UMC Utrecht consists of
the University Hospital Utrechtthe Medical Faculty Utrecht
the Wilhelmina Children’s Hospital
Afdeling Medische Genetica
09-11-2013
Voortgang in de DNA diagnostiek
T.G.W. Letteboer, Klinisch GeneticusAfdeling Medische Genetica, UMC U
9 november 2013
DNA diagnostiek
HHT1, HHT2, HHT-JP, en toen….
Nieuwe technieken voor bekende families zonder mutatie
Conclusie
23 chromosomen van iedere ouder
celkern
cel
chromosoom
dubbele helix
DNA-basen
DNA, chromosomen en genen
HHT1 HHT2
HHT3
HHT4
JP-HHT
HHT1 en HHT2 verschillende genen
HHT2
- chromosoom 12- gen: ACVRL1 (ALK1)
vaker HAVM
HHT1
- chromosoom 9- gen: ENG
vaker PAVM, CAVM
HHT-JP en HHT? Weer andere genen
HHT-JP
- chromosoom 18- gen: SMAD4
HHT?
- chromosoom 5 of 7 of ?- gen: onbekend
En de families zonder mutatie??
• 10-15% van de families hebben geen mutatie in ENG, ACVRL1 (ALK1) of SMAD4
• Mogelijke verklaringen zijn:• andere genen veroorzaken HHT • onze technieken pikken niet alle mutaties
op (in ENG, ACVRL1 en SMAD4)
GTTGCTTGTTTATCACCTGT
Vooruitgang in technieken
G A T C
19902.500 per 3 dagen
200025.000per ochtend
201050.000.000per uur
1ste 3de2de
bron: Science, 17 maart 2006
Op weg naar het individuele genoom
2009: $10.0002007: $1.000.0002000: $300.000.000 (?)
Recent een nieuw gen ontdekt: BMP9
BMP9 mutatie veroorzaakt HHT beeld
• Ontdekt in 3 personen met HHT• Teleangiectasien en bloedneuzen
(AVMs niet goed onderzocht, wrs 1 HAVMs)
• Maar: Ontdekt in 3 van de 197 onderzochte
personen
Onbekende families worden onderzocht op BMP9
• Mogelijk dat andere landen (Nederland) BMP9 vaker voor komt dan in Canada
• Zo veel mogelijk familie’s zonder mutatie onderzoeken op mutaties in BMP9
Mutaties in niet-coderend gebied
5'cap aggt
poly A-signaal
AATAAAsplice site
Promoter
5’ UTR Intron Intron 3’ UTR
Zijn onze technieken niet toereikend??
• Mogelijk niet….
• In samenwerking met Hubrecht laboratorium bij aantal families kijken of er met andere techniek mutaties worden gevonden in de bekende genen
We zijn hard bezig de families in kaart te brengen, zonder gen afwijking voor de HHT