REPORTE TÉCNICO NC ISO/TR 15499: 2016

(Publicada por la ISO en 2012)

Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process

ICS: 11.100.20 1. Edición Noviembre 2016

REPRODUCCIÓN PROHIBIDA

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Cuban National Bureau of Standards

EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE EQUIPOS MÉDICOS — GUÍA PARA LA REALIZACIÓN DE LA EVALUACIÓN BIOLÓGICA DENTRO DE UN PROCESO DE GESTIÓN DE RIESGOS (ISO/TR 15499: 2012, IDT)

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Prefacio La Oficina Nacional de Normalización (NC) es el Organismo Nacional de Normalización de la República de Cuba y representa al país ante las organizaciones internacionales y regionales de normalización. La elaboración de las Normas Cubanas y otros documentos normativos relacionados se realiza generalmente a través de los Comités Técnicos de Normalización. Su aprobación es competencia de la Oficina Nacional de Normalización y se basa en las evidencias del consenso. Este Reporte Técnico:

Ha sido elaborado por el Comité Técnico de Normalización NC/CTN 11 de Equipos Médicos integrado por representantes de las siguientes entidades:

Centro de Biomateriales. Grupo Nacional de Estomatología.

Centro Nacional de Electromedicina. Empresa de Tecnología Médico Digital.

Centro Nacional de Investigaciones Científicas Instituto de Oncología y RaD10biología (INOR)

Centro de Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos.

Instituto Nacional de Investigaciones en Metrología. Grupo Nacional de Esterilización

Comisión Asesora de Equipos Médicos. Red de Ensayos Técnicos

Complejo Ortopédico “Frank País”. MEDICUBA S.A.

Empresa de Tecnologías de Laboratorios (TECNOLAB)

Oficina Nacional de Normalización.

Grupo Nacional de Anestesiología. Red Funcional de Implantología.

Laboratorio de Tropicalización y Climatización Cristalería para Laboratorios “Saúl Delgado”

Centro de Gestión y Desarrollo de la Calidad Órgano de Integración para la Salud (MININT)

Centro de Aplicaciones Tecnológicas y Desarrollo Nuclear

Industria Cubana Equipos Médicos. (RETOMED)

Es una adopción idéntica por el método de traducción del Reporte Técnico Internacional ISO/TR 15499: 2012 Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process.

© NC, 2016

Todos los derechos reservados. A menos que se especifique, ninguna parte de esta publicación podrá ser reproducida o utilizada en alguna forma o por medios electrónicos o mecánicos, incluyendo las fotocopias, fotografías y microfilmes, sin el permiso escrito previo de: Oficina Nacional de Normalización (NC) Calle E No. 261, El Vedado, La Habana, Habana 4, Cuba.

Impreso en Cuba.

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EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE EQUIPOS MÉDICOS — GUÍA PARA LA REALIZACIÓN DE LA EVALUACIÓN BIOLÓGICA MEDIANTE UN PROCESO DE GESTIÓN DE RIESGOS

1 ALCANCE

Este Reporte Técnico es aplicable a la realización de la evaluación biológica de equipos y dispositivos médicos de acuerdo con los requisitos de la norma NC-ISO 10993-1. No añade a, o de otra manera cambia, los requisitos de la norma NC ISO 10993-1. Este Reporte Técnico no incluye requisitos para ser utilizado como base de la inspección reglamentaria o certificación de actividades de evaluación. Esta guía es aplicable a toda la evaluación biológica de todos los tipos de equipos y dispositivos médicos incluyendo activos, no activos, implantables y dispositivos médicos no implantables.

2 REFERENCIAS NORMATIVAS

Los siguientes documentos, en su totalidad o en parte, están normativamente referenciados en este documento y son indispensables para su aplicación. Para las referencias con fecha, sólo aplica la edición citada. Para las referencias sin fecha se aplica la última edición del documento de referencia (incluyendo cualquier modificación).

NC-ISO 10993-1:2012, Evaluación biológica de equipos médicos - Parte 1: Evaluación y ensayo mediante un proceso de gestión de riesgo.

3 TÉRMINOS Y DEFINICIONES

A los efectos de este documento, los términos y definiciones dados en la Norma NC ISO 10993-1 y los siguientes.

3.1 biocompatibilidad capacidad de un material para llevar a cabo una respuesta huésped apropiado en una aplicación específica 3.2 riesgo biológico potencial de una sustancia para causar daño a la salud debido a su toxicidad 3.3 seguridad biológica ausencia de riesgo biológico inaceptable

3.4 apreciación del riesgo proceso global que comprende la identificación del riesgo, el análisis del riesgo y la evaluación del riesgo [FUENTE: NC-ISO/IEC Guía 73]

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3.5 evaluación del riesgo proceso de comparar el riesgo estimado con los criterios dados para determinar la aceptabilidad del riesgo [FUENTE: NC-ISO 14971: 2012, 2.21] 3.6 gestión de riesgos aplicación sistemática de políticas, procedimientos y prácticas a las tareas de análisis, evaluación, control y seguimiento de riesgo [FUENTE: NC-ISO 14971: 2012, 2.22] 3.7 peligro toxicológico potencial de un compuesto o material para causar una reacción adversa biológica, teniendo en cuenta la naturaleza dela reacción y la dosis requerida para provocarla 3.8 riesgo toxicológico probabilidad de un grado específico de una reacción adversa que ocurre en respuesta a un nivel especificado de la exposición 3.9 análisis de riesgos uso sistemático de la información disponible para identificar los peligros y estimar el riesgo [FUENTE: NC-ISO 14971: 2012, 2.17, modificado]

4 EVALUACIÓN BIOLÓGICA COMO UNA PRÁCTICA DE GESTIÓN DE RIESGOS 4.1 Generalidades

La NC-ISO 10993-1:2012, en el apartado B.2.2.2, describe un proceso continuo por el cual un fabricante puede identificar los riesgos biológicos asociados con los dispositivos médicos, estimar y evaluar los riesgos, controlar estos riesgos y vigilar el eficacia del control. Una protección adecuada del paciente, pesando riesgos y beneficios de la medicina para los dispositivos médicos, es un elemento esencial de este plan de evaluación biológica. El beneficio para el paciente de la utilización de dispositivos médicos implica la aceptación de los riesgos potenciales. Estos riesgos pueden variar dependiendo de la naturaleza y uso específico destinado al dispositivo médico. El nivel de riesgo que es aceptable para un dispositivo específico dependerá del beneficio esperado proporcionado por su uso.

La consideración del riesgo biológico (toxicológico), es sólo un aspecto de la evaluación del riesgo de un dispositivo médico, que debería tener en cuenta todos los aspectos de riesgo. En algunos casos puede ser específicamente necesario considerar los beneficios relativos de materiales de diferentes perfiles de seguridad biológica en el contexto de alguna otra característica. Por ejemplo, puede ser posible que el material biológicamente más seguro disponible puede tener una fuerza mecánica inaceptable, en cuyo caso sería necesario considerar si un material más fuerte alternativo es aceptable para la seguridad biológica. Es fundamental para la realización de la

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evaluación biológica que se realice como parte del proceso de gestión de riesgo requerido en el diseño y desarrollo del dispositivo médico. La selección de materiales y el análisis de riesgo son componentes integrales del proceso de diseño para dispositivos médicos.

La selección de materiales juega un papel crucial en la evaluación de la seguridad biológica y, el acercamiento de manera sistemática, permite la recogida de los datos pertinentes. De acuerdo con la norma NC ISO 9001 y NC ISO 14971, los criterios para definir el riesgo biológico aceptable (toxicológico) deben establecerse en el inicio del proceso de diseño. Porque iniciando variaciones del material, formulación y procesamiento se podría afectar la biocompatibilidad del producto final, estas consideraciones también deben ser incorporadas en la evaluación del riesgo. La evaluación biológica (de seguridad) debe ser diseñada y realizada para demostrar el cumplimiento de los criterios especificados para la seguridad. Esta evaluación es un componente de la identificación del plan de gestión de riesgos que abarca todos los peligros y la estimación de riesgos asociados. La evaluación adecuada del riesgo requiere la caracterización de riesgos toxicológicos y exposiciones.

Un componente importante en la identificación de los peligros es la caracterización de materiales. Los siguientes pasos se pueden identificar:

- Definir y caracterizar cada material, incluyendo materiales alternativos adecuados;

- Identificar los peligros en los materiales, aditivos, auxiliares tecnológicos, etcétera;

- Identificar los posibles efectos de la elaboración secundaria (por ejemplo, las interacciones químicas entre los componentes del material o esterilización del producto final) sobre los productos químicos presentes en el producto final;

- Identificar los productos químicos que podrían ser liberados durante el uso del producto (por ejemplo, la degradación intermedia o final de productos de un implante degradable);

- Estimación de la exposición (cantidades disponibles total o clínicamente);

- Revisión toxicología y otros datos de seguridad biológica (publicados / disponibles);

- La información sobre la seguridad biológica para ser revisada puede incluir: Datos toxicológicos sobre materiales componentes / compuestos pertinentes;

- Información sobre el uso previo de los materiales componentes / compuestos pertinentes;

- Los datos de los ensayos de seguridad biológica.

Los riesgos planteados por los peligros identificados se deben evaluar posteriormente. En esta etapa debería ser posible determinar si existe un riesgo toxicológico indebido del material.

Si se puede concluir a partir de los datos existentes, que los riesgos son aceptables, entonces no se necesita realizar ensayos de toxicidad adicional. Los ensayos también justifican si se encuentran riesgos inaceptables. Debe ser obtenida la información adicional, cuando los datos existentes sean insuficientes. El propósito de los ensayos es obtener datos adicionales que puedan ayudar a alcanzar una conclusión. Por consiguiente, un fundamento para el análisis deberá basarse en un análisis de los riesgos relevantes que son indicados a partir de los datos existentes.

Los resultados de los ensayos deben ser evaluados. Los informes de estudio deben incluir evidencia descriptiva, una evaluación de los resultados y la evaluación cualitativa de su aceptabilidad.

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El evaluador debe determinar si la información disponible es suficiente para satisfacer el propósito de la evaluación de seguridad biológica y en caso afirmativo de qué modo se llegó a la conclusión sobre la seguridad, incluidos la justificación para cualquier decisión y el impacto de los resultados de los ensayos y otra información sobre la evaluación.

La evaluación indica la identidad y el significado de todos los ensayos pertinentes y se destacan las bases científicas de las conclusiones generales de una manera precisa, clara y transparente. Es muy importante que los factores que llevan a la conclusión, se examinen a fondo con justificaciones sucintas y precisas para cada juicio e identificación y análisis de las incertidumbres subyacentes de cada decisión.

Los componentes de la gestión de riesgos se resumen en la Figura 1 (tomado de la norma NC ISO 14971) los diferentes elementos de un proceso de evaluación biológica pueden considerarse en términos del riesgo global en un proceso de gestión.

En resumen, la evaluación biológica debe ser vista como un elemento de la práctica de la gestión del riesgo y por lo tanto la realización de una evaluación biológica de un dispositivo médico debe tratar de satisfacer los requisitos de la norma NC ISO 10993-1 y NC ISO 14971.

4.2 El plan de evaluación biológica

El acápite 3.4 de la norma NC ISO 14971:2010 requiere que las actividades de gestión de riesgos se planifiquen con antelación. Debido a que la evaluación biológica es una actividad de gestión de riesgos, se requiere un Plan de Evaluación Biológica y esta forma parte del Plan de Gestión de Riesgos. Se insiste en que simplemente planeando llevar a cabo los ensayos de todos los aspectos de la toxicología que se identifican en la Tabla A.1 de la norma NC ISO 10993-1: 2012 no se cumple con los requisitos de la norma NC ISO 14971 o NC ISO10993-1.

El plan de evaluación biológica debe ser redactado por un equipo con conocimientos y experiencia e incluir como mínimo:

- Las modalidades de obtención de información aplicable a partir de la literatura publicada (incluyendo fuentes de información y estrategias de búsqueda), datos internos, los proveedores de datos y otras fuentes con el fin de realizar el análisis de riesgos;

- las disposiciones para la realización de la evaluación, incluyendo el requisito de que cualquier técnica, específica competencias pertinentes a la aplicación del dispositivo específico;

- disposiciones para su revisión y aprobación del plan como parte del proceso general de control de diseño;

- las modalidades de revisión de las conclusiones finales de la evaluación y la aprobación de cualquier prueba adicional que el programa requiera;

- arreglos para la revisión y aprobación de los resultados de la evaluación del riesgo biológico final, incluyendo las medidas de control de riesgos aplicadas, la documentación de cualquier riesgo residual y la divulgación de riesgo residual a través de medios tales como el etiquetado del producto.

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Figura 1: Representación esquemática para el proceso de gestión de riesgo (según NC-ISO 14971)

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5 Orientación sobre la gestión de riesgos

5.1 Evaluación del riesgo

5.1.1 Introducción La apreciación del riesgo es la combinación de los procesos de análisis de riesgo en el que los riesgos están identificados y estimados; y evaluación de riesgos en el que se evalúan los riesgos para identificar aquellos que requieren de mitigación (control de riesgo). 5.1.2 Análisis del riesgo

El análisis del riesgo es el proceso de identificar los peligros específicos y evaluar su importancia. En una evaluación biológica, esto equivale a la consideración de la toxicidad potencial de los componentes de los materiales y su forma de exposición. El análisis del riesgo debe ser llevado a cabo metódicamente por medio de la estimación de los riesgos de cada material / componente para cada vía de exposición y efecto toxicológico.

Por lo tanto, el análisis del riesgo comienza con la identificación y caracterización del contacto- indirecto y directo – del paciente con los materiales y componentes del dispositivo. Esto debe hacerse en base a la forma final del dispositivo, teniendo en cuenta la presencia de cualquier aditivo de fabricación, adyuvantes de procesamiento u otros contaminantes potenciales, tales como residuos de esterilización. Los efectos del procesamiento en la composición y química de materiales (incluyendo tanto a granel y los efectos de superficie) también deben ser considerados. En particular, cuando ingredientes reactivos peligrosos han sido utilizados en, o puede estar formado por, la producción, procesamiento, almacenamiento o la degradación de un material, debe ser considerado la posibilidad de la presencia de residuos tóxicos. El potencial de interacciones con o introducción de contaminantes a partir de materiales de embalaje también debe ser considerado.

Las propiedades físicas y químicas de los materiales son relevantes para la seguridad biológica y tendrán que ser identificadas en esta etapa. Estas pueden incluir uno o más de los siguientes:

- Desgaste, la carga, la fatiga, por ejemplo, especialmente en los dispositivos de soporte de carga, tales como prótesis articulares totales y la producción asociada de partículas o materiales de degradación;

- La fricción y la irritación asociada, por ejemplo, en aplicaciones tales como catéteres;

- Interacciones entre combinaciones de materiales (interacciones químicas), por ejemplo, diferente flexibilidad, corrosión galvánica, a la abrasión;

- Calor (por ejemplo, la degradación térmica u otros cambios inducidos térmicamente en los materiales);

- Los procesos de fabricación, por ejemplo, tensiones internas producidas pueden promover agrietamiento por tensión ambiental (ESC), cambios morfológicos, o degradación);

- Interacciones ambientales, por ejemplo, endoscopio (ácidos estomacales), aderezos (ambiente externo), UV-luz, detergentes, los procesos de descontaminación y esterilización;

- La electricidad, por ejemplo, cortocircuitos, la degradación, la calefacción, la estimulación muscular;

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- Posibles interacciones entre los componentes;

- Efecto de la forma física, por ejemplo, partículas.

Puede obtenerse información de los materiales a través de la revisión de la literatura, los datos del proveedor, en los datos internos o la comparación con los productos existentes en el mercado en el que se conocen los procesos de fabricación y las formulaciones y los mismos que en el dispositivo en fase de evaluación.

NOTA 1 El anexo C de la norma NC-ISO 10993-1: 2012 proporciona orientación sobre la conducta para la revisión de la literatura.

Esta caracterización inicial es seguida por la consideración de la toxicología de los componentes materiales conocidos. Debe ser considerada la naturaleza específica del efecto tóxico y la relación dosis-respuesta.

La gama de efectos toxicológicos es amplia. El acápite 5 y la Tabla A.1. en la norma NC-ISO 10993-1:2012 proporciona orientación a los efectos tóxicos relevantes para diferentes rutas de exposición y la duración.

5.1.3 Estimación del riesgo

La estimación del riesgo, además de la consideración de la toxicología de los componentes materiales identificados también incluye la consideración de la exposición anticipada, por ejemplo, la disponibilidad de componentes lixiviables o solubles (véase la norma ISO 10993-17).

El riesgo se estima normalmente mediante la asignación de valores a la probabilidad de que ocurra un daño y la gravedad de dicho daño. En términos toxicológicos generales, la probabilidad se puede estimar a partir del conocimiento de la disponibilidad real de los componentes tóxicos y la respuesta de dosis conocida en el tejido relevante. La gravedad puede ser evaluada en términos de la naturaleza de la respuesta tóxica.

Si no hay suficiente información disponible en la literatura publicada, en los datos internos e historial documentado de los materiales, la estimación del riesgo puede exigir la realización de caracterización química o ensayos biológicos para estimar o cuantificar los riesgos que no se pueden determinar de este conocimiento previo de forma satisfactoria. La ISO 10993-7, NC-ISO 10993-13, NC-ISO10993-14, NC-ISO10993-15, NC-ISO 10993-16, NC-ISO 10993-17, NC- ISO10993-18 e ISO/TS 10993-19 abordan diversos aspectos de la caracterización de materiales. Cuando se da cuenta de la realización de investigaciones toxicológicas a efectos de la identificación del peligro o la estimación del riesgo, se deben seleccionar los estudios apropiados siguiendo las directrices de la norma NC-ISO 10993-1 y otras partes aplicables de la norma NC- ISO 10993.

La selección de los ensayos para fines de estimación del riesgo sólo puede realizarse después de la finalización de la revisión de los conocimientos existentes, ya que los mismos deben ser seleccionados específicamente para abordar las deficiencias en el conocimiento identificadas en la revisión.

La cantidad de datos necesarios para el análisis de riesgos y la profundidad del análisis variará con el uso previsto y dependen de la naturaleza y duración del contacto con el paciente. Los

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requisitos de los datos suelen ser menos estrictos para los materiales con contactos indirectos con el paciente, dispositivos médicos en contacto sólo con la piel intacta, y cualquier componente de un dispositivo médico que no entre en contacto directo con los tejidos corporales, líquidos para infusión, membranas mucosas o piel comprometida. 5.1.4 Evaluación del riesgo

La evaluación del riesgo se basa en el análisis del riesgo, dando el siguiente paso de la evaluación de los riesgos definidos en el análisis de riesgo, por su importancia e identificar aquellos que son lo suficientemente graves como para requerir la mitigación (control de riesgos).A raíz de la estimación del riesgo, se requiere que los riesgos que superen un nivel determinado sean mitigados. Debe tenerse en cuenta que para una evaluación completa debe utilizarse todo el dispositivo médico, incluyendo todos sus componentes.

La biocompatibilidad sólo se puede demostrar para un material particular en relación con un conjunto definido de circunstancias, que incluyen la finalidad para la que se utiliza y los tejidos con los que entra en contacto. Por lo tanto, la consideración de la toxicología debe realizarse en el contexto de las rutas y duración de la exposición y las implicaciones para la disponibilidad real de los tóxicos potenciales. De particular importancia es la consideración de cualquier antecedente de uso clínico o los datos de exposición humana a partir de aplicaciones similares pertinentes. Por ejemplo, los estudios clínicos que muestran que un producto final es no irritante pueden ser útiles en la justificación de la omisión de los estudios de irritación animal. Sin embargo, los estudios clínicos de un material de implante en general pueden no ser suficientes para justificar la omisión de un estudio de un producto terminado de implante, ya que la combinación de materiales puede resultar en un efecto toxicológico adverso.

Es fundamental para la integridad de una evaluación del riesgo biológico que sea realizada por evaluadores con el conocimiento y la experiencia necesarios para determinar la estrategia apropiada para la evaluación y tener la capacidad de hacer una evaluación rigurosa de los datos disponibles y para tomar buenas decisiones sobre los requisitos para hacer más ensayos. (Véase el acápite 7 de la norma NC-ISO 10993-1: 2012). 5.2 Control del riesgo El control del riesgo es el proceso de identificar y aplicar medidas para reducir los riesgos inaceptables a un nivel aceptable. En el contexto de la seguridad biológica esto puede incluir actividades tales como la consideración de opciones de cambios de diseño para reducir los riesgos inaceptables. Ejemplos de posibles estrategias incluyen:

- Cambios en el diseño para evitar las vías de exposición más peligrosas o reducir el tiempo de exposición;

- Reducción de la toxicidad mediante la reformulación o materiales de cambio;

- Cambios en los procesos de producción para reducir o eliminar los residuos peligrosos o de aditivos de proceso.

El riesgo también puede ser controlado por el suministro de datos, para permitir una estimación del riesgo más precisa, que una basada en hipótesis más pesimistas por defecto. La elección de los ensayos debe basarse en un análisis inicial de riesgo que identifique las incertidumbres que deben ser abordadas y la forma más adecuada de abordarlas. En algunos casos, un riesgo identificado

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para el que existe cierta incertidumbre puede ser mitigado por medios distintos de los ensayos (por ejemplo, las advertencias, contraindicaciones).

Se hace hincapié en que la realización de los ensayos de toxicidad en animales para la reducción del riesgo sólo debe considerarse después de todos los cursos de acción alternativos (revisión de los conocimientos previos, la caracterización química, las evaluaciones in vitro o medios alternativos de mitigación) se han agotado.

5.3 Evaluación de la aceptabilidad del riesgo residual Tras el análisis de riesgo, la evaluación y la implementación de los controles de riesgo, es necesario revisar los resultados de estas actividades anteriores para documentar el riesgo residual y para decidir sobre cualquier otra revelación de tales riesgos residuales, por ejemplo a través de adecuado etiquetado, cuidados y advertencias.

5.4 Vigilancia post mercado

Los procesos de evaluación del riesgo se basan en el criterio humano utilizando la información disponible, complementada con pruebas biológicas cuando sea necesario. Esta evaluación debe ser actualizada según sea necesario con la nueva información de que se disponga de la vigilancia posterior a la comercialización, del rendimiento y seguridad de los dispositivos en el uso clínico real. Este seguimiento debe incluir las tendencias en los eventos adversos asociados con el dispositivo en cuestión, además de la nueva información que surja en relación con otros dispositivos o materiales similares pertinentes. La vigilancia también debe incluir una revisión continua de la literatura científica relevante.

6 Orientación sobre aspectos específicos de la evaluación biológica

6.1 Caracterización de materiales

6.1.1 Caracterización química

Desde una perspectiva práctica, los datos de caracterización química son más útiles en una evaluación biológica cuando:

- No hay problemas con respecto a la naturaleza propia del material;

- Sólo uno o un pequeño número de componentes químicos se cambian en un dispositivo;

- Los datos de toxicidad están fácilmente disponibles en el (los) compuesto (s);

- Los estudios de extracción química / analíticos se realizan fácilmente.

6.1.2 El uso de los datos de caracterización química en una evaluación biológica

Hay varios acápites / subacápites en la NC ISO 10993-1:2012 que piden al usuario llevar a cabo una caracterización química del dispositivo que va a someterse a la evaluación biológica. Por ejemplo, el 4.3 indica al usuario tener en cuenta los aditivos dedtinados, contaminantes, residuos de proceso y sustancias lixiviables por su relevancia en la evaluación biológica global del dispositivo. Sin embargo, como cuestión práctica, no se da orientación alguna sobre cómo tomar esta información en cuenta cuando se realiza la evaluación biológica.

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Desde el punto de vista de la identificación de peligros, la información sobre los compuestos liberados desde el dispositivo puede ser útil en la selección de los ensayos apropiados de evaluación biológica. Por ejemplo, si un compuesto es conocido por producir efectos nefrotóxicos, podría prestarse especial atención a ese punto final al realizar pruebas de toxicidad aguda o subcrónica como se describe en la norma NC ISO 10993-11. Dicha información se puede utilizar para enfocar la estrategia de ensayo biológico para abordar los puntos finales clínicamente más relevantes.

Los datos de caracterización química también pueden ser útiles para la caracterización del riesgo. Si están disponibles los datos de la velocidad a la que un compuesto se libera desde el dispositivo en condiciones que simulan el entorno del uso, y si están disponibles los valores de Ingestión Tolerable (TI) para ese compuesto usando el método descrito en la ISO 10993-17, entonces es posible comparar la dosis del compuesto que recibe el paciente con la TI o dosis "segura" para evaluar la probabilidad de que puedan producirse efectos adversos. Para emplear este enfoque, no solo son necesarios los datos de la identidad de los compuestos liberados desde el dispositivo, sino también de la velocidad a la que se liberan bajo condiciones clínicamente relevantes.

Las normas NC ISO 10993-9, NC ISO 10993-12, NC ISO 10993-13, NC ISO 10993-14, NC ISO 10993-15, NC ISO 10993-18 e ISO/TS 10993-19 son relevantes para la caracterización de los materiales.

6.1.3 Formulaciones propias de los materiales

Cuando los datos necesarios (por ejemplo, datos de formulación completa) de un fabricante no están disponibles debido a la confidencialidad de la propiedad, las investigaciones deben realizarse con el proveedor de materiales en cuanto a la disponibilidad de materiales de evaluaciones biológicas que pueden ser relevantes para la aplicación propuesta. En algunos casos, es posible gestionar la confidencialidad de formulaciones patentadas mediante presentación separada por el fabricante de los datos de evaluación biológica con un evaluador independiente o agencia reguladora (conocido como "Archivo Maestro" en algunas jurisdicciones). Estos datos pueden ser referenciados en una presentación regulatoria por el fabricante del dispositivo y revisados de manera confidencial por el organismo de evaluación de la conformidad o la agencia reguladora en relación con la revisión del dispositivo.

6.1.4 Efectos de los procesos de fabricación

Es importante considerar el efecto de las condiciones de fabricación en los materiales, así como el uso de aditivos o presencia de contaminantes. En general, con el fin de ser capaz de apoyar la seguridad biológica, los ensayos de materiales deberían ser llevados a cabo sobre muestras de ensayo de materiales procesados (incluyendo la esterilización si es aplicable) en formas equivalentes al dispositivo final en cuestión. Donde hay diferencias en el procesamiento de los materiales que se utilizan para producir artículos de ensayo para generar los datos de prueba, se requiere una justificación de por qué las diferencias no son significativas a la determinación de la seguridad biológica. Los aspectos particulares que deben ser considerados incluyen:

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- Procesos que pueden causar cambios en las propiedades de los materiales ya sea en magnitud

o superficiales: por ejemplo, moldeo, tratamiento de superficies, soldadura o mecanizado;

- Aditivos destinados: por ejemplo, colorantes, lubricantes, pigmentos, tratamientos superficiales, tinta;

- Contaminantes de procesos potenciales: ejemplo agentes de limpieza / desinfección / esterilización, agentes de desmoldeo, fluidos de corte y partículas, contaminantes de la máquina de grabado tales como lubricantes;

- La degradación durante la fabricación y procesamiento, uso clínico y almacenamiento;

- Residuos de proceso potencial de los productos químicos y aditivos.

6.2 Evaluación biológica

6.2.1 Determinación de la aceptabilidad del nivel de lixiviable (límite permisible) de acuerdo con NC ISO 10993-17

Como se ha indicado en la norma ISO 10993-17, la caracterización del riesgo implica una comparación de la dosis del compuesto recibida por el paciente con el valor de la dosis "segura" o ingestión tolerable a (TI) para ese compuesto. Si la relación dosis / TI es > 1, entonces hay una mayor probabilidad que se produzcan efectos adversos en el paciente expuesto. Sin embargo, la relación dosis / TI no debe ser considerada como un valor "línea brillante" para determinar la aceptabilidad del nivel de los lixiviados. Cuanto mayor es el valor de la relación dosis / TI, mayor es la probabilidad que ocurran efectos adversos en el paciente; sin embargo, es importante tomar también en consideración factores tales como la gravedad de los efectos adversos observados en el estudio que sirve como la base para la TI, la farmacocinética del compuesto, las condiciones usadas para extraer los compuestos desde el dispositivo, y sí para obtener la TI fueron utilizados por defecto o con hipótesis conservadoras. Además, debe tomarse en cuenta la información sobre el uso clínico del dispositivo y la disponibilidad de materiales alternativos, al evaluar si el nivel de un compuesto lixiviado de un dispositivo es aceptable.

6.3 Consideraciones de ensayos para los dispositivos

6.3.1 Enfoques en distintas etapas de los ensayos biológicos

Cuando se encuentra que es necesario llevar a cabo ensayos adicionales para reunir más datos para apoyar una evaluación de riesgos, a continuación se debe tomar un enfoque escalonado. Los ensayos deben comenzar con la caracterización química y los ensayos in vitro. Los resultados de la caracterización y pruebas in vitro deben ser revisados antes de proceder a los ensayos de toxicidad animal.

6.3.2 ¿Cuándo hacer ensayos a largo plazo (toxicidad crónica, toxicidad reproductiva, la biodegradación y estudios de carcinogenicidad)?

La necesidad de llevar a cabo o no ensayos a largo plazo requiere la consideración y la justificación específica de acuerdo con la aplicación que se considera.

En las siguientes circunstancias, una evaluación de riesgos realizada correctamente puede proporcionar justificación para no llevar a cabo ensayos a largo plazo, donde:

- La masa del dispositivo es muy pequeña;

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- Los materiales producen niveles muy bajos de extractables 1, ver 6.4.1;

- La duración de la exposición es corta; o,

- Los materiales están bien caracterizados con un historial de uso clínico seguro en aplicaciones equivalentes, entonces es poco probable que sea de interés toxicológico a largo plazo.

- Las siguientes situaciones pueden indicar la necesidad de ensayos a largo plazo:

- La cantidad de material presente y el tiempo de la exposición indican que los efectos toxicológicos a largo plazo podrían ser motivo de preocupación;

- Compuestos constituyentes son conocidos por ser, o que pueden verse, tóxico;

- No hay suficientes datos anteriores para el material de que se trate (o materiales muy similares) en aplicaciones equivalentes a largo plazo;

- Hay razones químicas específicas, por ejemplo, determinadas estructuras moleculares de interés, que indican determinados problemas toxicológicos crónicos;

- Tamizaje de más corto plazo: por ejemplo, en el tamizaje de genotoxicidad in vitro indican potencial de preocupación;

- Se conocen las preocupaciones relativas a la bioestabilidad para la clase particular de material de interés y si hay datos insuficientes que apoyen, por ejemplo, los datos de ensayo acelerado de un modelo relevante, validado por el material específico o formulación en estudio.

Cabe señalar que hay algunas opciones de ensayos a largo plazo controvertidos y algunas diferencias internacionales en los requisitos de los mismos.

6.4 Evaluación de la seguridad biológica

6.4.1 Principios de precaución toxicológica (TTC siglas en inglés)

Al considerar la presencia de componentes potencialmente tóxicos, presentes en bajas concentraciones en un material, se debe considerar el concepto de "principio de precaución toxicológica". Es posible establecer por referencia los efectos tóxicos conocidos de la sustancia en cuestión, en particular la dosis tóxica, presente en la sustancia en cantidades suficientemente bajas para no presentar un riesgo significativo.

6.4.2 ¿Qué constituye una justificación suficiente y / o los datos clínicos relevantes para la evaluación del riesgo?

Si se determina en la evaluación biológica que el dispositivo no tiene la misma composición química y existe contacto con el cuerpo, la Figura 1 en la norma NC ISO 10993-1:2012 instruye al usuario para determinar si existe una justificación suficiente y/o datos clínicamente relevantes (químicos y biológicos) para una evaluación de riesgos.

Una justificación suficiente para una evaluación de riesgos puede basarse en varios factores, incluyendo si todos los materiales utilizados en el dispositivo tienen una larga historia de uso

_____________________ 1 Una orientación sobre los umbrales de precaución toxicológica está siendo considerada para ser

incorporada en la próxima revisión de la norma NC-ISO 10993-17.

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seguro para esta aplicación. Si existen tales datos, entonces una justificación suficiente puede existir para llevar a cabo un enfoque de evaluación de la caracterización de riesgo químico para evaluar la seguridad biológica. Sin embargo es importante señalar que, para utilizar esta justificación, los materiales deben ser químicamente idénticos a los utilizados en los dispositivos existentes y que la naturaleza de la exposición sea la misma.

6.4.3 Orientación sobre mezclas en la evaluación de riesgos En la ISO 10993-17 notas que los pacientes rara vez son expuestos a sólo un residuo a la vez. Es más probable que la exposición se produzca a múltiples compuestos liberados desde el dispositivo. Esta exposición a múltiples compuestos tiene el potencial de aumentar o disminuir la toxicidad de un constituyente de la mezcla, si el mismo se administró solo. La figura 1 de la norma NC ISO 10993-1:2012 orienta al usuario a tener en cuenta si los datos de toxicidad para los compuestos individuales son aplicables, si el paciente está expuesto a este compuesto como parte de una mezcla química. Los datos sobre el efecto de un compuesto como componente de una mezcla química raramente están disponibles y este requisito coloca un nivel muy alto en el uso de los datos de toxicidad en los compuestos individuales para la evaluación biológica de los dispositivos médicos. Sin embargo, cuando la velocidad a la que los compuestos son liberados de un dispositivo médico es muy inferior al valor TI respectiva para estos compuestos, y los compuestos no son estructuralmente similares, entonces la probabilidad de que se produzcan los efectos toxicológicos interactivos entre los componentes de la mezcla es pequeña. Además, los compuestos pueden interactuar químicamente, resultando en nuevos productos químicos que podrían introducir tipos de riesgos toxicológicos similares o nuevos. En el anexo B de la norma ISO 10993-17 se establecen métodos para la evaluación de riesgos de mezclas.

6.4.4 ¿Qué constituye "suficientes datos de toxicología", incluyendo dosis y relevancia de la ruta?

Aunque es posible identificar un número de compuestos químicos liberados desde un dispositivo en un esquema de caracterización química, es probable que los datos de toxicidad no estén disponibles para algunos compuestos por la ruta clínicamente relevante de la exposición.

Aunque se dispone de métodos para llevar a cabo una extrapolación de vía a vía de dosis, incluyendo el modelado PBPK como se describe en el apartado6.2.2.14 de la norma NC ISO 10993-1:2012, estos enfoques deben ser utilizados con precaución y los efectos del portal-de-entrada deben tenerse en consideración.

Se debe tener precaución con los efectos observados en los ensayos con dosis muy altas en relación con la exposición real en uso clínico.

Varios factores que deben ser considerados para extrapolar los datos de experimentos en animales a las condiciones de uso clínico, se discuten en ISO 10993-17.

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6.4.5 ¿Qué se debe incluir en el informe de evaluación de la seguridad biológica?

La documentación para la valoración de la seguridad biológica debe incluir, en la medida de lo posible y necesario:

- Una descripción general o dibujo del dispositivo;

- Información cuantitativa sobre la composición y / o formulaciones del material para todos los materiales en contacto con el tejido o fluido para infusión;

- Una revisión de toxicidad disponible y utilizar los datos anteriores para cada material y química relevante en contacto con el tejido o fluido para infusión;

- Los informes de los ensayos de seguridad biológica;

- Una evaluación de los datos.

La información recogida debe ser incorporada a la documentación del diseño del dispositivo como parte del proceso de control de diseño (Acápite 7 de la norma NC ISO 13485: 2005). También debe formar parte del archivo de gestión de riesgos (2.23 de la norma NC ISO 14971:2012). Los estudios preclínicos y clínicos son un aspecto de la verificación del diseño y validación, (7.3.5 y 7.3.6 de la norma NC ISO 13485:2005, respectivamente). El producto “expediente de diseño” que cumple con la norma NC ISO 13485, incluirá los requisitos de entrada del diseño claramente especificados (incluidos los requisitos en materia de seguridad biológica) y los registros de los ensayos preclínicos, exámenes clínicos y revisiones de diseño para verificar que el dispositivo como está diseñado cumple con estos requisitos. 6.5 Guía general

6.5.1 Cambios que pueden requerir re-evaluación de la seguridad biológica

Las prácticas convencionales de diseño de dispositivos médicos requieren que una evaluación del riesgo se revise cuando se produce un cambio en el diseño. Si el diseño se modifica, los cambios realizados en el dispositivo podrían alterar el comportamiento biológico del dispositivo. Por tanto, es importante evaluar el efecto de un cambio. Los riesgos biológicos asociados con un cambio deben ser identificados, evaluados, ensayados y controlados. El ensayo es injustificado si se encuentran riesgos inaceptables. De lo contrario, se debe solicitar la información. Los ensayos se realizarán únicamente si se juzga probable que ayude a llegar a una conclusión. Por consiguiente,

Es importante entender que aunque los cambios en los materiales hacen desencadenar la necesidad de re-evaluación, el alcance de esta re-evaluación debe ser adecuado a la naturaleza del cambio y debe centrarse en las materias específicas cambiadas, la naturaleza y el uso del dispositivo y las interacciones potenciales.

Si se consideran necesarios los ensayos, debe utilizarse un enfoque escalonado como para la prueba original, con el comportamiento secuencial y revisión de la caracterización de materiales, seguido por los ensayos in vitro, continuado por los ensayos de toxicidad en animales sólo si la caracterización de materiales o ensayos in vitro no proporcionan suficiente información.

Los cambios típicos que podrían alterar el comportamiento biológico de un material o dispositivo final incluyen, pero no se limitan a:

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- Procesamiento; por ejemplo, esterilización, limpieza, tratamiento de superficies, soldadura, moldeo por inyección, mecanizado, envase primario;

- Materia prima; por ejemplo, nuevo proveedor, nuevas instalaciones;

- Especificación del material, por ejemplo, tolerancias más amplias, nueva especificación;

- Formulación, por ejemplo, nuevos materiales, nuevos aditivos, cambio de tolerancias;

- Condiciones de almacenamiento; por ejemplo, más largo plazo de caducidad, tolerancias más amplias, nuevas condiciones de transporte;

- Medio biológico (es decir, el cambio en el uso clínico).

Las propiedades a considerar después de un cambio del material incluye, pero no se limitan a:

- Composición química; por ejemplo, a composición, pureza, perfil lixiviable;

- Propiedades físicas; por ejemplo, morfología, topografía;

- Propiedades mecánicas; por ejemplo, resistencia al desgaste, fuerza;

- Bioestabilidad; estabilidad ambiental y estabilidad química;

- Efectos biológicos de las propiedades eléctricas y EMC.

Los datos de caracterización química se utilizan en la evaluación de riesgos para juzgar la equivalencia, en términos toxicológicos, de un material que se propone a un material clínicamente establecido existente para el mismo tipo de exposición clínica. Los principios para juzgar la equivalencia toxicológica se describen en el anexo C de la norma NC ISO 10993-18.

6.5.2 Buenas prácticas de laboratorio

Se espera que la evaluación de la seguridad biológica sea una parte integral del sistema de gestión de calidad del fabricante y, por tanto, cualquier prueba de control de calidad está sujeta a los mismos requisitos para la validación y la trazabilidad. Se necesita la seguridad de que las conclusiones acerca de la seguridad en que se basan las decisiones de desarrollo y comercialización están bien fundadas. Una evaluación de la seguridad es solo tan buena como los datos que la apoyan. Es necesario, por tanto, verificar la integridad científica de todos los componentes de una evaluación. Las normas de los sistemas de calidad aplicables a los ensayos preclínicos son conocidas como Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL). Estudios de BPL se llevan a cabo con los estándares de calidad definidos en los laboratorios que están acreditados en conformidad con un régimen gubernamental implementados nivel internacional. Por lo general, se llevarán a cabo estudios bajo un sistema de calidad del laboratorio que cumple con la norma NC ISO/IEC 17025 o una norma equivalente.

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BIBLIOGRAFIA

[1] ISO 10993-7, Biological evaluation of medical devices — Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals

[2] NC ISO 10993-9, Evaluación Biológica de equipos médicos — Parte 9: Marco para la identificación y cuantificación de productos potenciales de degradación

[3] NC ISO 10993-12, — Parte 12: Preparación de muestras y materiales de referencia.

[4] NC ISO 10993-13Evaluación Biológica de equipos médicos, — Parte 13: Identificación y cuantificación de los productos de degradación de equipos médicos poliméricos

[5] NC ISO 10993-14, Evaluación Biológica de equipos médicos— Parte 14: Identificación y cuantificación de los productos de degradación de materiales cerámicos

[6] NC ISO 10993-15, Evaluación Biológica de equipos médicos — Parte 15: Identificación y cuantificación de los productos de degradación de metales y aleaciones.

[7] NC ISO 10993-16, Evaluación Biológica de equipos médicos— Parte 16: Diseño del estudio toxicocinético de productos de degradación y sustancias lixiviables.

[8] NC ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for leachable su bstances

[9] NC ISO 10993-18, Evaluación Biológica de equipos médicos— Parte 18: Caracterización química de materiales.

[10] ISO 10993-19, Biological evaluation of medical devices — Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials

[11] NC ISO 13485:2005, Equipos Médicos — Sistema de Gestión de la Calidad — Requisitos para propósitos regulatorios

[12] NC ISO 14971:2012, Equipos Médicos — Application of risk management to medical devices

[13] ISO/IEC 17025, General requirements for the competence of testing and calibration laboratories

[14] Previews B.I.O.S.I.S. Ovid Technologies, Inc, available at: http://www.ovid.com/

[15] Guideline on the limits of genotoxic impurities, European Medicines Agency Evaluation of Medicines for Human Use (eMeA), available at: http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/swp/519902en.pdf

[16] BlAck, J., Biological Performance of Materials: Fundamentals of Biocompatibility, CRC Press, 2006

[17] Bush R.B. A Bibliography of Monographic Works on Biomaterials and Biocompatibility; Update II. J.Biomed. Mater. Res. 1999, 48 pp. 335–341 [ApplBiomater]

[18] Tinkler J.J.B. Biological Safety and European Medical Device Regulations. Quality First International Press, London, 2000

[19] Williams, D.F., Fundamental aspects of biocompatibility, Biocompatibility, 1 CRC, 1980

[20] Williams D.F. Definitions in Biomaterials. Progress in Biomedical Engineering. 1987, 4 pp. 1–72

NC NC-ISO/TR 15499:2016

19

[21] eMBAse. Elsevier B.V., available at: http://www.embase.com/

[22] IPCS. World Health Organization, available at: http://www.who.int/ipcs/en/

[23] IRIS. U.S. Environmental Protection Agency, available at: http://www.epa.gov/IRIS/

[24] Pubmed. U.S. National Library of Medicine, available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

[25] SciFinder. American Chemical Society, available at:http://www.cas.org/SCIFINDER/SCHOLAR/index.html

[26] SciSearch® - A Cited Reference Science Database, Dialog, LLC, available at: http://library.dialog. com/bluesheets/html/bl0034.html

[27] Toxnet. U.S. National Library of Medicine, available at: http://toxnet.nlm.nih.gov

[28] ToxGuides. Agency for Toxic Substances & Disease Registry (ATSDR), available at: http://www.atsdr.cdc.gov/toxguides/index.asp