estudios experimentales 2012
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29/05/2012
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ESTUDIOS EXPERIMENTALES
EPIDEMIOLOGÍA GENERAL
Prof. Martha Peñuela E, MD, MScCHDC, MME
Barranquilla, 2012
DIVISION CIENCIAS DE LA SALUD
DEPARTAMENTO DE SALUD PUBLICA
Curso: Epidemiología General
WILLIAM A. SILVERMAN. WHERE’S THE EVIDENCE? 1998
“En la medicina, nunca podemos estar seguros de las consecuencias de nuestras
intervenciones; tan solo
podemos reducir el margen de incertidumbre”
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Preguntas guía
1. ¿Cuales son las características que identifican a un estudio experimental?
2. ¿Son todas las pruebas o experiencias de laboratorio estudios experimentales?
3. ¿Cuáles son las ventajas metodológicas de realizar un estudio experimental?
4. ¿Como pueden ser clasificados los estudios experimentales?
Preguntas guía
5. ¿Qué es un ensayo clínico controlado? ¿cuales son sus ventajas y desventajas? ¿Cuándo se utiliza?
6. ¿Cómo se realiza la selección de la muestra en este tipo de estudio?
7. ¿En que consiste el enmascaramiento de la intervención? ¿Qué es un estudio ciego, doble ciego, triple ciego?
8. ¿En que consiste el efecto placebo?
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Preguntas guía
9. ¿Cómo se controlan las variables de confusión en este tipo de estudios?
10. ¿Cómo se realiza el análisis de los datos en los estudios experimentales?
11. ¿Cuáles son las principales limitaciones de este tipo de estudio?
12. ¿Cuáles aspectos éticos se deben considerar?
TIPOS DE DISEÑOS EPIDEMIOLÓGICOS
NO control de la asignación
CONTROL DE ASIGNACIÓN
NO INTERVENCIÓN EN EL DISEÑO
INTERVENCIÓN EN EL DISEÑO
E. Observacionales E. Experimentales
Descriptivos Analíticos
Ecológicos Serie de casos
Población Individuos
Transversales
NO asignación aleatoria Asignación aleatoria
Cohortes Casos y controles
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Estudios Experimentales
Son muy utilizados en el campo de la Salud Pública y la Práctica Clínica.
Asignación de un factor protector o una medida preventiva, o retiro de un factor de riesgo, con el fin de modificar la historia natural de la enfermedad para prevenir o retardar la muerte y la incapacidad, así como para mejorar la salud del paciente y de la población.
Objetivo: verificar o ensayar hipótesis de prevención o curación, que usualmente han surgido como resultado de estudios previos
analíticos de tipo observacional.
TIPOS DE DISEÑOS EPIDEMIOLÓGICOS
NO control de
asignación CONTROL DE LA
ASIGNACIÓN o RETIRO
NO INTERVENCIÓN EN EL DISEÑO
INTERVENCIÓN
E. Observacionales E. Experimentales
NO asignación aleatoria Asignación aleatoria
Ensayos clínicos controlados
Ensayos controlados en comunidad
Ensayos de laboratorio
Ensayos de campo
TERAPEUTICOS
PR
EVEN
TIV
OS
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Estudios Experimentales
Características Principales:
Manipulación del Factor
Aleatorización de los grupos.
Clasificación:
Estudios Terapéuticos:
Ensayos Clínicos: en sujetos enfermos
Ensayos de laboratorio: en animales
Estudios preventivos:
Estudios de campo: En sujetos sanos
Ensayos Comunitarios: en grupos o comunidades
Usos Estudios Experimentales
Evaluar la eficacia de medidas preventivas y terapéuticas
Estudiar el efecto de diversas dosis de medicamentos
Evaluar la eficacia, eficiencia y efectividad de programas comunitarios de salud
Evaluar nuevas normas, técnicas y sistemas de prestación de servicios de salud
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Estudios Experimentales: Ventajas y Desventajas
Proveen evidencia más fuerte de la asociación causal entre un factor de exposición y un evento
Evita el sesgo de confusión si la asignación de la intervención se hace al azar
En general son muy caros y complejos
Existencia de varia-bles interesantes no susceptibles de manipulación experimental
Están sujetos a más limitaciones éticas
Consideraciones en el Diseño de Ensayos Clínicos y Ensayos Comunitarios
Selección de los sujetos
Unidad de observación: – Ensayos clínicos: Personas (individuos) enfermos
– Ensayos comunitarios: Comunidades sanas
- Ensayos de campo: sujetos sanos
Asignación de sujetos a grupos de tratamiento – Asignación aleatoria
– Estratificación y asignación aleatoria
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Consideraciones en el Diseño de Ensayos Clínicos y Ensayos Comunitarios
Recolección de los datos sobre los sujetos
– Enmascaramiento de
• Sujetos intervenidos
• Colectores de datos
• Analistas de datos
– Medición del resultado:
• Necesidad de criterios explícitos
• Necesidad de medidas comparables en los dos grupos
Estudios experimentales: ensayo comunitario
P R E S E N T E F U T U R O
Comunidad con
agua deficiente
en flúor
Sin fluoruro de sodio
en el agua
Fluoruro de sodio
en el agua
No Caries dental
Caries dental
No caries dental
Caries dental
Asignación al
azar
Comunidad con
agua deficiente
en flúor
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Ensayos clínicos
Ensayo clínico controlado
Amplia utilización en medicina
Objetivo: evaluar el efecto de una o más intervenciones
Población objetivo : frecuentemente hospitalario, ambulatorio-clínico
Limitaciones Eticas
Financieras
Logísticas
Metodológicas
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Fases típicas de ECC Pob objetivo
Muestra de
pacientes
Criterios
inclusión
Consentimiento
informado
Muestra
definitiva Asignación
aleatoria
1
2
3
4
5
6 G. Intervenido
G. Control
Diseño Metodológico Estudios Experimentales
Población Diana o de Referencia
Población Experimental
No Participantes Población de estudio
Grupo
Intervenido
Medición
Si Medición
No
Medición
Si
Medición
No
Aleatorización Manipulación
Criterios de exclusión Oferta Participación
Selección
Adaptado de Alvarez y Alvarez, 1998 (5) y Mazuera (1998)
Grupo
Control
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Ensayo clínico
El diseño del estudio contempla:
a. La ética y justificación del ensayo.
b. La población susceptible de ser estudiada.
c. La selección de los pacientes con su consentimiento a participar.
d. El proceso de aleatorización.
e. La descripción minuciosa de la intervención.
f. El seguimiento de las pérdidas y los no cumplidores.
g. La medición de la variable final.
h. La comparación de los resultados en los grupos de intervención y control.
Cohorte
única
Diseños clásicos
Experimental
Control
Control Experimental
Cruzado
Cross-over
Paralelos
Experimental
Control
Experimental
Control
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Alternativas en la Selección de los sujetos de los Est. experimentales
1. Sin comparación
– Informe de caso
– Serie de casos
2. Con comparación (son mejores)
– Controles históricos
– Controles simultáneos no aleatorizados
- Controles simultáneos aleatorizados
Estudios experimentales: Ensayo clínico controlado aleatorizado
P R E S E N T E F U T U R O
Pacientes
con cáncer
de mama Mastectomía radical
con resección limitada
Mastectomía
radical
No recurrencia de
cáncer de mama
Recurrencia de
cáncer de mama
No recurrencia de
cáncer de mama
Recurrencia de cáncer
de mama
Asignación al azar
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Ensayos clínicos Fase Sujeto # participantes Objetivo
Pre-clínica Animales de laboratorio
Variable Toxicidad en animales, teratogénesis, oncogénesis
I Voluntarios sanos
20 a 100 Seguridad, farmacocinética
II Enfermos 300 a 1000 Eficacia, establecimiento de dosis, beneficios y efectos secundarios
III Enfermos 1000 a 3000 Eficacia comparativa, confirmación de seguridad
(impacto en cond. Ideales)
IV Enfermos Más de 1000 Luego de la licencia.
Ampliar experiencia en eficacia y seguridad. Vigilancia farmacológica. Mercadeo (impacto en condiciones habituales) Fuente: Rodriguez G. Manual de Investigación Clínica.
Ed. Nuestra Tierra. Julio, 1999
Ensayos clínicos
El diseño debe incluir:
Descripción del tipo de ensayo a realizar (doble ciego, controlado con placebo, cruzado o paralelo).
Tipo de control (placebo u otros).
Descripción detallada del proceso de aleatorización (procedimiento y consideraciones prácticas).
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Ensayos clínicos
Selección de los sujetos:
Criterios de inclusión y exclusión.
Criterios de diagnóstico.
Número de sujetos previstos y justificación del tamaño muestral.
Variables a estudiar en cada sujeto, con su escala de medida y calendario de recolección.
Criterios de retiro y análisis previsto de los retiros y los abandonos.
Tratamiento de las pérdidas pre-randomización.
Duración aproximada del reclutamiento en función
del número de pacientes previstos.
Asignación de los sujetos, tipo de estrategias “ciegas” (enmascaramiento)
(+) no conoce qué tratamiento está recibiendo el paciente
( ) conoce qué tratamiento está recibiendo el paciente
Ensayos clínicos
Simple Doble Triple
Sujeto
+ + +
Observador + +
Analista de datos
+
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Ensayos clínicos
Descripción del tratamiento
Descripción de dosis, intervalo, vía y forma de administración, duración del tratamiento.
Criterios de modificación de pautas a lo largo del ensayo.
Tratamientos concomitantes permitidos y prohibidos.
Normas especiales del manejo de fármacos en estudio. Para tratamientos no permitidos, considerer el período de
tiempo mínimo desde su suspensión para la inclusión del sujeto.
Medidas para valorar el cumplimiento terapéutico.
Ensayos clínicos Desarrollo del ensayo y evaluación de la
respuesta
Enfermedad, trastorno a estudiar.
Variable principal de valoración del efecto.
Número y tiempo de las visitas durante el
mismo, especificar las pruebas o
exploraciones que se realizarán para valorar
la respuesta.
Descripción de los métodos (radiológicos, de
laboratorio) utilizados para valorar la
respuesta y control de calidad de dichos mét.
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Ensayos clínicos
Acontecimientos adversos:
Información mínima: descripción, gravedad,
duración, secuencia temporal, método de
detección, tratamiento administrado en su
caso; causas alternativas.
Indicar los procedimientos para la notificación
inmediata de los acontecimientos adversos
graves o inesperados.
Incluir un modelo de hoja de notificación de
acontecimientos adversos a las autoridades
sanitarias.
Ensayos clínicos
Aspectos éticos.
Aceptación de las normas nacionales e internacionales al respecto (Declaración de Helsinki).
DECLARACIÓN DE LA ASOCIACIÓN MÉDICA MUNDIAL Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos http://www.wma.net/s/ethicsunit/helsinki.htm
http://www.fhi.org/training/sp/RETC/helsinki.htm
Información a los pacientes y tipo de consentimiento a solicitar.
Especificación del acceso a los datos, para garantizar la confidencialidad.
Presupuesto del ensayo clínico (compensación para los pacientes del ensayo, investigadores) debe comunicarse al comité ético correspondiente.
Garantía de la existencia de una póliza de seguro o indemnización suscrita y características de la misma.
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Ensayos clínicos
Consideraciones prácticas:
Especificar las responsabilidades de todos
los participantes en el ensayo clínico.
Especificar las condiciones de archivo de
datos, su manejo, procesamiento y
correcciones.
Identificación de las muestras de
investigación clínica y responsables de su
suministro, rotulado y conservación.
Condiciones de publicación.
Consentimiento informado
•Siempre que hay
intervención
•Se requiere
consentimiento
informado •Conocimiento de la intervención
•Riesgos de intervención
•Riesgo de procedimientos diagnósticos
•Costos
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Algunos Aspectos Éticos en los Ensayos Clínicos Aleatorizados
w ¿Es ética la asignación aleatoria?
w ¿Son éticos los ensayos controlados con
placebo?
w ¿Se puede obtener el consentimiento
informado realmente?
w ¿Bajo cuáles circunstancias debería de ser
suspendido tempranamente un ensayo clínico con asignación aleatoria?
Aspectos Éticos Estudios Experimentales
Debe obtenerse consentimiento informado por parte de los participantes en el estudio; es decir los participantes.
Debe sopesarse el riesgo / beneficio de los tratamientos empleados
Debe examinarse las implicaciones éticas de privar del beneficio de un tratamiento cuando se tiene
fuerte evidencia de ello.
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Estudios cuasiexperimentales w Cuando los sujetos del experimento son personas, la
aleatorización o la existencia de un grupo control puede ser problemático o imposible.
w No siempre se puede manipular el factor de estudio (la exposición).
w Comparte gran parte de las características de un experimento, pero las comparaciones en la respuesta de los sujetos se realizan entre grupos ‘no equivalentes’.
E. Cuasiexperimentales: Ventajas y limitaciones
Alternativa cuando no es posible aleatorizar una intervención o cuando no es posible tener un grupo control.
No se puede asegurar que los cambios aparecidos sean debidos a la propia intervención, a otras intervenciones o factores no controlados.
Existe la posibilidad, sobre todo cuando no existe grupo control, de que se produzca uno de los efectos antes mencionados
Ventajas Limitaciones
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Ética en investigación
Principios
Código de Nuremberg
El informe Belmont (EEUU- 1979)
DECLARACIÓN DE BUDAPEST
Declaración Universal de los Derechos Humanos y a la luz de la Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos.
Protocolo al Convenio de Derechos Humanos y Biomedicina, sobre Prohibición de Clonar seres humanos
Resolución 8430 de 1993- MinSalud
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Ética y estudios epidemiológicos
Depende del tipo de estudio, de la información a recoger, métodos y procedimientos a utilizar.
La práctica y la investigación epidemiológica se basan más que nada en la observación y no exigen procedimientos invasivos más allá de las preguntas que se hacen y los exámenes médicos rutinarios que se llevan a cabo.
La práctica y la investigación pueden superponerse una a la otra, como por ejemplo, cuando la vigilancia rutinaria del cáncer y la investigación original sobre dicha enfermedad son realizados por personal profesional de un registro oncológico basado en la población.
Ética y estudios epidemiológicos
Investigación epidemiológica de tipo observación: los estudios de corte transversal (conocidos también como encuestas), los estudios de caso-control y los estudios de cohorte, suponen riesgos mínimos para los participantes. No implican procedimientos más allá de las preguntas que se hacen, los exámenes médicos que se llevan a cabo y, a veces, análisis de laboratorio o exámenes de rayos X.
Se exige normalmente el consentimiento informado de los participantes, aunque hay algunas excepciones, por ejemplo, estudios de cohorte muy amplios que se realizan exclusivamente examinando historiales médicos o estudios de casos y controles con base en registros.
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Ética y estudios epidemiológicos
Investigación experimental: Es un estudio en el que el investigador altera intencionalmente uno a más factores bajo condiciones controladas con el fin de estudiar los efectos que ello causa.
Si tales experimentos involucran a seres humanos, deben considerarse poco éticos, a menos que la incertidumbre acerca del régimen o procedimiento sea genuina y pueda ser aclarada por la investigación.
Un investigador que propone no solicitar el consentimiento informado tiene la obligación de explicar al comité de evaluación ética de qué manera se ajustará el estudio a los principios éticos sin contar con dicho consentimiento: puede ser poco práctico ubicar a las personas cuyo historial médico deberá examinarse, o se frustraría el objetivo de algunos estudios si, por ejemplo, los posibles participantes--al ser informados--modificaran el comportamiento que se intenta estudiar, o podría causarles una preocupación innecesaria al saber que son participantes en un estudio.
Otra justificación para no solicitar el consentimiento informado puede ser que a través de anuncios públicos se informe a los individuos que es habitual utilizar los datos personales para fines de estudios epidemiológicos
Ética y estudios epidemiológicos
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Ética y estudios epidemiológicos
Cuando no sea posible solicitar el consentimiento informado de cada persona involucrada en el estudio, puede procurarse la conformidad de un representante de la comunidad o grupo; dicho representante sin embargo, debe elegirse de acuerdo a la naturaleza, tradiciones y filosofía política de la comunidad o grupo.
El investigador dará garantías de que se mantendrán estrictas medidas para proteger la confidencialidad y que el estudio tiene como objetivo proteger o promover la salud.
Ética y estudios epidemiológicos
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Ética y estudios epidemiológicos
Puede surgir un problema ético cuando se utilizan los historiales ocupacionales, los historiales médicos, las muestras de tejidos, etc. con propósitos para los cuales no se otorgó el consentimiento, aunque el estudio no implique un riesgo o daño.
Por la cual se establecen las normas científicas,
técnicas y administrativas para la investigación en salud.
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Investigación en seres humanos: Clasificación del riesgo
Investigación sin riesgo: Son estudios que emplean técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos y aquellos en los que no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que participan en el estudio, entre los que se consideran: revisión de historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta
Investigación en seres humanos: Clasificación del riesgo
Investigación con riesgo mínimo: Son estudios prospectivos que emplean el registro de datos a través de procedimientos comunes consistentes en: exámenes físicos o sicológicos de diagnóstico o tratamientos rutinarios, entre los que se consideran: pesar, electrocardiogramas, pruebas de agudeza auditiva, obtención de placenta durante el parto, obtención de saliva, extracción de sangre pruebas sicológicas a grupos o individuos en los que no se manipulará la conducta del sujeto, investigación con medicamentos de uso común, amplio margen terapéutico registrados en este Ministerio o su autoridad delegada, empleando las indicaciones, dosis y vías de administración establecidas.
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Investigación en seres humanos: Clasificación del riesgo
Investigaciones con riesgo mayor que el mínimo: Son aquéllas en que las probabilidades de afectar al sujeto son significativas, entre las que se consideran: estudios radiológicos y con microondas,
estudios con los medicamentos.
ensayos con nuevos dispositivos,
estudios que incluyen procedimientos quirúrgicos,
extracción de sangre mayor al 2% del volumen circulante en neonatos,
amniocentesis y otras técnicas invasoras o
procedimientos mayores, los que empleen métodos aleatorios de asignación a esquemas terapéuticos y los que tengan control con placebos, entre otros.
Consentimiento Informado
Debe incluir:
La justificación y los objetivos de la investigación.
Los procedimientos que vayan a usarse y su propósito incluyendo la identificación de aquellos que son experimentales.
Las molestias o los riesgos esperados.
Los beneficios que puedan obtenerse.
La libertad de retirar su consentimiento en cualquier momento
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Consentimiento Informado
La garantía de recibir respuesta a cualquier pregunta y aclaración a cualquier duda acerca de los procedimientos, riesgos, beneficios y otros asuntos relacionados con la investigación y el tratamiento del sujeto.
La disponibilidad de tratamiento médico y la indemnización a que legalmente tendría derecho, por parte de la institución responsable de la investigación
La seguridad que no se identificará al sujeto y que se mantendrá la confidencialidad de la información relacionada con su privacidad.
ANALISIS
ESTUDIOS EXPERIMENTALES
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Análisis Estudios Experimentales:
Posibles efectos (resultados) a comparar en ECC.
Incidencia de la enfermedad
Mejoría de los síntomas
Curación
Tasa de mortalidad
Supervivencia
Efectos secundarios
Efectos o consecuencias Efecto Hawthorne: respuesta inducida por el
conocimiento de los participantes de que se les está estudiando.
Efecto placebo: la respuesta que se produce en una persona enferma como consecuencia de la administración de un tratamiento, pero que no puede considerarse como un efecto específico del mismo.
Evolución natural: cuando el curso habitual de una enfermedad tiende hacia su resolución, los esfuerzos terapéuticos pueden coincidir con la mejoría observada, pero no ser su causa.
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Análisis Estudios Experimentales
Medidas de efecto: Riesgo Relativo e Intervalos de Confianza (Fuerza de la asociación)
Medidas de impacto: % Mejoría Atribuible a la intervención en los intervenidos, % Mejoría Atribuible a la intervención en la Pob. Total, Reducción Absoluta del Riesgo de enfermedad (RAR) y Reducción Relativa del Riesgo (RRR) de eventos adversos (muerte)
Garantizar la comparabilidad de los grupos de estudio y control.
Análisis
Reducción Absoluta del Riesgo (RAR):Diferencia aritmética absoluta entre las tasas de la enfermedad o de eventos adversos entre los grupos de tratamiento y de no-tratamiento.
RAR= Tasa en no tratados—Tasa en tratados
w Eficacia Reducción proporcional en tasas de eventos adversos entre los grupos de tratamiento y de no-tratamiento
También llamada Reducción Relativa de Riesgo (RRR)
Tasa en no tratados – Tasa en tratados x 100
Tasa en no tratados
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Análisis Intervención en Comunidad
Programa de Vacunación:
EFICACIA: (RRR)
Inc. Enf en No Vac. – Inc. Enf, Vacunados x 100
Inc. Enf. No Vacunados
Problemas de No Cumplimiento
w ”Abandonos, Pérdidas" (no adhesión al regimen
experimental; pérdidas al seguimiento)
w ”Inclusiones (Drop-ins)" (no adhesión al régimen de
control)
w Efecto neto del no cumplimiento en los resultados del estudio
w Uso de estudios pilotos (período de inducción)
w Monitoreo del cumplimiento y no cumplimiento
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Pérdidas de seguimiento:
Inician 200 en cada grupo
Presentan el resultado
•20 en grupo
experimental
•40 en grupo control
¿Incidencia ?
20/ 150 = 13,3%
40/ 200 = 20 %
RR = 0,665
50 pacientes
abandonan
Análisis según “intención de tratamiento”
Inician 200 en cada grupo
Presentan el resultado
•20 en grupo
experimental
•40 en grupo control
¿Incidencia ?
20/ 200 = 10%
40/ 200 = 20 %
RR = 0,50
Se asume que los
50 pacientes no
abandonan
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Ensayo clínico Ejemplo: la tasa de recuperación de tuberculosis según tratamiento: Tipo de
tratamiento
Resultado Baciloscopía
Total
Positivo
Negativo
Corto
a
b
a + b
Largo
c
d
c + d
Total
a + c
b + d
a + b + c + d
Tasa de recuperación (BK negativo) por tratamiento corto:
b / (a + b) = g % Tasa de recuperación (Bk negativo) por tratamiento largo:
d / (c + d) = h % Si la tasa de recuperación del tratamiento corto (g %) es estadísticamente
mayor a la tasa de recuperación del tratamiento largo (h %) entonces
preferimos tratamiento corto.
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT/EDIC) : Efectos de la terapia intensiva de la DM1 en la progresión a retinopatía
Grupo intervenido:
Terapia Intensiva
Grupo control:
Terapia convencional
Diabetes. 2010;59(5):1244-1253
Ensayo Clínico Controlado Aleatorizado Multicéntrico
RETINOPATIA RETINOPATIA
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Efectos de la terapia intensiva en DM1 en la progresión a retinopatía
Resultados:
At EDIC year 10, adults in the former INT group continued to show slower progression of diabetic retinopathy than those in the CON group (adjusted hazard reduction 56%, P < 0.0001)
Otra manera de evaluar los resultados de un E. Experimental
Número de sujetos que se necesita tratar (NNT):
Es el número de pacientes que se necesitaría tratar para prevenir un evento adverso, como por ejemplo una muerte.
NNT= ______1______________________________
Tasa en los no tratados – Tasa en los tratados
Ej. ______1____= _1__ = 25 personas
16% - 12% 0.04