1. TamoxifenKompetitive Hemmung vonOestrogen-Rezeptoren
FulvestrantAbbau von Oestrogen-Rezeptoren
Post-OP Therapie des Oestrogenrezeptor+ Mamma-Ca
2. AromatasehemmerHemmung des Enzyms Aromatase, das Androgene in Oestrogene umwandelt
Resolution: standard / highFigure 1.Tamoxifen metabolic pathway. CYP2D6, Cytochrome P450 2D6; CYP2D9, Cytochrome P450 2D9; CYP3A4, Cytochrome P450 3A4; CYP3A5, Cytochrome P450 3A5; CYP2B6, Cytochrome P450 2B6; CYP2C19, Cytochrome P450 2C19. Abraham et al. Breast Cancer Research 2010 12:R64 doi:10.1186/bcr2629Download authors' original image
Abraham et al. Breast Cancer Research 2010 12:R64
Vom CYP2D6-Gen gibt es über 100 genetische Varianten
Nach der Enzymaktivität unterscheidet man
Metabolizer Enzymaktivität Frequenz*) (%)
ultrarapid (UM) gesteigert 2,2
extensive (EM) normal 80
intermediate (IM) vermindert 12,2
poor (PM) stark erniedrigt - fehlend 5,6
*) Zafra‐Ceres M et al: Int. J. Med. Sci. 10(7): 932‐937, 2013
Allelfrequenzen (%)Kaukasier Ost-
AsiatenAfrikaner
(Subsahara)CYP2D6*3 fehlend 0.3 - -
CYP2D6*4 fehlend 17.2 2.7 2.8
CYP2D6*5 fehlend 3.2 5.8 5.9
CYP2D6*6 fehlend 0.6 - -
CYP2D6*9 vermindert 2.5 - -
CYP2D6*10 vermindert 2.9 39.4 4.3
CYP2D6*17 vermindert - - 12.2
CYP2D6*29 vermindert - - 6.7
CYP2D6*41 vermindert 7.0 2.3 2.8
Pharmacogenetics and Genomics 17(2),93‐101,2007
Häufige CYP2D6-Varianten mit erniedrigter/fehlender Enzym-Aktivität
Haben CYP2D6-Genvarianten mit erniedrigter Enzymaktivität einen negativen Einfluss auf den Erfolg
einer Tamoxifen-Therapie?
Tamoxifen wird in der Leber metabolisiert. Das CYP2D6‐Enzym spielt dabei eine entscheidende Rolle.Die therapeutisch aktiven Metaboliten 4‐OH‐Tamoxifen und Endoxifen
Im Vergleich zu Tamoxifen ist die Affinität von 4‐OH‐Tamoxifen und Endoxifen zum Östrogen‐Rezeptor 30‐100 fach erhöht
Bei Vorliegen von CYP2D6‐Varianten mit verminderter Metabolisierungsrate sind unter Tamoxifen‐Therapie die 4‐OH‐Tamoxifen‐ und Endoxifen‐Spiegel deutlich erniedrigt
Experimentelle Daten
Abraham et al. Breast Cancer Research 2010 12:R64
ng/mL
extensive
intermediate
poor
Metabolizer
Int J Med Sci 2013; 10(7):932‐937
Warum gibt es keine eindeutige Empfehlung für oder gegen die Bestimmung des CYP2D6‐Genotyps vor einer Tamoxifen‐Therapie?
... weil es keine klare Stellungnahme einer Zulassungsbehörde gibt
... weil die Studienergebnisse widersprüchlich sind
The Subcommittee did not reach a consensus on this question. Some members felt that the genetic test should be RECOMMENDED while others felt that it should be mentioned in the label as an OPTION for discussion between the health care provider and patient. However, the majority indicated that it should be include in an appropriate section of the package insert.
4. Is there sufficient scientific and clinical evidence to support revisions of the tamoxifen label that recommends CYP2D6 genotype testing for post-menopausal patients before they are prescribed tamoxifen for adjuvant treatment?
Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“:„In der Literatur wurde gezeigt, dass langsame Metabolisierer („Poor‐Metabolizer“) des Enzyms CYP2D6 (Cytochrom P450) einen niedrigeren Endoxifen‐Plasmaspiegel aufweisen. Endoxifen ist einer der wichtigsten aktiven Metaboliten von Tamoxifen (siehe Abschnitt 5.2).
Eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die das Enzym CYP2D6 hemmen, kann zu einer reduzierten Konzentration des aktiven Metaboliten Endoxifen führen. Deshalb sollte die Gabe starker Inhibitoren des Enzyms CYP2D6 während einer Tamoxifentherapie möglichst vermieden werden (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cincalcet oder Bupropion).“
BescheidDie Zulassungen Ihrer in der Anlage genannten Arzneimittel werden mit Wirkung ab dem 1. April 2013 geändert.
FachinformationDie Fachinformation wird um folgende Texte ergänzt:
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit
14.11.2012
Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“:
„Der Polymorphismus von CYP2D6 kann mit einem unterschiedlichen Ansprechen auf Tamoxifen assoziiert sein. Der „Poor‐Metabolizer‐Status“ kann dabei mit einem reduzierten Ansprechen einhergehen. Die Konsequenz daraus für die Behandlung von langsamen Metabolisierern von CYP2D6 ist derzeit noch nicht vollständig bekannt (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1).
CYP2D6 GenotypKlinische Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit Homozygotie der nicht‐funktionalen CYP2D6 Allele eine reduzierte Wirksamkeit von Tamoxifen in der Behandlung des Brustkrebses bestehen kann. Die verfügbaren Studien wurden hauptsächlich an postmenopausalen Frauen durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).“
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit
14.11.2012
Einige Probleme bei Studien zum Nachweis eines Effektes desCYP2D6-Genotyps auf den Therapieerfolg
- lange Studiendauer
- Vergleichbarkeit der Probanden (Erkrankungsstadium usw.)
- Einfluss unterschiedlicher Co-Medikation auf den Therapieerfolg (CYP2D6-Hemmer, Chemotherapie u.a.)
- Welches Material wird für die CYP2D6-Analyse verwendet?
- Welche CYP2D6-Varianten werden erfasst?
- Relativ kleiner Anteil der PM an Gesamt-N: kleiner Fehler → grosse Wirkung
- Änderung des Hormonrezeptor-Status während der Therapie
- korrekte technische Analyse
kein Effekt :
Neue Studien zum Zusammenhang des CYP2D6-Genotyps mit dem Therapieerfolg
1.Rae JM et al: „ATAC“‐TrialJ Natl Cancer Inst (2012) 104 (6): 452‐460
2.Regan MM et al: The Breast International Group 1‐98 TrialJ Natl Cancer Inst (2012) 104 (6): 441‐451
Study Geno-typed
(N)
Tamo-xifen/d (mg)
Sample size calc.
DNA Alleles genotyped
Violation of HWE
1. 588 20 No Tumor *3,*4,*6,*10,*17,*41 Yes P= 0.00002
2. 1.243 20 No Tumor*3,*4,*6,*7,*10,*41 Yes P=2.5 x 10-92
Brauch H et al: J Clin Oncol 31(2), 176‐180,2013
Sehr deutlicher Effekt PM haben eine schlechtere Prognose
Neue Studien zum Effekt des CYP2D6-Genotyps auf den Therapieerfolg
1.Jung J‐A et al: Association between CYP2D6 Genotypes and the Clinical Outcomes of Adjuvant Tamoxifen for Breast Cancer: A Meta‐Analysis Pharmacogenomics 15(1): 49‐60, 2014
2.Province MA et al: CYP2D6 Genotype and Adjuvant Tamoxifen: Meta‐Analysis of Heterogenous Study PopulationsClin Pharmacol Ther 95(2): 216‐227, 2014
3.Goetz MP et al: CYP2D6 Metabolism and Patient Outcome in the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial (ABCSG) 8Clin Cancer Res 19: 500‐507, 2013
Author Study N HWE Tamox.per d
OR for PM‐status
Jung JA et al. Meta‐Analysis 5.183 ? 20 1.60 -1.64
Province et al. Meta‐Analysis 4.973 20 1.25 Strict eligibility requirements
Sehr deutlicher Effekt des CYP2D6-Genotyps:PM haben eine schlechtere Prognose
Jung JA et al: Pharmacogenomics 15(1): 49‐60, 2014Province et al: Clin Pharmacol Ther 95(2): 216‐227, 2014
Author Study Treatment Arms HWE
Goetz MP et al.
Tamoxifen alone (A) vs. Tamoxifen
followed by Anastrozol (B)
A: 5 a Tamoxifen (20 mg per d) : N = 453B: 2 a Tamoxifen (20 mg per day), then 3 a Anastrozol (1 mg per day): N = 423
Genotypes Tamoxifen only (A)
Tamoxifen followed by
Anastrozole (B)OR P OR P
PM/PM : EM/EM 2.45 0.04 0.60 0.47[ EM/PM + PM/IM ] : EM/EM 1.67 0.07 0.76 0.32[ EM/IM + IM/IM ] : EM/EM 1.23 0.60 1.02 0.96
Sehr deutlicher Effekt des CYP2D6-Genotyps:PM haben eine schlechtere Prognose
Goetz MP et al: Clin Cancer Res 19: 500‐507, 2013
EM (2 functional metab. alleles)
heterozygous EM/IM
PM (2 poor metab. alleles)
Kaplan-Meier Estimates for Time to Recurrence
Schroth W et al: JAMA 302(13): 1429‐1436, 2009
Was spricht gegen eine CYP2D6‐Genotypisierung vor Tamoxifen‐Therapie?
‐ keine definitive Empfehlung durch eine Zulassungsbehörde oder Fachgesellschaft
‐ einige negative Studienergebnisse
Zusammenfassung 1
Zusammenfassung 2
Was spricht für eine CYP2D6‐Genotypisierung vor Tamoxifen‐Therapie?
‐ ein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem CYP2D6‐Genotyp und dem Blutspiegel der wirksamen Metabolite
‐ bedeutsame Mängel im Design wichtiger Studien mit negativem Ergebnis
‐ neueste Studien, darunter Meta‐Analysen mit Tausenden Patienten, die einen signifikanten und klinisch relevanten Zusammenhang zwischen dem CYP2D6‐Genotyp und dem Therapieerfolg zeigen
‐ eine Proportionalität zwischen der Ausmass der Enzymaktivität (CYP2D6‐Genotyp) und dem Therapieerfolg