Effect of metformin on hepatic glucose production inJapanese patients with type 2 diabetes mellitus

Endocrine Journal 2012, 59 (9), 845-847

Pembimbing: dr Lutfan SpPD KEMD

Dr Wulan Sari

Abstract. We investigated the effect of metformin on hepatic glucose production and peripheral glucose uptake in Asian patients with type 2 diabetes mellitus. We recruited ten Japanese patients whose fasting glucose levels remained poorly controlled under meal-time injection of short-acting insulin. Metformin was added to their insulin therapy, and bothhepatic glucose production and peripheral glucose uptake were assessed before and one week after metformin treatment, with the use of stable isotope [6,6-2H2] glucose. Metformin was titrated to a maximum dose of 500 mg. As a result, fasting glucose levels and hepatic glucose production were significantly improved after the metformin treatment (p < 0.01 and 0.02), whereas their peripheral glucose uptake was not significantly changed (p = 0.63). Furthermore, the change of fasting glucose levels was significantly correlated with that of hepatic glucose production, whose coefficient ρ was 0.76 (p = 0.01). On the other hand, there was no significant correlation between the change of fasting glucose levels and that of peripheral glucose uptake (p = 0.43). In conclusion, low dose of metformin significantly reduced hepatic glucose production in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. The efficacy of metformin on correcting fasting hyperglycemia was strongly associated with reduced hepatic glucose production, rather than ameliorated peripheral glucose uptake. Key words: Metformin, Hepatic glucose production, Stable isotope

metformin saat ini dianggap sebagai terapi utama pada diabetes melitus tipe 2 menurut beberapa guildline. Karena efek hipoglikemi metformin sebaik harganya yang murah, walaupun mekanisme kerja nya tidak sepenuhnya dipahami. Mekanisme adalah penekanan produksi glukosa hepar dan meningkatkan pengambilan glukosa perifer dan mekanisme ini diketahui berkontribusi terhadap penurunan glukosa puasa pada pasien caucatian, khususnya mereka yang obesitas dan resistensi insulin hepar. Meskipun tidak ada data yang tersedia apakah efikasi metformin dapat dijelaskan penekanan produksi glukosa hepar pada orang Asian, yang kurang obese tetapi dilaporkan lebih resistensi terhadap insulin oleh karena distribusi lemak yang berbeda. Kita meneliti efek metformin terhadap penekanan produksi glukosa hati di jepang pada pasien DM2NO.

PASIEN DAN METODE

Kita merekrut 10 pasien di jepang dengan DM2NO, yang kadar glukosa puasa sangat tidak baik dan diberikan injeksi insulin kerja pendek. Rata rata kadar glukosa darah puasa lebih tinggi daripada glukosa darah bed time, walaupun insulin sudah dinaikan untk menjaga kadar glukosa darah bed time dibawah 7,8mmol/L. Metformin ditambahkan disamping pemberian insulin, dan ditritasi sampai dosis maksimum dari 500mg. Terapi diberikan sekali sehari pada saat bed time. Kita menilai HGP dan PGU yang dievaluai dengan menggunakan [6,6-2H2] glucose, secara singkat [6,6-2H2] di berikan secara Infus selama 120 menit [ bolus infus 0,3mg/kgbb selama 10 menit, jika stabil infus 0,05 mg/kgbb/ selama 110

menit, kemudian diambil sampel darahnya. HGP dan PGU di plasma di analisa dengan gas kromatografi / massa spektrometer setelah trifluoroasetialsi dari glukosa. Kami melakukan penelitian ini sesuai dengan deklrasi helsinski. Dan penelitian ini disetujui oleh komite etika etika dari universitas osaka. Kami memperoleh inform consent dari semua pasien yang direkrut. Analisa statistik dilakukan menggunakan IBM SPSS statistik versi SPSS 19. Data di presentasikan sebagai median dan kuartil. P value dinilai dengan non parametrik karena ukuran sampel yang kecil dan distribusi data yang tidak pasti.

HASIL

Enam pasien wanita dan empat pasien laki laki, mereka rata rata berumur 56 tahun [ 52-60] tahun, dan BMI rata –rata 26,7 [22,8-30,9] kg/m2. Delapan dari 10 pasien median dan kuartil. Lingkar pinggang pasien rata rata [92-108]. Delapan dari 10 pasien mingkat lingkar pinggangnya. Dengan laki laki > 85 cm dan wanita >90 cm. Base line gdp rata rata 8,3 [ 7,1-9,0] Mmol/L beberapa kali setelah diberikan insulin kerja cepat. (HDL) cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels were 1.7 (1.4, 2.0) mmol/L, 1.3 (1.0, 1.5) mmol/L, and 3.4 (3.0, 4.1) mmol/L. Kadar glukosa darah puasa dan HGP membaik secara signifikan setelah pemberian metformin (p < 0.01 and 0.02) sebaliknya PGU tidak berubah secara signifikan [p< 0,63}. Selain itu perubahan kadar glukosa darah puasa secara signifikan berkorelasi terhadap HGP P<0,76 {P<0,01}. Disisi lain tidak ada hubungan yang signifikan antara perubahan kadar glukosa puasa dan PGU {P<0,43}. BMI secara signifikan tidak berhubungan dengan kadar glukosa puasa, HGP dan PGU(p = 0.24, 0.33, and 0.61, respectively). Discussion

Ini menunjukan bahwa metformin efektif pada pasien Asia, bahkan dalam dosis rendah, tetapi mekanisme belum doketahui. Penelitian ini menunjukan bahwa keberhasilan metformin untuk mengkoreksi hiperglikemi pada saat puasa sangat kuat berhubungan dengan penurunan HGP daripada perbaikan PGU, pada pasien di Jepang, sebagian di amati di kaukasian. Mengingat gangguan supresi HGPditeliti di jepang dan secara signifikan dihubungkan dengan fasting hiperglikemi. Penelitian ini mendukung kesahiham terapi metformin pada pasien di jepang.

KESIMPULAN

Sebagai kesimpulan pemebrian metformin dosis rendah secara signifikan menurunkan produksi glukosa hepar pada pasien di jepang dengan DM2NO. Efikasi metformin untuk mengkoreksi fasting hiperglikemia yang dihubungkan dengan penurunan glukosa hepar dibandingkan perbaikan ambilan

glukosa perifer