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DE L’IDÉE A L’APPEL D’OFFRE

DR CLAIRE THALAMAS

7 et 8 Novembre 2016 – Formation « Méthodologie des essais cliniques dans la maladie de Parkinson »

DÉROULEMENT D’UN ESSAI CLINIQUE

CONCEPTION INITIATION SUIVI

PROMOTEUR

INVESTIGATEUR

ADMINISTRATIF/LOGISTIQUE

REGLEMENTAIRE

MEDICAL/Scientifique

POST

ETUDE/CLOTURE

RAPPORT/

PUBLI

Conception : Création d’une étude dans un programme de recherche national ou international Planification des étapes

Obtention du financement,

Dépôts réglementaires facilités,

étude que l’on pourra mener à son terme

Q

U

A

L

I

T

E

DÉROULEMENT D’UN ESSAI CLINIQUE

Acteurs principaux

• Promoteur : (L1121-1) personne physique ou

morale qui prends l’initiative d’une recherche

biomédicale sur l’être humain, qui en assure la

gestion et qui vérifie que son financement est

prévu.

• Equipe investigatrice : (L1121-1) La ou les

personnes physiques qui dirigent et surveillent la

réalisation de la recherche sur un lieu

CONCEPTION

Le protocole est conçu par un investigateur expert dans le domaine

Le protocole doit être conforme à l’arrêté du 24 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d’un protocole de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain (soumissions réglementaires)

• Respecter un plan type pour être sûr d’avoir abordé tous les points

Conception Préparation/

Réglementaire et logistique Déroulement Post étude

FORMULATION DE L’IDÉE

S’adapter à l’Appel d’Offre

• Formalisme de dépôt du dossier à respecter+++

• Se mettre dans la finalité de l’appel d’offre et de sa finalité.

• AOL: étude pilote en vue de dépôt ultérieur de PHRCn

• PHRI: doit impliquer les centres de l’interrégions

• PHRCn: retombées cliniques

• AO Européens: retombées concrètes à court ou moyen terme et dans une dimension européenne…….

Trouver un compromis

Entre ce que l’on voudrait faire/ce que l’on peut faire en s’adaptant à l’appel d’offre



EXEMPLE DE « L’HISTORIQUE » DU PROJET OXYDOPA

Cut- PD-pain 2012 :Projet soumis au FP Européen (FP7) en 2011 ( WP)

• WP1Développement d’une échelle spécifique douleur Parkinson,

• WP2 Etude physiopathologique des circuits de la douleurs,

• WP3 Evaluation de traitements (Oxycodone, L Dopa, agoniste dopaminergique)

Absence de retombées

Phardopark 2013-PHRC national

• Approche mécanistique de la douleur avec comparaison des effets de la

L Dopa, du Ropinirole, de l’Oxycodone

Trop physiopath pour un PHRC n

Oxydopa 2014-PHRC national

• Etude « thérapeutique » de l’effet analgésique oxycodone versus L Dopa



RAPPEL DU PROJET OXYDOPA

Évaluation des effets antalgiques de l’oxycodone et de la L Dopa versus

placebo, sur la douleur neuropathique centrale du patient parkinsonien

en add on avec leur traitement dopaminergique habituel.



TRAVAIL D’EQUIPE : ON NE PEUT PAS ÉCRIRE UN PROJET TOUT SEUL

Expertise dans le domaine de la recherche

• Investigateur

Les indispensables

• Le promoteur (CHU, Inserm,…)

• Méthodologie /statistique

En fonction des études

• Pharmacie

• L’imagerie

• Laboratoires de biologie,……

Expertise dans la pathologie / expertise dans les essais



TRAVAIL D’EQUIPE: CONCEPTION DU PROJET

L’investigateur

• Beaucoup d’idées

• Veut répondre à beaucoup de questions, toutes pertinentes

• Doit faire des compromis

Travail de centrer les objectifs et accepter (ou faire accepter) le fait que l’on ne peut pas répondre à toutes les questions que l’on se pose dans une seul protocole



TRAVAIL D’EQUIPE: ÉCRITURE DU PROTOCOLE-

LA STRATÉGIE

S’adapter au formalisme de rédaction d’un protocole ou d’une Lettre d’intention

Par exemple LI d’un PHRC: c’est court, nombre de mots limités, tous les mots comptent.

« on n’a pas la place de tout dire et pourtant il faut le dire »

Se mettre dans la « peau de l’expert » qui analysera le projet

• Bien expliciter même les choses évidentes

• Anticiper les critiques



The study treatment will be administered as add on therapy with the usual antiparkinsonian and step 1 analgesic or coanalgesic treatments. If patients have side effects at level 3, they will be allowed to come back to level 2 dosage. If necessary, a rescue analgesic treatment (acetaminophen) and a laxative drug will be allowed. Patients will be evaluated before the beginning of the study treatment (D0) and after 8 weeks at a stable dosage (D71) using the clinical pain scales, depression and anxiety, apathy, fatigue, sleep, quality of life and motor questionnaires and using a fMRI exam. Important points:

- We choose an age limitation at 75 years to limit the risk of hallucinations.

- Patients with motor fluctuations can be included if they have only mild dyskinesia (see exclusion criteria) in order to keep the double blind (levodopa can increase dyskinesia). In addition, we choose a limited dosage of levodopa to avoid a significant increase in dyskinesia in the levodopa group.

- To identify pain related to PD, we use clinical criteria based on previous published studies. To define central neuropathic pain, we use an international validated questionnaire (DN4 questionnaire)

- Regulatory and logistical issues related to the use of a narcotic substance are already resolved and our trial design takes into account the 28-days limit of prescription for oxycodone.

Participation of industry [Detail max 450 characters] 220 No industrial partner will participate to this study. The laboratory Mundipharma, which markets Oxycontin LP®, did not wish to participate. Moreover, levodopa is available as a generic medicinal product for a long time.

Design [tick + detail max 2240 characters] 2104

TRAVAIL D’EQUIPE: ÉCRITURE DU PROTOCOLE

Justifier ce qui peut être source de critiques

• Justification du choix du plan expérimental : groupes parallèles versus cross over • Longueur de l’étude • Trop de contraintes pour le patients

• Justification des 3 bras de traitements • Pas d ’éléments pour dire que l’oxycodone est plus efficaces que la lévodopa • Placebo • En Add on du traitement antalgique pris par les patients

• Justification des doses utilisées

• Justification de la population • Choix des types de douleurs: idéalement ne prendre que des douleurs neuropathiques

pures, mais pour des raisons de faisabilité choix de prendre des douleurs « mixtes »(neuropathiques et nociceptives)

• Mise en place d’un questionnaire pour aider les investigateur à définir les types de douleurs

Ne pas hésiter à redire les choses évidentes

« Première étude prospective visant à évaluer les propriétés analgésiques de traitements de la douleur chez des patients parkinsoniens »



RÉFLÉCHIR À L’ORGANISATION DE L’ESSAI ET AUX CIRCUITS LOGISTIQUES

Patients en conditions ON ou OFF

• Peut conditionne le fait qu’il faille ou non les hospitaliser la veille • Conséquence sur la faisabilité (hospitalisation) • Conséquence sur le budget

• Ordre de passation des examens

• MDS-UPDRS, Echelle de douleur, IRM, autres échelles

Circuit du médicament et conséquences sur le nombre de visites

• Oxydopa: respecter la règle de dispensation des toxiques et donc planification d’une visite spécifique supplémentaire

Traitement et stockage des échantillons

• Prévoir le stockage de stupéfiants Qui va faire quoi

• Suivi médical, médecin cotateur (UPDRS) • Nécessité de certaines compétences spécifiques (psychiatre, neuropsycho,..) • Tec/ coordonnateur d’essai • IDE,..



IMPLICATION DES AUTRES EQUIPES

Adhésion au projet dès l’écriture du projet

Enrichir le projet

Discuter de la faisabilité

• Recrutement (discussion des critères inclusion /exclusion).

• Prendre en compte des spécificités « ville dépendante » dans les modalités de suivi ou de traitement des patients

• « le mieux est l’ennemi du bien »

• Réalisation du protocole en lui-même

• Possibilité d’hospitalisation

• Personne dédié recherche

• Colateurs formés,…

Le faire au bon moment

• Draft suffisamment avancé

• Laisser suffisamment de temps pour les échanges et les modifications du projet



MONTAGE DU BUDGET

Faire une évaluation complète et exhaustive et surtout ne pas oublier

• Les coûts du personnel recherche

• Les coûts de transports

• Les coûts d’hospitalisation éventuels

• Fabrication des lots thérapeutiques

• Stockage des échantillons/envoi

• Les coûts de monitoring (étude sensible monitoring 100%)

Le coût doit être adapté à AO



MONTAGE DU BUDGET

Oxydopa : 775 000 €

• 13 000 € pour le transports des médicaments

• 43 000 € pour les frais de déplacements ARC

• 70 000 € de frais de transports patients

10 000 € par sujet



ET MALGRÉ CELA…..OXYDOPA ET LA PHARMACIE

Oxydopa et la pharmacie

• Prise de contact avec un prestataire

• OK pour la fabrications de lots

• Plusieurs réunion de discussion et d’échange

Et malgré cela

• Le prestataire n’avait pas l’autorisation de conditionner des toxiques

• Le prestataire ne pouvait pas apposer le poinçon de l’oxycodone sur les cp placebo….



LAISSER MURIR….



LES MESSAGES

Il faut du temps pour la conception- rédaction du protocole

• Près d’un an entre l’idée et le projet rédigé

• Oxydopa 10 réunions de travail

• Equipe projet

• Investigateur principal : Christine Brefel-Courbon

• NS-park- Estelle Dellapina

• Méthodologie/ Statistique: Agnès Sommet, Claire Thalamas

• Pharmacie: Cédric Lavergne

• Promoteur: CHU de Toulouse, Marie Elise Llau

• Imagerie: Pierre Payoux

On ne réussit pas forcement du premier coup mais cela fait murir le projet

Il faut réfléchir à plusieurs avec une équipe projet regroupant les compétences nécessaires



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