruzada: PA-824

• Aprobación condicional (EMA 2013)

• Dihydro-nitroimidazooxazole

derivative

• Pro-drug (activated by enzyme

deazaflavin dependent

nitroreductase)

• Mechanism of action: Inhibits the

synthesis of mycobacterial cell wall

components:

– Methoxy mycolic acid

– Ketomycolic acid

• Active against mycobacteria in

active and latent stages

• Cross resistance: PA-824

• Conditional approval (EMA 2013)

Mecanismos de acción / Mechanism of action

Ribosoma (50S)• Sutezolid

• Macrólidos

Ribosoma (30S)• Estreptomicina

• Kanamicina/Amikacina

• Capreomicina

RNAt Sintetasa• Inhibidor de la RNAt sinstetasa

Péptido deformilasa• Inhibidor de la PDF

Translación

Producción de Energía• Pirazynamida

• Inhibidores de Maleato sintetasa

• Inhibidores del metabolismo de

energía

Metabolismo de Energía

Diarilquinolina• BEDAQUILINE

Síntesis de la Pared celular• Isoniacida

• Cicloserina

• Etambutol

• Etionamida/Proteonamida

• SQ-109

Replicación y Transcripción

DNA Girasa• Levofloxacino

• Moxifloxacino

• Gatifloxacino

• Nuevos inhibidores de la DNA girasa

RNA polimerasa• Rifampicinas

• Nuevos inhibidores de la RNAp

ADP ATPH+

PABA

DFHA Especies reactivas

Reducción del

Nitrógeno

mRNA

Péptidos

Metabolismo del Ac. Fólico• PAS

Múltiples objetivos• DELAMANID• PRETOMANID• Nitroimidazoles

ATP

sintetasa

• Estudio fase III

• Ensayo clínico controlado,

multicéntrico, aleatorizado, doble

ciego

• 17 centros en 7 países

– OBR + Dlm

– OBR + placebo

• 511 pacientes se aleatorizaron en

ambos brazos en una relación 2:1

• Phase III study

• Multicentre, randomized, double-

blind, placebo-controlled clinical

trial

• 17 sites in 7 countries

– OBR + DLM

– OBR + placebo

• 511 patients randomized to the

delamanid and placebo arms at a

ratio of 2:1.

• 501/511 (98%) tuvieron al menos un EA

• 136/511 (26.6%) tuvieron un SAE

– Dlm 89/341 (26.1%)

– No Dlm 47/170 (27.6%)

• SAE mas frecuentes en grupo DLM:

– Deterioro de la TB

– Hipocalemia

– Prolongacion del QT en ECG

• 501/511 (98%) had at least one AE

• 136/511 (26.6%) reported a SAE

– Dlm 89/341 (26.1%)

– Not Dlm 47/170 (27.6%)

• SAE more common in DLM group:

– TB progression

– Hypokakaemia

– ECG QT prolongation

Seguridad cardíaca / Cardiac safety

DLM + OBR Placebo + OBR

QTc>500ms

9/511 (1.8%)

7/341 (2.1%) 7/341 (2.1%)

QTc incremento >60ms

47/511 (9.2%)

35/511 (10.3%) 12(170 (7.1%)

• No clinical significant arrhytmias

were observed

• Neither co-administration with

Mfx, nor the presence of low

albumin levels les to clinically

significant QTc prolongation

• Mayor prolongación del QTcF en el grupo con Dlm + OBR

• Greater prolongation of QTcF on the DLM + OBR group

• No hubo un incremento de

arritmias clínicamente

significativas

• La combinación con Mfx, ni la

hipoalbuminemia incrementaron

el riesgo de prolongación del QT

Se puede usar Bdq y Dlm combinados?

Can Dlm and Bdq be used combined?

• Existe muy poca evidencia del uso combinado

• Se puede considerar la

combinación en casos

extremadamente difíciles de

TBP MDR / XDR

• Cuando el número de fármacos

no es suficiente para obtener

un régimen eficaz.

• Evidence on combined islimited

• It can be considered in difficult

to treat MDR or XDR TB cases.

• An efective regimen can not be

built using drugs from groups A

and B.

Resultados principales

Main results

• By 6 months, 22 patients (79%) were

culture negative.

• 2 (33%) were still culture positive at 6

months.

• 7/28 (25%) patients had at least one SAE,

with a total of 16 SAE being reported.

• Most common SAE:

– Gastrointestinal disorders (4/16 [25%]

events)

– Nervous system disorders (4/16 [25%]

events)

– Psychiatric disorders (2/16 events [12%]

events).

• A 6 meses, 22 pacientes (79%) tuvieron

cultivo negativo.

• 2 (33%) con cultivo positivo a meses.

• 7/28 (25%) pacientes tuvo al menos un

SAE, en total se reportaron 16 SAE

• SAE mas comunes:

– Alteraciones Gastrointestinal (4/16 [25%]

eventos)

– Alteraciones del sistema nervioso (4/16

[25%] eventos)

– Alteraciones psiquiátricas (2/16 [12%]

eventos).

Seguridad cardíaca /Cardiac safety

Mediana de QTc

• Basal 401 ms (IQR 381–432)

• 2 meses 430 ms (IQR 408–439)

• 6 meses 434 ms (IQR 408–446)

NINGUN caso tuvo QTc > 500ms

El QTc se prolongó >60ms en 6 casos, en 4

pacientes.

Median QTc values:

• Baseline 401 ms (IQR 381–432)

• 2 months 430 ms (IQR 408–439)

• 6 months 434 ms (IQR 408–446)

NO patients had QTcF values >500 ms.

Prolongation QTc > 60ms occurred in six

instances in 4 patients

Casos INER / INER cases

ORIGEN SEXOSEX

EDADAGE

PESOWEIGH

T

OTROSOTHER

VIH DIAGNOSTICODIAGNOSIS REGIMEN

1 Veracruz F 55 57 DM2 NEG Pre-XDR Am, Lzd, Cfz, Z, Dlm, Ipm, Amx/Clv

2 Puebla M 46 69.8 DM2

CKD

DRESS

SD.

NEG XDRAm, Cfz,Dlm, Bdq, Ipm, Amx/Clv

(Pto adicionada en la 2da fase)

(Pto was added in the 2nd phase)

3 Nayarit M 60 56.3 NEG XDR Bdq, Dlm, Cfz, Lzd, Cs

4 Edo. Mex. F 41 46.2 NEG Pre-XDR Am, Lzd, Cs, Cfz, Dlm, E

5 Cd. Mx. F 17 54.3 NEG XDR Bdq, Dlm, Cfz, Lzd, Cs, Hh

Mediana de EDAD: 56.3 (RIQ 54.3 – 57) años

Mediana de PESO 46 (RIQ 41 – 55) Kg

Mediana # farmacos resistente: 7 (RIQ 4-7)

Age Median: 56.3 (IQR 54.3 – 57) years

Weight median: 46 (IQR 41 – 55) Kg

# of drugs resistant median: 7 (IQR 4-7)

Eventos adversos / Adverse events

Evento adverso / Adverse event N

Hipoglicemia

Hypoglicemia2/5

Eosinofilia

Eosinophylia3/5

Nausea / vómito

Gastrointestinal intolerance3/5

Anemia 1/5

Rash cutáneo

Cutaneous Rash1/5

Insomnio/ Ansiedad

Insomnia / anxiety2/5

Ototoxicidad

Ototoxicity1/5

IRC agudizada

Acute on CKD 1/5

Seguridad cardíaca /Cardiac safety

Mediana QTc inicial: 380 (RIC 379-388)ms

Mediana QTc a 2 meses: 425.5 (RIC 392.5 – 450)ms

Ninguno incremento QTc >500ms

SOLO 1 paciente incremento >60ms*

Median QTc baseline: 380 (IQR 379-388)ms

Median QTc at 2 months: 425.5 (IQR 392.5 – 450)ms

None one increased QTc >500ms

ONLY 1 patient increased >60ms*

Basal

Baseline

1 sem

Week2 sem

Weeks

1 Mes

Month

2 Meses

Months

3 Meses

Months

4 Meses

Months

5 Meses

Months

6 Meses

Months

Evaluación inicial de comorbilidades / Comorbidities evaluation

DM2*

VIH

Insuf. Renal

Insuf. Hepática

ECG

Inicial / baseline

2 sem / weeks

4 sem / weeks

Posteriormente mensual / Thereafter montly

Laboratorios / Laboratories

Inicial / baseline

2 sem / weeks

4 sem / weeks

Posteriormente mensual / Thereafter monthly

Evaluación clínica

Clinical evaluation

Contínua /

Continuous

RESUMEN / SUMMARY

RECOMENDACIONES / RECOMENDATIONS

*CONSIDERAR cambio a insulina**En caso de uso concomitante de Bdq + DlmCONSIDERAR inicio intrahospitalario

ECG semanal al menos por los 2 primeros meses y posteriormente mensual

Baja

California

Chihuahua

Veracruz

Cd.Mx

Edo. Mex.

Puebla

Nuevo LeónBedaquiline

Delamanid

Bedaquiline/Delamanid

Quintana

Roo

Nayarit

NUMERO DE TRATAMIENTOS: 8

Situación actual / Present situation

• Disponibilidad limitada desde 2016

• SOLO acceso a través de GANAFAR

• Prioridad Casos NO candidatos

para Tx acortado

– Pre-XDR

– XDR

• Limited availability desde 2016

• Acces ONLY through GANAFAR

• Priority Cases NOT candidates for

shorter MDR regimen

– Pre-XDR

– XDR

• Prerequisitos:

– Garantizar la adherencia a

tratamiento

– Supervisión diaria y estricta

por el personal de salud

– Disponibilidad de insumos

para evaluar y tratar posibles

eventos adversos (ECG,

laboratorios, hospital general

de referencia)

– Monitoreo de eventos

adversos

• Pre requirements:

– Ensure treatment adherence

– Daily and strict supervision by

health personnel

– Availability of supplies to

evaluate and treat possible

adverse events (ECG,

laboratories, general

reference hospital)

– Monitoring of adverse events

Situación actual / Present situation

Implementación en México /

Implementation in Mexico

TRANSICION PROGRESIVA DE ESQUEMAS ORALES

PRESUPUESTO / BUDGET

ACCESIBILIDAD A FARMACOS /

DRUGS ACCESIBILITY

ACCESIBILIDAD A PFS /

ACCESIBILITY TO DST

ACTUALIZACION DE NORMATIVAS /

UPDATE OF GUIDELINES

IMPLEMENTACION /IMPLEMENTATION

aDSM

Global TB Network(GTbN) CAPACITACIÓN /

TRAINING

GANAFARPARTICIPACION ACTIVA

/ ACTIVE PARTICIPATION

créditos de educación continua

continuing education credits