dr. javier del pino montes - fesemi.org · adaptado de baron, r. general principles of bone...
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Antirresortivos
Javier del Pino Montes
Hospital Universitario de Salamanca
Universidad de SalamancaRETICEF
Un esqueleto sano requiere un equilibrio entre la resorción y la formación ósea
Reposo Inversión
Activación
Adaptado de Baron, R. General Principles of Bone Biology. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Favus MJ (Ed.) 5th Edition. American Society for Bone and Mineral Research, Washington DC, 2003: 1–8
Formación: 3 meses
Resorción: 10 dÍas
Tratamiento farmacológico de la osteoporosis
Formación
FluorTeriparatida
PTH 1-84
Anabólicos
Resorción
THSTibolona
CalcitoninaSERM
BisfosfonatosDenosumab
Antirresortivos
Estroncio
Mecanismo dual
Vit D + Calcio
BISFOSFONATOS
– Inhibición función osteoclástica de forma directa y aumentando la apoptosis del osteoclasto
– Afinidad por el hueso.(20-80%)– Baja absorción(1-10%).Fuera comidas– Rápida eliminación por orina.Vida media=20-120 minutos.
Courtesy of Dr Fraser Coxon, University of Aberdeen
Side view
Top view
Resorption pitResorption pitIntracellular BPIntracellular BP
Bisphosphonates Are Internalised by Osteoclasts During Bone ResorptionBisphosphonates Are Internalised by Bisphosphonates Are Internalised by Osteoclasts During Bone ResorptionOsteoclasts During Bone Resorption
Bisphosphonate (bone surface)Osteoclast membrane and nucleiCytoskeleton
Bisphosphonates Inhibit Bone Resorption by Preventing Formation of the Ruffled Border
Potencia de inhibición de la enzima FPPS (CI50)Cantidad de N-BP necesaria para inhibir el 50% de la actividad enzimática máxima
Potencia de inhibiciPotencia de inhibicióón de la enzima FPPS (CIn de la enzima FPPS (CI5050))Cantidad de NCantidad de N--BP necesaria para inhibir el 50% de la actividad enzimBP necesaria para inhibir el 50% de la actividad enzimáática mtica mááximaxima
1 Kavanagh KL, et al. PNAS 2006;103:7829-7834. 2 Dunford JE, et al. Unpublished data (2006)
FPP-S
FPP-S
CI50Final (nM)0 5 10 15 20 25 30 100 200 300 400
ALN
IBN
RIS
ZOL
ALN
RIS
Diferente afinidad de unión al mineral óseo
Diferente afinidad de uniDiferente afinidad de unióón al n al mineral mineral óóseoseo
Constantes de afinidad de adsorción a HAP a pH 7,4
0
1
2
3
4K L
/106
L m
ol-1
CLO ETD ZOLALNIBNRIS
Nancollas GH, et al. Bone 2006;38:617–627
Green J, et al. J Bone Miner Res 1994;9:745–51
Potencia relativa in vivo (rat) ED50
100 101 102 103 104 105
100
101
102
103Acido Zoledrónico
Etidronato
Clodronato NeridronatoPamidronato
Dimetil-APD Alendronato
RisedronatoIbandronato
Pote
ncia
rela
tiva
in v
itro
IC50
Potencia de los bisfosfonatos
Effect of Different Drugs for Osteoporosis on BMD and Vertebral Fracture Risk
Modified from Marcus R, et al. Endocr Rev 2002 23:16-37, with permission, Copyright 2002, The Endocrine Society.
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Alendronate 5/10 mgPrevalent VFxAlendronate 5/10 mgNo Prevalent VFxRisedronate 5mgNorth American Risedronate 5mgMultinational
Raloxifene 60 mgPrevalent VFx Raloxifene 60 mgNo Prevalent VFx
Nasal Calcitonin 200IU
Relative Risk of Incident Vertebral Fractures
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0Relative Risk ± 95% CI
Lumbar Spine BMD
Mean % Change from Placebo
Teriparatide 20 µg
Ibandronate 2.5mg
Strontium Ranelate*
{
Zoledronic Acid
Effect of Different Drugs for Osteoporosis on Non-Vertebral Fracture Risk
Modified from Marcus R, et al. Endocr Rev. 2002 23:16-37, with permission, Copyright 2002, The Endocrine Society.
Relative Risk Incident Non-Vertebral Fractures
Nasal Calcitonin 200IU Prevalent VFx
Risedronate 2.5 & 5mgOsteoporosis
Risedronate 5mgPrevalent VFx
Risedronate 5mgPrevalent VFx
Alendronate 10mgLow BMD
Alendronate 5/10mgNo Prevalent VFx
Alendronate 5/10mgPrevalent VFx
Raloxifene 60 & 120 mgPrevalent & No Prevalent VFx
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4Relative Risk ± 95% CI
Teriparatide 20µgPrevalent VFx
Strontium Ranelate*Ibandronate
Zoledronic Acid
Riesgo Relativo de Muerte tras Fracturas Clínicas “Fracture Intervention Trial” (FIT)*
Cauley JA et al., Osteoporos Int. 2000;11:556-561
*6459 postmenopausal women ages 55-81 years followed for an average of 3.8 years.
CUALQUIERA SINTOMATICO
RIESGO RELATIVO AJUSTADO POR EDAD (95% CI)
0.0 1.0 2.0 5.0 16.0
NO COLUMNA
OTRA
COLLES
COLUMNA
CADERA
10.0
6.7
8.6
HORIZON-RFT - 16
HORIZON-Ensayo Clínico de fracturas recurrentes Generalidades
HORIZONHORIZON--Ensayo ClEnsayo Clíínico de fracturas recurrentes nico de fracturas recurrentes GeneralidadesGeneralidades
Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo – 2.127 hombres y mujeres, en 148 centros médicos,
23 países
Tratamiento– Perfusión anual de 5 mg de ZOL o de placebo– Dosis de carga de vitamina D de 50.000 a 125.000 UI– Suplementos de calcio de 1.000 a 1.500 mg/día; de vitamina D
de 800 a 1.200 UI/día
Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. [e-publication 10.1056/NEJMoa074941 at www.nejm.org]
405400
No incluye el centro 829. Los valores entre paréntesis son la diferencia media de los mínimos cuadrados, ZOL frente a placebo.*P < 0,0001; valor Pcalculado a partir del modelo de análisis de la varianza ajustado con respecto al tratamiento y la región.
128124
681683
5 mg de ZOLn=
Placebo n=
–3–2
0
123
45
67
0 12 24 36Meses
5 mg de ZOLPlacebo
–1
[5,42*]
[3,64*]
Med
ia (±
DE)
% d
e c
am
bio
re
spect
o a
la s
itu
aci
ón
b
asa
l
[6,36*]
Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. [e-publication 10.1056/NEJMoa074941 at www.nejm.org]
HORIZON-Ensayo Clínico de fracturas recurrentes Resultados DMO
HORIZONHORIZON--Ensayo ClEnsayo Clíínico de fracturas recurrentes nico de fracturas recurrentes Resultados DMOResultados DMO
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Fracturas clínicas
Fracturas no vertebrales
Fracturas clínicas
vertebrales
10,7%(107/1062)
8,6%(92/1065)
13,9%(139/1062)
7,6%(79/1065)
3,8%(39/1062)
1,7%(21/1065)
35%*(16%, 50%)
27%†(2%, 45%)
46%‡(8%, 28%)
*P = 0,0012; †P = 0,0338; ‡P = 0,0210, reducción del riesgo relativo frente a placebo; NS = no significativo. Los valores situados encima de las barras son tasas de acontecimientos acumulados basados en cálculos de Kaplan-Meier en el mes 2
Tasa
de a
con
teci
mie
nto
s (%
)5 mg de ZOL Placebo
Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. [e-publication 10.1056/NEJMoa074941 at www.nejm.org]
HORIZON-Ensayo Clínico de fracturas recurrentes Resultados: Fracturas
HORIZONHORIZON--Ensayo ClEnsayo Clíínico de fracturas recurrentes nico de fracturas recurrentes Resultados: FracturasResultados: Fracturas
HORIZON-RFT - 19
Seguridad: Fallecimientos, AAG, y discontinuaciones por motivos de seguridad
Seguridad: Fallecimientos, AAG, y discontinuaciones por Seguridad: Fallecimientos, AAG, y discontinuaciones por motivos de seguridad motivos de seguridad
Categoría5 mg de ZOL(n = 1.054)
nº (%)
Placebo(n = 1.057)
n º (%)Fallecimientos 101 (9,6) 141 (13,3)
AAG 404 (38,3) 436 (41,2)DiscontinuacionesAAs que causan la discontinuación del fármaco en estudio
56 (5,3) 50 (4,7)
AA que causa la discontinuación del paciente en el estudio 21 (2,0) 18 (1,7)
Anormalidades de laboratorio que causan la discontinuación del paciente en el estudio
3 (0,3) 3 (0,3)
Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. [e-publication 10.1056/NEJMoa074941 at www.nejm.org]
Mes
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18 Razón de riesgo, 0,72 (IC del 95%: 0,56-0,93)P = 0,0117
Inci
den
cia a
cum
ula
da (
%)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Nº en riesgo5 mg de ZOL 10541029 987 943 806 674 507 348 237 144
Placebo 1057 1028 993 945 804 681 511 364 236 149
ZOL 5 mg (n = 1.065)Placebo (n = 1.062)
28%
Reducción del riesgo absoluto, 3,7%
Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. [e-publication 10.1056/NEJMoa074941 at www.nejm.org]
HORIZON-Ensayo Clínico de fracturas recurrentes Resultados Mortalidad
HORIZONHORIZON--Ensayo ClEnsayo Clíínico de fracturas recurrentes nico de fracturas recurrentes Resultados MortalidadResultados Mortalidad
Agunos problemas con los bisfosfonatos
Adapted from: Payer J, et al. Biomed Pharmacother. 2007;61:191-193.
Adherencia
Persistencia Cumplimiento
BisfosfonatosSoluciones a los problemas de adherencia
• Dosis mensuales
• Dosis trimestrales
• Dosis anuales
Osteonecrosis de mandíbula
Paciente con mieloma y tratamiento con pamidronato
A los 2 meses
Ligando RANK
Osteoblasto
Liga
ndo RANK
Osteoclasto activado
Hueso
Osteoclasto antes de la fusión
La activación de los osteoclastos depende del Ligando RANK
Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342 CFU-M: unidad formadora de colonias de macrófagos
RANK
CFU-M
Osteoclasto multinucleado
Activación
Diferenciación
RANKLigando RANKOPG
OPG
Osteoblasto
El organismo produce una proteína llamada osteoprotegerina (OPG), que bloquea el Ligando RANK
Formación, activación y supervivencia de los osteoclastos inhibidas por la OPG
Factores de crecimiento HormonasCitoquinas
Osteoclasto maduro
CFU-M
Osteoclasto anteriora la fusión
Osteoclastomultinucleado
Hueso
Liga
ndoRANK
Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342
FREEDOM (Fracture REduction Evalu-ation of Denosumab in Osteoporosis
every 6 Months)• ECA a 3 años• 7.868 mujeres • Edad 60-90 años • DMO lumbar o total de la cadera T-scores < -2.5
y ≥-4.0 • Denosumab 60mg sc cada 6 meses vs placebo,
+ calcio y vitamina D
FREEDOM (Fracture REduction Evalu-ation of Denosumab in Osteoporosis
every 6 Months)• Objetivo principal: Fracturas vertebrales
• Objetivos secundarios: Tiempo hasta la primera fractura no vertebral y fractura de cadera.
• También se analizaron las fracturas osteoporóticas mayores (vertebral clínica, cadera, antebrazo y húmero), así como riesgo de fractura a 10 años para fracturas mayores y fracturas de cadera por FRAX
Nueva fractura vertebral:68% (95% CI, 59 - 74%) (Incidencia acumulada a 3 años: 7.2 vs 2.3%; P<0.0001).
Fractura no vertebral20% (95% CI [5%, 33%]; 8.0% vs 6.5%, P=0.011)
Fractura de cadera40% (95% CI [3%, 63%]; 1.2% vs 0.7%, P=0.036).
Fracturas osteoporóticas mayores35% (95% CI [22%, 45%]; 8.0% vs 5.3%, P<0.0001).
FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6
Months)
Para ver esta película, debedisponer de QuickTime™ y de
un descompresor .
• Bisfosfonatos– Acido zoledrónico
• Anti- RANKL– Denosumab
• SERM– Arzoxifeno– Bezadoxifeno– Lasofoxifeno
• Inhibidores catepsina K– Odanacatib
Ligando RANKOsteoclastoantes de la fusión
Osteoclastomultinucleado
La diferenciación de los precursores de osteoclastos a los osteoclastos maduros depende del Ligando RANK
Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342 CFU-M: unidad formadora de colonias de macrófagos
RANK
CFU-M
Diferenciación
Osteoblasto
Liga
ndo RANK
Hueso
Osteoclastomaduro