Drug interaction at the renal level

Drug interaction at the renal levelBy : Ani Andriani

Bagaimana peranan ginjal dalam mengeliminasi obat?

Role of the kidney in drug eliminationFungsi ginjalUntuk menyaring darah mengatur komposisi cairan, mineral dan keasaman tubuhMembuang material asing dan metabolitnya dari dalam tubuh Mekanisme eliminasi oleh ginjal?3 mekanisme ginjalFiltrasi glomerulusTubular secretionTubular reabsorpsionRole of the kidney in drug eliminationEliminasi obat dari dalam tubuh Mempertahankan kadar obat dalam tubuhFiltrasi glomerolus Obat-obat yang berikatan dengan protein plasma tidak difiltrasi obat dalam bentuk bebas difiltrasi.Kecepatan eliminasi ginjal tergantung pada fraksi obat bebas dalam plasma (fu)Clearence renal (CLR) = fu x GFRjika semua obat hanya terdapat dalam bentuk bebas fu = 1 CLR ~ GFR

Role of the kidney in drug eliminationTubular reabsorpsion Sebagaian besar obat yang telah difiltrasi akan direabsorpsi kembali oleh tubulus proximal lewat difusi pasif zat-zat yang lipofilik dan berada dalam bentuk tak terionMolekul polar dan zat2 dengan BM direabsorpsiPerubahan pH mempengaruhi bentuk molekul obat / terion atau tidak mempengaruhi ekskresi obat lewat ginjalObat2 terion terlarut >> pH urin mendekati pKa obat

Role of the kidney in drug eliminationActive reabsorption is associated with properties associated with other active carrier-mediated processed : requires energy, transport is againts an electrochemical gradient, saturable, stereospecific, competitif in natureRole of the kidney in drug eliminationTubular secretionDipengaruhi oleh kompetisi obat pada sistem transport mempengaruhi efek farmakologic/ interaksi probenesid vs penisilin konsentrasi penisilin dalam plasma toksisitas Proses transport anion dan kation berlangsung dalam tubulus proximal.Ikatan obat-protein ekskresi dengan volume distribusi obat fraksi obat yg dieliminasi Transport kation berperan dalam sekresi obat2 basa lemah terionisasi pada pH fisiologis

Role of the kidney in drug eliminationRole of the kidney in drug eliminationTahapan proses transport kationInteraksi obat terjadi pada transport kation dan anionc/ cephalexinMetabolisme obat pada ginjal Sebagian besar berperan dalam metabolisme fase 2 (glukoronidasi, sulfatasi & glisinasi) & fase 1 (CYP 3A4 & CYP 9) polaritas obat sekresi dalam bentuk urinRole of the kidney in drug eliminationP- Glycoprotein effluxP- Glycoprotein ikatan antara membran & transporter Berperan dalam transfer obat dan zat2 lainnya dari dalam sel, dalam ginjal ditemukan di tubulus proksimalBeberapa obat dapat berinteraksi dengan p-glycoprotein klirens di ginjal toksisitas c/ cyclosporinRole of the kidney in drug eliminationThe kinetics of renal clearence and potential mecanism of renal drug-drug interactionsTotal klirens ginjal merupakan penjumlahan dari semua mekanisme eliminasi pada ginjal yaitu GFR (Kecepatan Filtrasi Glomerolus), reabsorbsi,dan sekresi.Klirens ginjal sering digunakan untuk menentukan mekanisme eliminasi ginjal. Jika Klirens mendekati GFR maka filtrasi merupakan mekanisme predominan. Jika pembersihan ginjal (klirens) kurang dari GFR maka reabsorpsi predominan dalam mekanisme .Jika klirens ginjal lebih besar dari GFR maka sekresi menjadi predominan dalam mekanisme. Walaupun begitu, klirens dari ginjal merupakan jumlah dari semua mekanisme eliminasi.The kinetics of renal clearence and potential mecanism of renal drug-drug interactionsInteraksi obat dengan ginjal yang paling sering ditemui adalah kasus di mana obat bertindak sebagai inhibitor kompetitif . Inhibitor kompetitif akan mengurangi laju ekskresi ginjal.Tipe interaksi yang lain namun jarang ditemui yaitu inhibitor non kompetitif , dimana kompetitor tidak mempengaruhi kombinasi dari obat dengan transporter tapi hanya berefek pada kecepatan maksimal laju transport obat.Contoh: penghambatan reuptake natrium aktif oleh glikosida jantung dan penghambatan sekresi tubular asam salicyluric oleh inhibitor berupa probenesid.

5 mekanisme potensial yang memiliki kemampuan untuk mengubah laju eliminasi ginjal dan mempengaruhi Konsentrasi plasma dalam keadaan steady-state:Perubahan fraksi tak terikat dalam plasma, sehingga terjadi perubahan dalam laju filtrasi glomerulus.Perubahan sekresi tubular melalui mekanisme kompetitif atau non-kompetitif, yang menurunkan laju eliminasi ginjal.Perubahan dalam laju reabsorpsi pasif melalui manipulasi pH plasma dan atau pH urine, sehingga terjadi peningkatan atau penurunan laju eliminasi ginjal.Perubahan dalam laju reabsorpsi tubular aktif, melalui mekanisme kompetitif atau non-kompetitif, mengakibatkan peningkatan laju eliminasi ginjal.Penghambatan metabolisme obat pada ginjal, yang mungkin atau mungkin tidak mengubah laju ekskresi.

Mekanisme Potensial dari Interaksi Obat dengan GinjalImpact of non linear renal clearence on plasma drugs concentrationsMekanisme perubahan ekskresi renal dipengaruhi oleh banyak faktor yaitu aliran darah ke renal, fraksi obat yang tidak terikat plasma, konstanta michaelis-menten untuk transpor, dan persentase klirens renal yang dapat berpengaruh pada klirens total.Adanya prinsip farmakokinetik digunakan untuk memprediksi tingkat interaksi dan perubahan konsentrasi obat dalam plasma yang terlihat dengan adanya tidaknya penghambat pada keadaan steady state

3. Akibat Klirens Renal non linear terhadap konsentrasi obat dalam plasmaKesimpulannya, mekanisme independen dari interaksi obat berdasarkan prinsip farmakokinetika dasar digunakan untuk memprediksikan Css (konsentrasi obat dalam steady state) dan waktu untuk mencapai Css.

Impact of non linear renal clearence on plasma drugs concentrationsIn vitro models for evaluating renal metabolism, clearance mecanism and drug interactionTujuan Memperoleh informasi mengenai metabolisme renalMekanisme yang terlibat dalam klirens renalUntuk mengetahui bagaimana pengaruh mklirens pada interaksi obat.

Kidney slicesBrush-border membrane vesicles and tubule suspensionIsolated perfused kidneyIn vitro models for evaluating renal metabolism, Clearance mechanisms and drug interactionKidney slices/ Irisan GinjalUntuk mengevaluasi metabolisme obat dalam ginjal serta transportnyatidak mahalDapat memonitor metabolisme obat dengan cepatTEA dan PAH jadi marker dalam transport kation dan anion dalam ginjal. Cisplatin berksecara kompetitif menghambat uptake TEA mengindikasikan sekresi aktif dari sistem kation. Penggunaan bersama simetidin ternyata menurunkan klirens cisplatin (Nelson, et al.)

In vivo models for studying renal excretion mecanism in animals and extrapolation to humanStudy in vivo untuk menggambarkan bagaimana farmakokinetika obat pada manusia dengan cara ekstrapolasi hasil study in vivo pada hewanParameter CLR CLR = aX X = variabel tergantung, b = parameter allometrik, CLR dapat diprediksi berdasarkan berat badanKeuntungan : sebagai dasar dalam desain pengembangan obat, biasanya menggunakan > 2 spesies yang berbedaKelemahan : perbedaan fisiologi pada tiap spesies/ individu, variabel kontrolnya >>, adanya inhibitor menyebabkan penurunan klirens obat yang dijadikan marker In vivo models for studying renal excretion mecanism in animals and extrapolation to humanUntuk menghindari pengaruh absorpsi obat dan first pass metabolism dipasang 2 cateter for administration & for samplingPemasangan cateter memakan waktu yg lama & butuh anestesi pada hewan Anestesi mempengaruhi aliran darah di ginjalModel in vivo sulit dlm menginterpretasikan aplikasinya jarang digunakan >> pakai uji in vitroHal yang perlu diperhatikan dalam uji in vivo pemilihan animal model dalam study mekanisme eliminasi pada manusia dan interaksi obatnyaIn vivo models for studying renal excretion mecanism in animals and extrapolation to humanStudies to test glomerular filtrationStudies to test tubular reabsorptionStudies to test cation secretionStudy to test anion secretionCharasteristic of renal elimination mechanisms for new drug entitiesIn vitro models for studying renal excretion mecanisms in humansIn vivo models for studying renal excretion mecanism in animals and extrapolation to humanGeneral problem with screening techniques and implications for drug development Clinical experimental designs and issues for renal drug interaction studiesKesimpulan dan saran dalam pengembangan produkThank you ...