Download - toxi Curs 2
10.03.2013
1
CLASIFICAREA SUBSTANŢELOR TOXICE ŞI A INTOXICAŢIILOR
06.03.2013
Intoxicatii intentionale
•Crime
•Sinucideri
•Toxicomanii
•Doping
•Otraviri simulate (partial)
Intoxicatii accidentale
•Propriu-zise
•Profesionale
•Medicamentoase
•Alimentare
06.03.2013
10.03.2013
2
Crimele (otrăviri criminale)- dominant supraacute sau acute, rar intoxicaţii lente, cronice
Sinuciderile (auto – otrăviri)- medicamente (benzodiazepine, barbiturice, antidepresive, tranchilizante, neuroleptice; aspirina).
!! Unii se sinucid fiind în semicunoştinţă de cauză: toxicomanii care îşi administrează supradoze ne mai fiind mulţumiţi de „trăirile“ oferite de dozele de „croazieră“
06.03.2013
Toxicomaniile
Etimologic- mania (nebunia) toxicului. O formă de intoxicaţie cronică instalată prin autoadministrarea repetată a unor sub. psihoactive( droguri) care generează euforie, stupefacţie asemănătoare celei de la instalarea narcozei sau halucinaţii, adică în general o stare de satisfacţie (cel puţin în faza iniţială), ceea ce explică instalarea dependenţei (psihic + fizic) faţă de drogul respectiv. Droguri naturale complexe (opiu, haşiş şi marijuana, frunze de coca) Substanţe naturale pure (morfina), semisinteză (heroina) , sinteză (LSD, STP), …….chiar clei de lipit, coji de banane, solvenţi (eterul etilic, esteri organici).
06.03.2013
10.03.2013
3
În1970 OMS defineşte dependenţa faţă de euforizante şi halucinogene ca fiind „o stare psihică şi uneori fizică, care rezultă din interacţiunea unui organism viu şi o substanţă chimică, fie ea şi un medicament, care include întotdeauna o compulsiune (dorinţă irezistibilă) de a lua substanţa continuu sau periodic în scopul obţinerii efectelor sale psihice şi uneori al evitării disconfortului şi neplăcerii legate de privare“.
06.03.2013
Obişnuinţa s-ar putea defini ca „setea“ („craving“) psihologică pentru efectele produse prin administrarea drogului.
Dependenţa psihologică (psihică )
Dependenţa fiziologică (fizică)
Sindromul de retragere este definit ca un grup de simptome de încadrare şi grad de severitate variabile, care au loc la încetarea sau reducerea dozei a unei substanţe psihoactive, ce a fost luată în mod repetat, obişnuit, pe o perioadă îndelungată şi/sau în doze înalte
06.03.2013
10.03.2013
4
Dependenţa fizică reprezintă un factor important în reîmprospătarea dependenţei psihice, întrucât presupune continuarea folosirii drogului sau în cazul declanşării sindromului de abstinenţă, reluarea administrării acestuia.
Se apreciază că dependenţa fizică se instalează cel mai repede după injectarea – mai ales i.v. – a drogului, în mod repetat, timp de 2 – 3 săptămâni (ex. morfină, petidină sau fortral, în mod repetat, din necesităţi terapeutice).
06.03.2013
Dintre toate drogurile opiaceele dau triada caracteristică pentru o toxicomanie: dependenţa psihică, dependenţa fizică şi toleranţa.
Derivaţii barbiturici şi alcoolul produc aceeaşi triadă de consecinţe dar la doze superioare celor terapeutice; în plus sindromul de abstinenţă are alte manifestări.
În cazul cocainei şi LSD există numai dependenţă psihică şi toleranţă
(!!! cocainomanii suportă doze mari de drog, cu mult mai mari decât doza letală pentru această substanţă).
06.03.2013
10.03.2013
5
!!! nu este o intoxicaţie în sensul strict al cuvântului, întrucât, de regulă, se practică la intervale relativ mari de timp, în timpul diverselor competiţii sportive, cu scopul de îmbunătăţire a performanţele.
Asemănător este administrarea cafeină/amfetamină, care produc „trezire corticală” dându-le senzaţia de forţă şi energie; !!!!! amfetaminomania.
06.03.2013
Substanţele folosite: analgezice (salicilaţi, procaină, fenilbutazonă, morfină)
amine simpatomimetice (amfetamine, efedrină, pseudoefedrină)
analeptice (nicetamida, pentetrazol)
antidepresive (imipramina, cocaină etc.)
stimulante xantice (cafeină, teofilină),
hormoni steroizi anabolizanţi
06.03.2013
10.03.2013
6
După exaltarea temporară a unor funcţii vitale ale organismului (special SNC) urmeză o „cădere” la o cotă a posibilităţilor de efort atât fizic cît şi intelectual mai mică decât cea iniţială. Alternanţa acestor stări produce în timp dereglări atât metabolice cât şi nervoase care fac ca individul să semene cu un toxicoman la începutul dependenţei.
06.03.2013
In timpul contracţiei: ◦ muşchiul transformă energia chimică (rezultată din
glicoliză) în lucru mecanic şi căldură.
◦ Glicemia ↓, se formează acid lactic ↑ si → acidoza cu hipoxie tisulară
◦ Are loc degajarea excesivă de căldură.
Substanţele dopante cresc eficienţa mecanică a muşchiului, cu întârzierea apariţiei semnelor de oboseală şi asigură o mai bună adaptare la efort a vaselor sanguine.
06.03.2013
10.03.2013
7
N.B: in condiţii de efort fizic+ temperatură excesivă toxicitatea substanţelor creşte în mod neaşteptat; ex. amfetaminomanii suportă doze de până la 1700 mg/zi fără manifestări evidente, exista cazuri de decese la sportivi la doze moderate, mult inferioare acestora (50 – 60 mg amfetamină).
Sportivii care practică dopingul au un regim alimentar care, predispunând la alcaloză, preîntâmpină acidoza metabolică.
06.03.2013
!!!! nu sunt intoxicaţii propriu-zise
„Victima” simulează unele simptome de otrăvire, completează uneori cu semne, sugereaza sinuciderea.
06.03.2013
10.03.2013
8
Intoxicaţii accidentale propriu-zise- de obicei acute
Consecinţa neatenţiei, neştiinţei, imprudenţei sau nerespectării regulilor de protecţia muncii
! eliberare BaS în loc de BaSO4 (barium sulfidum - barium sulfuricum) sau de KClO3 în loc de KCl (kalium chloricum -kalium chloratum). Etichetarea incorecta/ lipsa etichetarii produce intoxicaţii grave /mortale prin confundarea băuturi lor alcoolice cu soluţii de HgCl2 (sublimat coroziv), H2SO4, KOH, NaOH, verde de Paris (acetoarsenit de cupru
Intoxicaţiile acute cu CO– cauzate de arderea incompletă a combustibililor în instalaţii şi sobe cu tiraj defectuos.
06.03.2013
Dominant de tip cronic şi se întâlnesc mai ales în industria metalurgică şi chimică.
Bolile profesionale - benzenismul (benzen), saturnismul (Pb), hidrargirismul (Hg), manganismul (Mn), silicoza (SiO2), antracoza (praful de cărbune), berilioza (Be), baritoza (Ba)
Cancer profesional: beriliu, hidrocarburi aromatice cu minimum 4 nuclee condensate (PHS/CYP 450), dicromaţi, coloranţi azoici etc.
Intoxicaţiile de proximitate/vecinătate/ la distanta: saturnismul, berilioza sau fluoroza (situaţii tipice de prin colportarea toxicului prin aer dar uneori chiar prin hainele contaminate)
Pneumoconiozele
06.03.2013
10.03.2013
9
Ca şi cele profesionale, şi aceste intoxicaţii sunt în majoritate cronice.
Erori diferentiate:
Medic -farmacist - bolnav
06.03.2013
◦ prin prescrierea unor substanţe active sau indicarea unei posologii care ar presupune depăşirea dozelor maxime terapeutice; ! „sic volo”
◦prin prescrierea de medicamente cu acelaşi loc de acţiune (sinergism de adiţie) sau de principii active care se potenţează reciproc putând duce la efecte toxice;
◦prin prescrierea unor medicamente fără a lua în seamă că starea patologică a pacientului ar putea determina modificări de acţiune sau chiar efecte toxice prin influenţarea cinetici medicamentului (ADME)
06.03.2013
10.03.2013
10
◦ prin nedescifrarea corectă a reţetei, urmată de eliberarea unei substanţe active sau a unui medicament în locul altora
◦ eliberarea unui medicament de uz extern fără etichetă corespunzătoare sau a unuia de uz intern;
◦ realizarea unui preparat necorespunzător tehnic (neomogen) care nu permite pacientului administrarea de doze egale (ex. emulsia de bromoform);
◦ confundarea unor substanţe active;
06.03.2013
◦ supradozări autodidacte;
◦ automedicaţie;
◦ polifarmacie (polipragmazie);
◦ confuzii privind calea de administrare sau chiar medicamentul (în cazuri de semisenilitate).
!!! administrarea IMAO ambulatoriu +
alimentele şi băuturile conţinând amine presoare precum tiramina (bere, vin, ciocolată), mezeluri, brânzeturi fermentate, heringi etc.; triada - pusee de HTA paroxistică cu hipertermie şi risc de hemoragie cerebrală
06.03.2013
10.03.2013
11
Intoxicaţii accidentale acute, care se produc prin consumarea din imprudenţă, neştiinţă, confuzie sau neglijenţă a unor alimente preparate sau a unor produse vegetale sau animale considerate corespunzătoare consumului.
(1) Consumarea unor produse alimentare principial comestibile ◦ produse vegetale conţinând reziduuri de pesticide în
concentraţii peste normele admise(MRL);
06.03.2013
◦ conserve având staniu sau stibiu
◦ produse conţinând aditivi neavizaţi (ex. colorantul galben de unt, dovedit a fi cancerigen);
◦ Sorturi/şarje de miere conţinând alcaloizi preluaţi de albine din unele flori
◦ icrele unor peşti ca somnul şi mreana
◦ sâmburi de prune, cireşe, piersici, zarzăre, migdale amare - hidroliza glicozizilor cianogenetici
◦ alimente infestate cu aflatoxine (aflatoxina B1 -cancerigen hepatic), ochratoxine (neurotoxice), tricotecene, patulina (din unele sucuri de mere) care manifestă neurotoxicitate etc.
06.03.2013
10.03.2013
12
confundarea unor plante otrăvitoare cu unele comestibile (rădăcina de cucută cu cea de pătrunjel, bacele de beladona confundate cu cireşele, ciupercile din genul Amanita cu ciuperca „de gunoi”)
substituirea în alimentaţie a mazării comestibile cu mazărea furajeră (aceasta produce neurolatirism, care la cai se manifestă prin paraplegia spasmodică a membrelor inferioare);
consumarea cărnii de peşti veninoşi (ichtiosarcotoxism)
consumarea de moluşte care generează intoxicaţia numită mitilotoxism.
06.03.2013
Intoxicaţia supraacută -pătrunderea unei cantităţi mari de toxic (inhalare); simptomele apar rapid, sunt violente şi de tip apoplectic, iar moartea se instalează rapid (2 – 3 minute)
HCN, H2S, AsH3, compuşii oxigenaţi ai As.
06.03.2013
10.03.2013
13
Intoxicaţia acută -pătrunderea unei cantităţi relativ mari, de regulă o singură dată, şi ale cărei simptome debutează în câteva minute până la două ore şi sunt violente şi alarmante (fără a fi în general brutale); moartea – se instalează în general într-un interval mergând de la 2 -24 h sau chiar 48 h.
06.03.2013
Intoxicaţia cronică -pătrunderii repetate a unor cantităţi mici, cu debutul simpt. tardiv (zile- luni –ani); simptomele nu sunt alarmante, de multe ori insidioase şi sugerând o patologie medicală, iar tratamentul este trenant şi de multe ori puţin eficient, datorită existentei unor leziuni morfofuncţionale şi dereglări biochimice greu reversibile sau chiar ireversibile; !!! În cazul toxicilor care acţionează după legea „totul
sau nimic” (stricnina, HCN etc.) acest tip de intoxicaţie nu este descris.
„Intoxicaţia cu întârziere”-intoxicaţie cianhidrică mai specială produsă de sâmburii de caise, zarzăre, piersici etc. sau de către glicozizii cianogenetici; se declanşează după mai mult de o oră
06.03.2013
10.03.2013
14
(1) Confundarea unei boli cu o intoxicaţie sau otrăvire
uremia (la apogeu) cu intoxicaţia cu opiu; ocluzia intestinală sau apendicita cu
saturnismul; holera cu otrăvirea cu compuşi oxigenaţi ai
arsenului
purpura infecţioasă (caracterizată prin erupţii hemoragice ale mucoaselor sau la nivelul pielii, numite peteşii, trombocitopenie) cu intoxicaţia dată de benzen;
tetanosul cu otrăvirea cu stricnină;
icterul cu intoxicaţia dată de fosfor sau acid picric.
06.03.2013
(2) Confundarea intoxicaţiilor între ele
„beţia” din oxicarbonism cu beţia etilică sau sulfocarbonică
intoxicaţia sau otrăvirea cu compuşi cu arsen, confundată cu o intoxicaţie de tip alimentar, botulismul
intoxicaţia cu nitriţi, confundată cu botulismul
06.03.2013
10.03.2013
15
Toxicitate locala
- efectele la locul de contact
- efectul iritativ, coroziv cutanat, la nivelul ochilor si altor mucoase(GI tract, tract respirator)
Toxicitate sistemica
efectele la nivelul organelor tinta/tesuturilor tinta (ficat, rinichi, SNC)
apar dupa ADM
06.03.2013
Teste standard conform ghidurilor GLP
- modele animale
- ghiduri OECD sau asemanatoare (ICH, EMA/CHMP)
Calitate, transabilitate, reproductibilitate
Identificarea efectelor critice si organelor tinta
Evaluarea doza- raspuns
Identificarea NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) in studiul cheie
N.B devierea de la ghiduri este posibila
06.03.2013
10.03.2013
16
!!!! Aceiasi cale de administrare ca la om
Soarece, sobolan
- Semne clinice, durata/moment, modificari ale greutatii
- 14 zile urmarire dupa tratament
Clasicul DL50
- letalitatea, considerente etice, OECD 401 abolit !(3R)
Noi metode(ghiduri)
- OECD 420, 423, 425
- doze fixe (up/down) Informatii limitate ???
Organ tinta ??
Clasificare, etichetare (GHS-CLP) GHS- the Global Harmonized System of Classification and Labelling of
Chemicals
06.03.2013
06.03.2013
10.03.2013
17
401 Acute Oral Toxicity (Deleted Guideline, 20th December 2002)
402 Acute Dermal Toxicity (Updated Guideline, 24th February 1987)
403 Acute Inhalation Toxicity (Original Guideline,12th May 1981)
420 Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Method (Updated Guideline, 20th December 2001)
423 Acute Oral toxicity - Acute Toxic Class Method (Updated Guideline, 20th December 2001)
425 Guideline, • 425 Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure (Updated Guideline, 20th December 2001)
06.03.2013
Scop: investigarea efectelor reversibile sau permanente (care pot conduce chiar si la †) induse de doze mici, administrate o perioada indelungata
Acumularea substante sau a metabolitilor
Cumulul efectelor adverse (co-expunere)
Evidentierea mecanismelor compensatorii/aparare/reparare
Efecte secundare(medicamente; farmacodnamia secundara)
06.03.2013
10.03.2013
18
Scop: identificarea organ/tesut tinta+ efecte critice; stabilire corelatie doza-efect; identificare NOAEL. Studiul eventualei reversibilitati
06.03.2013
Sobolan (soarce), caine Durata: 14, 28 , 90 zile, > 12 luni(ghiduri) Calea de administrare relevanta Animale tinere 5-10 animale/sex/doza(rozatoare) 4 animale/sex/doza(non-rozatoare) Alegerea dozelor: 3 doze + control Cea mai mare doza: Maximum tolerate Dose(MTD)- clara evidenta a toxicitatii, mortalitate limitata (< 10%) Administrarea: 1(2) ori/zi Monitorizarea (individuala) a animalelor PK/ADME- concentratii plasmatice, etc
Observatii
-semne clinice(generale, de comportament)
-greutatea corporala
- consum apa/alimente
- ECG, temperatura
Investigatii de laborator
- Hematologice(Hb, hematocrit)
- Biochimie(glucoza, creatinina, AST, ALT)
- Analiza urinei: pH, bilirubina, proteine
Cinetica
06.03.2013
Patologie, histopatologie - greutatea organelor - organele tinta, efecte - examenul microscopic
Identificarea Efectelor critice Organelor tinta NOAEL, BMDL (LOAEL) Severitatea efectelor Doza-efect Particularitati ale speciilor Efectele reversibile
10.03.2013
19
06.03.2013
Obtinut prin prelucrare statistica, incorporand atat marimea probei(lot) cat si forma curbei doza-raspuns
Reprezinta acea doza care produce o schimbare (efect advers) la un nivel predeterminat (BMR), comparativ cu lotul control
Ex. Crestere la 5% din lot a unui anumit efect- BMR
BMDL = domeniul de incredere (95%) corelat cu valoarea BMD
06.03.2013
10.03.2013
20
407 Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents (Updated Guideline, adopted 3 October 2008)
408 Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents (1998)
409 Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Non-Rodents (1998)
410 Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day Study
411 Subchronic Dermal Toxicity: 90-day Study (1981)
412 Repeated Dose Inhalation Toxicity: 28-day or 14-day Study (2009)
413 Subchronic Inhalation Toxicity: 90-day Study (2009)
422 Combined Repeated Dose Toxicity Study with the Reproduction/Developmental Toxicity, Screening Test (1996)
452 Chronic Toxicity Studies (2009)
453 Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies (2009)
06.03.2013
06.03.2013
Elemente
comune cu TG
440 (Test
uterotrofic)
Hormoni
10.03.2013
21
Baterii standard(ICH, OECD)
OECD TG 471-476, 483, 486-487
In vitro (testul Ames, aberatii cromozomiale)
In vivo (testul micronucleilor-afectarea cromozomilor din maduva osoasa) soarece/sobolan
Determinarea potentialului genotoxic(calitativ)
- nu potenta!
Activare metabolica/deactivare
Clasificare si etichetare (celule somatice/sexuale)
Esential pentru evaluarea agentilor carcinogeni
- genotoxici; non-genotoxici(epigenetica)
06.03.2013
Genotoxicitate Modificari permamente in cantitatea sau structura materialului genetic (gene sau cromozomi)
Caracteristicile tulpinilor Salmonella typhimurium (TA 1537, 1538, 1531, etc):
Wild- type Nu pot sintetiza Hys Foarte succeptibile/permeabile la agentii
mutageni; Metodologie: Control pozitiv(2-AF) cu/fara activare metabolica (+/- S9 mix) Control negativ(vehicul) Test calitativ
06.03.2013
10.03.2013
22
06.03.2013
Testele conventionale (soarece, sobolan)
OECD TG 451 Studii de carcinogeneza(2009)
Nr. Animale: 50/sex/grup
Durata: 24 luni sau 20/sex/grup supravietuitori
Administrare: dieta, gavaj, apa
Nr. Dose/grup: > 3 doze, MTD
Control “istoric”/data(specii, tulpina)
Semne clinice (morbiditate/ mortalitate zilnica), palpitatii, greutate corporala, variatia consumului alimente/apa
Examen post-mortem(tip tumori, frecventa, benigne/maligne, latenta, localizarea tumorilor)
06.03.2013
10.03.2013
23
“Date suficiente “
– 2 sau mai multe studii independente pozitive
– un studiu pozitiv in care neoplamele maligne au o incidenta neobisnuita, ca tip si localizare sau unde exista o evidenta solida a existentei tumorilor in diverse tesuturi.
“Date limitate”
– un singur studiu pozitiv, dar incertitudini legate de design, interpretarea rezultatelor
- Doar tumori/leziuni benigne
- Doar efect de promotor la nivelul diferitelor tesuturi (nu si initiator)
“Date inadecvate”
- datele nu se pot interpreta sau nu exista
“ Absenta actiunii cancerigene”
- nu exista studii pozitive sau sunt negative pe 2 specii
06.03.2013
1- Cancerigen la om
2A- Probabil cancerigen la om Evidenta limitata pe om sau suficienta pe animal
2B- Posibil cancerigen la om Evidenta umana limitata si mai putin decat suficienta pe
animale
Date inadecvate pe om si evidenta suficienta pe animal
3- Neclasificabil
4- Probabil nu este cancerigen la om
06.03.2013
10.03.2013
24
Fertilitatea/performanta reproductiva ◦ nr pui/nastere, supravietuirea
Embriotoxicitatea/teratogeneza ◦ Efectele asupra embrionilor/fetusilor, malformatiile,
moartea
Dezvoltarea pre si post-natala ◦ Afectarea functiilor organelor indusa in ultima etapa a
graviditatii ◦ Efectele asupra dezvoltarii (pana la adult)
Comportament, functionalitate
Studii pe mai multe generatii(fertilitate+ alte elemente de toxicitate asupra reproducerii)
EDC- endocrine- disrupting effects
06.03.2013
Variatie (Chahoud I. et al., 1999) = modificare care apare in cadrul populatiei dar care nu afecteaza supravietuirea sau sanatatea
a 13-a pereche de coaste; “wavy ribs”
Malformatie = modificare structurala permanenta care afecteaza supravietuirea si sanatatea speciei investigate
Exencefalie, anoftalmie
Vertebre/coaste sudate
Absenta osificarii
06.03.2013
10.03.2013
25
06.03.2013
Exencefalie
Cleft palate
Fertilitatea (♀/♂) Expunere inaintea reproducerii
pana la implantare (Ziua 5)
Dezvoltarea embrio-fetala, Teratogeneza (♀) Expunerea in timpul sarcinii, in perioada de organogeneza
Ziua 6-15(sobolan); 6-18 (iepure)
Dezvoltarea pre si post-natala Expunerea in timpul ultimului trimestru- pe perioada lactatiei; ♀, pui
06.03.2013
Sobolan (Iepure)
Observatii, elemente-cheie • Fertilitatea, comportamentul in timpul reproducerii • Calitatea spermei(cantitativ, motilitatea) • Greutatea fetala, supravietuirea, mortalitatea •Malformatii •Implantarea, pierderea pre – si post implantare •Dezvoltarea postnatal, pana la maturarea sexuala- Ziua 21 postpartum •Comportament, tulburari endocrine
10.03.2013
26
OECD 414. Prenatal Developmental Toxicity Study (2001)- investigheaza
malformatiile
OECD 415. One-Generation Reproduction Toxicity Study (1983)
OECD 416. Two-Generation Reproduction Toxicity Study (2001)-
fertilitatea, ciclul estral, spermatogeneza, dezvoltarea postnatala,
maturarea sexuala, modificari histopatologice
OECD 421 Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test (1995)
OECD 422. Combined Repeated Dose Toxicity Study with the
Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test (1996)
– mai putine animale, expunere scurta (nu acopera complet
spermatogeneza)
OECD 426. Developmental Neurotoxicity Study (2007)
- Foarte extins, investigant efectele asupra puilor expusi in timpul gestatie
pana la lactatie; investigheaza efecte functionale/de comportament,
evaluare neuropatologica
06.03.2013
Determinarea efectelor critice/organelor tinta
Determinarea curbei doza-raspuns
Decelarea candidatelor pentru studii clinice (medicamente novatoare)
Parte integranta a evaluarilor de risc
06.03.2013
10.03.2013
27
06.03.2013
http://ec.europa.eu/enterprise/cosmetics/index_en.htm
• Interzicerea testarilor pe produse
finite:11 Septembrie 2004
• Interzicerea testelor pe ingredienti:11
Martie 2009, indiferent daca exista
sau nu metode alternative
• Testele comerciale:11 Martie 2009,
cu exceptia testelor cu doze-repetate,
toxicitatea asupra reproducerii si
toxicocinetica
• Toate testele: 11 Martie 2013