UNIVERSIDAD CATÓLICA DE VALENCIA
SAN VICENTE MÁRTIR
SEGURIDAD DE LAS VACUNAS FRENTE A ROTAVIRUS EN NIÑOS DE LA COMUNIDAD VALENCIANA, CON ESPECIAL ATENCIÓN A LA INVAGINACIÓN INTESTINAL ROTAVIRUS VACCINE SAFETY IN INFANTS FROM VALENCIA, SPAIN, WITH
PARTICULAR ATTENTION TO INTUSSUSCEPTION
TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR:
Dª. Silvia Pérez-Vilar
DIRIGIDA POR:
Dr. D. Joan Puig-Barberà y Dr. D. Javier Díez-Domingo
2015
ÍNDICE [Table of contents]
4 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 5
Índice de contenidos [Table of contents]
PREÁMBULO LA SEGURIDAD EN EL CICLO DE VIDA DE UNA VACUNA [SAFETY IN
THE LIFE-CYCLE OF A VACCINE] ..................................................................................... 7
CAPÍTULO 1 RESUMEN [SUMMARY] ........................................................................... 13
CAPÍTULO 2 INTRODUCCIÓN [INTRODUCTION] ....................................................... 27 2.1. ROTASHIELD®, LA PRIMERA VACUNA FRENTE A ROTAVIRUS [ROTASHIELD®, THE FIRST
ROTAVIRUS VACCINE] ....................................................................................................... 29 2.2. INVAGINACIÓN INTESTINAL, EL EVENTO ADVERSO [INTUSSUSCEPTION, THE ADVERSE
EVENT] ........................................................................................................................... 37 2.3. ROTATEQ® Y ROTARIX®, LAS NUEVAS VACUNAS FRENTE A ROTAVIRUS [ROTATEQ® Y
ROTARIX®, THE NEW ROTAVIRUS VACCINES] ...................................................................... 42 2.4. ROTATEQ® Y ROTARIX®, ¿SEGURAS? [ROTATEQ® AND ROTARIX®, SAFE VACCINES?] ... 47 2.5. PLAUSIBILIDAD BIOLÓGICA [BIOLOGICAL PLAUSIBILITY] ................................................. 56 2.6. EL ESTUDIO, SU JUSTIFICACIÓN [STUDY JUSTIFICATION] ............................................... 58
CAPÍTULO 3 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS [HYPOTHESIS AND OBJECTIVES] ................ 61 3.1. HIPÓTESIS [HYPOTHESIS] ........................................................................................... 63 3.2. OBJETIVOS [OBJECTIVES] ......................................................................................... 63
CAPÍTULO 4 MÉTODOS [METHODS] .......................................................................... 65 4.1. ÁMBITO DE ESTUDIO [STUDY SETTING] ....................................................................... 67 4.2. FUENTES DE DATOS [DATA SOURCES] ........................................................................ 68 4.3. DISEÑO DE ESTUDIO [STUDY DESIGN] ......................................................................... 72 4.4. POBLACIÓN DE ESTUDIO [STUDY POPULATION] ........................................................... 75 4.5. PERIODO DE ESTUDIO [STUDY PERIOD] ....................................................................... 75 4.6. RECOGIDA DE DATOS E IDENTIFICACIÓN DE LOS CASOS [DATA COLLECTION AND CASE
IDENTIFICATION] ............................................................................................................. 76 4.7. TAMAÑO DE MUESTRA [SAMPLE SIZE] ......................................................................... 79 4.8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO [STATISTICAL ANALYSIS] ........................................................... 81 4.9. CONSIDERACIONES ÉTICAS Y LEGALES [ETHICAL AND LEGAL CONSIDERATIONS] ............. 86
CAPÍTULO 5 RESULTADOS [RESULTS] ......................................................................... 89 5.1. ESTUDIO OBSERVACIONAL POSAUTORIZACIÓN [POST-LICENSURE OBSERVATIONAL STUDY]
..................................................................................................................................... 91
6 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
5.1.1. Validez del código diagnóstico al alta para identificar hospitalizaciones por
invaginación intestinal [Validity of the discharge code identifying intussusception
hospitalizations] ........................................................................................................ 92 5.1.2. Asociación entre invaginación intestinal y las vacunas frente a rotavirus
[Association between intussusception and rotavirus vaccines] ................................ 93 5.2. ESTUDIO ECOLÓGICO [ECOLOGICAL STUDY] ............................................................... 97
Tasas de hospitalización por invaginación intestinal antes y después de la
introducción de las vacunas frente a rotavirus [Intussusception hospitalization rates
before and after introduction of rotavirus vaccines] ................................................. 97 5.3. Vigilancia pasiva [Passive surveillance] .............................................................. 99 5.3.1. Sospechas de reacciones adversas notificadas al Centro de Farmacovigilancia
[Suspected adverse events reported to the Pharmacovigilance Centre] ................. 99 5.3.6. Vigilancia pasiva versus estudio observacional: sensibilidad de la notificación
de invaginación intestinal [Passive surveillance versus observational study:
Reporting sensitivity for intussusception] ............................................................... 103
CAPÍTULO 6 DISCUSIÓN [DISCUSSION] ................................................................... 105
CAPÍTULO 7 CONCLUSIONES [CONCLUSIONS] ...................................................... 113
REFERENCIAS, LISTA DE TABLAS, LISTA DE FIGURAS, ABREVIATURAS [REFERENCES,
LIST OF TABLES, LIST OF FIGURES, ABBREVIATIONS] ............................................... 117 REFERENCIAS [REFERENCES] .......................................................................................... 119 LISTA DE TABLAS [LIST OF TABLES] ................................................................................. 129 LISTA DE FIGURAS [LIST OF FIGURES] .............................................................................. 133 ABREVIATURAS [ABBREVIATIONS] .................................................................................... 135
AGRADECIMIENTOS [ACKNOWLEDGMENTS] ........................................................... 137
PUBLICACIONES Y PRESENTACIONES EN CONGRESOS [PUBLICATIONS, CONGRESS
PRESENTATIONS] ......................................................................................................... 141 PUBLICACIONES [PUBLICATIONS] .................................................................................... 143 PRESENTACIONES EN CONGRESOS [CONGRESS PRESENTATIONS] ...................................... 143
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 7
PREÁMBULO La seguridad en el
ciclo de vida de una vacuna [Safety in the
life-cycle of a vaccine]
8 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 9
La inmunización contra las enfermedades prevenibles por vacunación es un
instrumento fundamental para prevenir estas enfermedades y sus posibles
secuelas, incluyendo la muerte. Las vacunas han contribuido substancialmente
a mejorar la esperanza de vida global, reduciendo costes sanitarios y sociales. La
reducción de algunas de las enfermedades ha sido dramática en los últimos
años: ha sido erradicada la viruela en el mundo, el sarampión endémico fue
eliminado de la región de las Américas durante más de 10 años, 1 la poliomielitis
solamente se mantiene endémica en tres países y cada año se evitan entre dos y
tres millones de muertes debidas a tétanos, difteria, tosferina y sarampión. 2 Sin
embargo, al hacerse menos visibles, o incluso desaparecer, los efectos de la
enfermedad, se hace más notable la atención de la población y los
trabajadores de salud sobre los riesgos, reales y percibidos, asociados a la
vacunación.
Mantener la confianza en las vacunas es primordial, ya que su falta puede
comprometer los programas de vacunación y provocar el resurgimiento de
enfermedades ya controladas. 3 Por otra parte, las vacunas van dirigidas a
personas sanas por lo que, en general, los estándares de seguridad que se les
exigen suelen ser más altos que los requeridos de otros productos biológicos y
medicamentos usados en medicina curativa.
La seguridad es monitorizada en todo el ciclo de vida de una vacuna, desde los
ensayos clínicos pre-autorización, y se continúa en tanto la vacuna se mantiene
en el mercado.
Todas las fases de los ensayos clínicos pre-autorización incluyen evaluación de la
seguridad. El fabricante de la vacuna, para obtener la autorización por parte de
la autoridad reguladora competente, debe demostrar su seguridad y eficacia en
estudios clínicos controlados presentando los datos correspondientes de las
fases preclínicas, fases clínicas, de la composición de la vacuna, de los procesos
y de los lugares de fabricación. Además debe presentar un resumen del sistema
de Farmacovigilancia a utilizar, un plan de gestión de riesgos y, en su caso,
copia de la autorización obtenida en otros países, junto con la ficha técnica
correspondiente y un resumen de los datos de seguridad o detalles de cualquier
denegación de autorización, así como la ficha técnica propuesta. 4,5
10 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Si una vacuna llega a autorizarse, durante las fases previas ya ha sido
administrada a miles de personas, por lo que las reacciones adversas frecuentes,
graves o no, han podido ser identificadas. Sin embargo, el tamaño de muestra y
la falta de heterogeneidad de la población que participa son limitaciones
inherentes a los ensayos clínicos pre-autorización, 6 por lo que no es hasta que
empieza su comercialización, o su inclusión en los programas de vacunación, y
son millones de personas las que han recibido dosis de esta nueva vacuna,
cuando se dispone de información suficiente que permite detectar reacciones
adversas raras que no han podido ser identificadas en las fases previas.
Las autoridades reguladoras competentes vigilan la seguridad de las vacunas a
lo largo de su ciclo a través de publicaciones científicas, bases de datos
sanitarias, informaciones procedentes de otras autoridades u organismos
sanitarios y, fundamentalmente, a través de programas de notificación
espontánea y de estudios posautorización aportados por los fabricantes,
organismos de salud pública, otras autoridades sanitarias, o investigadores
independientes. En algunos países, además, de manera sistemática, se vigila la
seguridad a través de vigilancia activa. Algunos ejemplos son los programas
Vaccine Safety Datalink (VSD), 7,8 Post-Licensure Rapid Immunization Safety
Monitoring Program (PRISM) de Mini-Sentinel 9 y Centers for Medicare &
Medicaid Services (CMS) 10 en Estados Unidos, o el programa IMPACT
(Immunization Monitoring Program, ACTive) en Canadá. 11 Estos programas de
vigilancia activa, basados en bases de datos sanitarias informatizadas, se utilizan
tanto para vigilancia activa como para llevar a cabo estudios observacionales.
Tanto la vigilancia pasiva como la activa generan señales de seguridad, es decir,
identifican una alarma que sugiere una posible nueva asociación causal o un
nuevo aspecto de una asociación conocida, que se juzga suficientemente
verosímil como para justificar acciones encaminadas a su verificación5. Estas
señales de seguridad, que en algunas raras ocasiones son por sí mismas son
suficientes para establecer relaciones de causalidad entre un evento adverso y la
administración de una vacuna, 12 en la mayoría de casos deben ser confirmadas
o descartadas a través de estudios clínicos, en general utilizando estudios
observacionales.
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 11
En algunos casos, estas señales de seguridad pueden proceder de datos de
ensayos clínicos previos a la autorización, de datos preclínicos, o de eventos
adversos asociados a vacunas similares. Si estas situaciones son conocidas antes
de la autorización de la vacuna, la autoridad reguladora competente puede
supeditar la autorización a la realización por parte del fabricante de estudios en
Fase IV (estudio posautorización de seguridad) con el objetivo de obtener
información adicional que permita identificar, caracterizar o cuantificar un riesgo
para la seguridad, confirmar el perfil de seguridad o medir la efectividad de las
medidas de prevención y control exigidas. 13 Esta obligación queda reflejada en
el plan de gestión de riesgos que pasa a formar parte de la autorización de la
comercialización de la vacuna. 5
A lo largo de todo el ciclo de vida de una vacuna resulta por lo tanto necesario
disponer en forma continua y sistemática de la mejor información disponible
sobre su seguridad, para hacer posible la adopción de medidas oportunas y
asegurar que las vacunas disponibles presenten una relación beneficio-riesgo
favorable para la población en las condiciones de uso autorizadas 5.
Figura 1. La seguridad en el ciclo completo de una vacuna
12 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 13
CAPÍTULO 1 Resumen [Summary]
14 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 15
1.1. Introduction and objectives
Two oral live-attenuated rotavirus vaccines are currently available in the global
market: a monovalent human vaccine, Rotarix® (GlaxoSmithKline Biologicals,
Rixensart, Belgium), indicated as a two-dose series in infants between the ages
of 6-12 and 24 weeks, and a pentavalent bovine-human reassortant vaccine,
RotaTeq® (Merck & Co., Inc., West Point, PA, USA), indicated as a three-dose
series starting at age 6-12 weeks and ending at age ≤32 weeks. Previously, an
observed association between Rotashield®, the first licensed rotavirus vaccine,
and intussusception, caused its withdrawal from the US market in 1999, only nine
months after licensure. The pre-licensure clinical trials for both Rotarix® and
RotaTeq®, designed to exclude an association with intussusception of similar
magnitude than that found for Rotashield®, did not find an association.
However, after licensure, an increased risk, although of much lower magnitude,
was found with both vaccines in Australia, Mexico, Brazil, and the United States.
Both vaccines, Rotarix® and RotaTeq®, have been available in Spain since
August 2006 and January 2007, respectively. Rotavirus vaccines in Spain are not
funded by the National Health System, but are recommended by scientific
societies and most paediatricians, and paid for by parents. Due to the incidental
finding of circovirus DNA contamination affecting both vaccines, the Spanish
Medicines Agency suspended RotaTeq® distribution during June-November
2010, and Rotarix® distribution since March 2010. As of this publication,
Rotarix® remains suspended in Spain.
Intussusception is the most common cause of acute intestinal obstruction in
infants. The underlying mechanism remains unknown in most cases; in a few of
them it is associated with intestinal malformations or previous intra-abdominal
surgery. Incidence varies by age, occurring usually between 4 and 10 months of
age, by sex, being more frequent in males, and by geographic region.
Differences observed between regions might be due to racial differences,
dietary factors, incidence of infectious agents such as adenovirus or rotavirus,
genetics, environmental factors or just reporting differences. The intussusception
incidence data from Spain, obtained from hospital-based studies in 1987 and
16 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
1990, show high background rates of intussusception, although later
publications have shown a notable decreasing trend until 2008.
Our aim was to investigate the post-licensure safety of the rotavirus vaccines in a
whole region of Spain, the Valencia Region, with particular attention to
intussusception.
1.2. Methods
Several retrospective studies were performed within the framework of this thesis
in order to provide a comprehensive post-licensure safety surveillance of the
rotavirus vaccines in the Valencia Region:
- A hospital-based retrospective observational study was carried out to
assess the intussusception risk following rotavirus vaccinations using a
self-controlled case series (SCCS) design. The SCCS is a case-only design
that uses individuals who had the event of interest during the study
period; we applied the vaccinated cases-only SCCS approach, which uses
only subjects who were exposed to a rotavirus vaccine. Therefore,
inference is done within individuals, and time-fixed confounders are
controlled implicitly by design. Unvaccinated individuals and individuals
for whom vaccination status is unknown were excluded. The observation
period (follow-up person-time) for each individual was divided in
predefined risk and non-risk periods based on exposure. Therefore, the
event of interest falls either into a risk or a non-risk period. The study
included assessment of the positive predictive value (PPV) of the
intussusception code used in the Spanish hospital discharge database.
- An ecological study was conducted to assess the intussusception
hospitalization rates before and after introduction of the rotavirus
vaccines.
- A descriptive study was performed using the reports of suspected adverse
events following rotavirus vaccination as registered in the regional
Pharmacovigilance Centre. In addition, the reporting rate for
intussusception in the passive surveillance database was compared to the
intussusception rate in vaccinated infants obtained using the data from
the observational study
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 17
1.2.1. Study setting
The Valencia Region has a population of approximately 5,000,000 inhabitants
and an annual birth cohort of around 48,000 infants. Almost all the population
(98.3%) is covered by the health system, which includes 24 paediatric hospitals.
All health care users have a unique identification number that allows linking all
health care databases and all medical records. The regional population-based
administrative database, SIP, collects and updates demographic data, health
services assignment, and use of the health system, for both residents and non-
residents.
1.2.2. Study population
The population of interest were resident infants aged less than 10 months.
Nevertheless, since rotavirus vaccines are recommended from 6 weeks of age
onwards and the observational study was performed using a vaccinated cases
only SCCS design (only vaccinated cases were included), the study included only
resident infants aged 6-42 weeks, discharged from a public hospital with a
diagnosis of intussusception.
1.2.3. Study period
The period of interest was between 1st of January of 2007 and 31st of December
of 2011. Nevertheless, in order to compare the intussusception rates before and
after rotavirus vaccines introduction, other analysis included a pre-licensure
period.
1.2.4. Data collection and case identification
Hospitalized cases irrespective of their rotavirus vaccination status were
identified from CMBD, the Spanish hospital discharge database, through the
ICD-9-CM code 560.0 in any diagnosis position. In CMBD, diagnoses and
procedures are collected as an assessment of medical activity and coded by
trained personnel. The coding system used is the International Classification of
Diseases 9th Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM). Using CMBD is
compulsory for all public hospitals. A review of hospitalization and primary care
medical records of all potential cases among resident infants aged 6-42 weeks
was carried out using the standardized Brighton Collaboration case definition for
18 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
intussusception. First confirmed intussusception episodes (Brighton Level 1-Level
2) were included in the SCCS analyses. In our study, the event date was the date
of onset of symptoms.
For the ecological study, cases were hospitalization episodes with a discharge
diagnosis of intussusception in first or second position.
Vaccination status was obtained from SIV, the regional vaccine information
system. Funded and non-funded vaccines administered in all public and some
private health centres are recorded on SIV. Registration procedures are the same
regardless of whether vaccines are included in the official immunization
schedule. Lack of information or inconsistencies were confirmed through phone
consultation with parents and verbal verification of the information in the child´s
vaccination card.
Population data was obtained from the Valencian population-based
administrative database, SIP, and passive surveillance data from FEDRA, the
database of the Spanish System for the Surveillance of Medications Used in
Humans, SEFV-H).
1.2.5. Statistical analysis
Dose-specific incidence rate ratios (IRRs), and their 95% confidence intervals (CI),
were assessed to investigate the association between confirmed intussusception
cases and rotavirus vaccines within the two predefined risk periods. In our case,
the risk periods were defined as days 1-7, and 8-21 post-vaccination, following
each dose of any rotavirus vaccine. The comparison (non-risk) period was days
22-42 following each dose. Given the strong confounding effect of age, analyses
were adjusted using, as reference, intussusception-hospitalized rates by age in
unvaccinated Valencia Region´s children during the 2001-2011 period. Incidence
rate of hospitalizations for intussusception by age in unvaccinated children were
estimated using data from CMBD and from the Spanish Statistical Office
database (www.ine.es); the continuous function representing its pattern was
modelled using a spline function.
The PPVs were assessed for the different categories of Brighton Collaboration
case classification: (1) Level 1, (2) Level 1-Level 2, and (3) Levels 1-Level 2-Level
3. They were stratified for discharge code position and calendar year.
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 19
Intussusception hospitalization incidence rates in infants aged <10 months
during 2005-2011 were assessed for the pre and post-licensure period using
total number of person-years at risk in this population (as registered in SIP).
Incidence rates by calendar year with their 95% confidence intervals were also
calculated.
Observed and expected frequencies by administered dose for non-
intussusception suspected adverse events described in the product´s information
were compared using, as denominator, the overall number of doses registered
as administered in SIV (as of 20th December, 2012).
The reporting sensitivity of the Pharmacovigilance Centre to detect
intussusception was calculated by dividing the intussusception-reporting rate to
the Pharmacovigilance Centre by the intussusception-observed rate (Level 1 and
Level 2 intussusception cases) through the observational study. Since both
passive and active surveillance considered the same study period, and the
number of rotavirus doses administered were the same, reporting sensitivity was
calculated by dividing the reported number of intussusception cases by the
observed number of intussusception cases. The risk periods considered were
days 1-7, 1-21, 1-30, and 1-42 post-vaccination.
All statistical tests were two-sided. Statistical significance was defined as p<0.05.
Analyses were performed using Stata/SE 13.1 (StataCorp LP Texas, USA), R 3.0.3
(Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria), SAS 9.2 (SAS Institute,
Inc.), and SAS macros developed by Bart Spiessens.
1.2.6. Ethical considerations
The study was conducted according to the existing legislation including the
Good Epidemiological Practices (CIOMS 2009), the Helsinki Declaration (Seoul
2008) and the Law 14/2007, of 3 July, on Biomedical Research, and was
approved by the Ethics Research Committee of the Dirección General de Salud
Pública/Centro Superior de Investigación en Salud Pública, which provided a
waiver to access personal information and contact parents.
20 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
1.3. Results
The Valencia Region has an annual birth cohort of around 48,000 infants, among
a total population of approximately 5,000,000 inhabitants. Within the population
of interest, infants aged 6 to 42 weeks discharged from hospitals of the Valencia
Region´s public health system, 151 potential hospitalized-intussusception cases
were identified after having excluded duplicate episodes (children transferred to
a reference hospital). Cases occurred in 147 infants, since four infants (3%) had a
second episode. Medical records were available for all cases. Among first
episodes, 125 cases (85.0%) were classified as Brighton Collaboration
intussusception case definition Level 1, 11 (7.5%) as Level 2, two (1.4%) as Level
3, eight (5.4%) as Insufficient Evidence, and one case (0.7%) was discarded. Of
136 confirmed intussusception cases, 35 (26%) occurred in rotavirus-vaccinated
children (Figure 10). Among them, 14 (40%), and 21 (60%) had received RV1 and
RV5, respectively.
1.3.1. Positive predictive value of the intussusception ICD-9-CM code
The PPV of the diagnosis code for hospitalized intussusception cases (any
discharge diagnosis position) was 93% (95% CI: 87%-96%) for Level 1-Level 2 of
diagnosis certainty. No differences by discharge diagnosis position or by
calendar year were found (Table 1).
Table 1. Positive predictive values according to The Brighton
Collaboration case classification by discharge code position and by
calendar year
Cases Positive Predictive Values
n Level 1 % (95% CI)
Level 1-Level 2 % (95% CI)
Level 1-Level 2-Level 3 % (95% CI)
Discharge code position
1st 148 86.5 (79.9-91.5) 93.2 (87.9-96.7) 94.6 (89.6-97.6)
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 21
1st or 2nd 149 86.6 (80.0-91.6) 93.3 (88.0-96.7) 94.6 (89.7-97.7)
Any 151 85.4 (78.8-90.6) 92.7 (87.3-96.3) 94.0 (89.0 -97.2)
Calendar year1
2007 44 81.8 (67.3-91.8) 90.9 (78.3-97.5) 95.5 (84.5-99.4)
2008 30 86.7 (69.3-96.2) 93.3 (77.9-99.2) 93.3 (77.9-99.2)
2009 25 84.0 (63.9-95.5) 92.0 (74.0-99.0) 92.0 (74.0-99.0)
2010 28 89.3 (71.8-97.7) 92.9 (76.5-99.1) 92.9 (76.5-99.1)
2011 24 87.5 (67.6-97.3) 95.8 (78.9-99.9) 95.8 (78.9- 99.9)
1 Any diagnosis position
Abbreviations: Positive Predictive Value (PPV); Confidence interval (CI)
1.3.2. Intussusception risk following rotavirus vaccination
Three intussusception cases occurred within days 1-7 following first dose of a
rotavirus vaccine (two after RV1 and one after RV5) resulting in a crude IRR point
estimate of 9.0 (95% CI: 0.9-86.5), and in an age-adjusted estimate of 4.7 (95%
CI:0.3-74.1) within this risk window. The number of cases occurring within 1-7, 8-
21, and 22-42 days following each dose, and dose-specific IRRs are shown in
Table 2.
Table 2. Risk estimates for confirmed intussusception cases after
Rotarix®/RotaTeq® vaccination, vaccinees-only SCCS approach
Vaccine
dose
Risk period
(days post-
vaccination)
Number
of cases
Non-risk period
(days post-
vaccination)
Number
of cases
IRR (95% CI)
(crude)
IRR (95% CI)
(age-adjusted)
Dose 1
1-7 3 22-42 1 9.0 (0.9-86.5) 4.7 (0.3-74.1)
8-21 1 1.5 (0.1-24.0) 0.8 (0.1-13.9)
Dose 2
22 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
1-7 1 22-42 2 1.5 (0.1-16.5) 1.6 (0.1-32.3)
8-21 3 2.3 (0.4-13.5) 3.9 (0.3-44.0)
Dose 3
1-7 1 22-42 1 3.0 (0.2-48.0) 0
8-21 0 0 0
The observation period for each vaccine dose ends at day 42 post-vaccination
One case was considered within both 22-42 period for dose 2 (non-risk period) and 1-7 period for dose 3 (risk period)
Abbreviations: Intussusception (IS); Confidence interval (CI)
1.3.3. Intussusception hospitalization rates before and after introduction of
rotavirus vaccines
The dynamic cohort of the 2005-2006 period included 116,264 infants younger
than 10 months contributing 65,668.8 person-years and 49 events, with an
average intussusception incidence rate of 74.6 per 100,000 person-years (95%
CI: 56.4-98.7). In the 2007-2011 period, there were 297,144 infants contributing
211,595.9 person-years and 144 events with an average intussusception
incidence rate of 68.1 per 100,000 person-years (95% CI: 57.8-80.1).
Intussusception hospitalization incidence rates showed a non-significant
declining tendency by calendar year (Table 3).
The differences found on average incidence rates between the vaccine pre and
post-licensure periods were not significant.
Table 3. Intussusception hospitalization person-time incidence rates
Rotavirus vaccines IR per 100,000 py (95% CI)
Pre-licensure
2005 69.3 (45.2-106.3)
2006 79.4 (54.8-114.9)
Average 74.6 (56.4-98.7)
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 23
Post-licensure
2007 99.1 (73.0-134.6)
2008 65.6 (45.6-94.5)
2009 50.8 (33.4-77.1)
2010 68.0 (46.9-98.5)
2011 58.4 (39.1-87.1)
Average 68.1 (58.0-80.1)
Abbreviations: Incidence Rate (IR); person-years (py); Confidence Interval (CI)
1.3.4. Passive surveillance data: observed and expected frequencies by
administered doses
The comparison of the observed frequencies (as reported to the
Pharmacovigilance Centre) of suspected non-intussusception adverse reactions
described in the products´ information, with the expected frequencies based on
clinical trials and post-licensure surveillance, shows that in every case in which
this comparison could be made, the observed frequencies were much lower than
expected (Table 4).
Table 4. Suspected non-intussusception adverse events described in the
product information of Rotarix® and RotaTeq®: observed and expected
frequencies by administered dose
MedDRA System
organ classification Adverse event
Expected rate* Reported
number**
Expected
number** Rotarix® RotaTeq®
Gastrointestinal
disorders
Diarrhoea***
≥1/100 to
<1/10
≥1/10
12
≥1857
Abdominal pain ≥1/1.000 to ≥1/1.000 to 1 186-1857
24 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
<1/100 <1/100
Flatulence ≥1/1.000 to
<1/100 - 1 ≤1857
Haematoquecia**** NC ≥1/1.000 to
<1/100 3 ≤1857
Vomiting - ≥1/10 7 ≤185654
Immune system
disorders Anaphylaxis - NC 0 NC
Skin and
subcutaneous tissue
disorders
Urticaria - ≥1/10.000 to
<1/1.000 1 ≤186
Angioedema - NC 0 NC
Dermatitis/eruption ≥1/1.000 to
<1/100
≥1/1.000 to
<1/100 1 186-1857
Infections and
infestations
Upper respiratory
infections -
≥1/100 to
<1/10 0 ≤18565
Otitis media - ≥1/1.000 to
<1/100 0 ≤1857
Nasopharingitis - ≥1/1.000 to
<1/100 0 ≤1857
Respiratory,
thoracic and
mediastinal
disorders
Bronchospasm - ≥1/10.000 to
<1/1.000 1 ≤186
General disorders
and administration
site conditions
Fever - ≥1/100 to
<1/10 20 ≤18565
Irritability ≥1/100 to
<1/10 NC 2 ≤18565
*As established in the products´ information (Accessed on 4th June 2013)
**185,654 doses administered in the 2007-2011 period. The expected frequency was calculated as a function of the minimum and maximum incidences found in
the clinical trials for both vaccines
***Diarrhoea includes diarrhoea, haemorrhagic diarrhoea, gastroenteritis, and gastrointestinal disorder
****Haematochezia includes haematochezia, haemorrhagic diarrhoea, and melenas
1.3.5. Passive surveillance versus observational study: Sensitivity reporting for
intussusception
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 25
Two intussusception cases were reported to the Regional Pharmacovigilance
Centre as diagnosed during the seven days after any dose of rotavirus vaccine
administration. During the same period, four cases were identified within the
seven days after any dose of rotavirus vaccine administration by using active
surveillance. These four cases were classified according to the standardized
Brighton Collaboration intussusception case definition as Level 1 and Level 2
cases. Therefore, reporting sensitivity for intussusception within this risk period
was 50%. Reporting sensitivity for 1-21, 1-30 and 1-42 days was 22, 20 y 17%,
respectively (Table 5).
Table 5. Reporting sensitivity for intussusception: number of reported
intussusception cases (passive surveillance) versus number of observed
intussusception cases (observational study) during the 2007-2011 period
Number of reported versus observed intussusception cases
Interval between vaccine
administration and
intussusception occurrence (days)
Passive surveillance Observational study Reporting sensitivity (%)
1-7 2 4 50
1-21 2 9 22
1-30 2 10 20
1-42 2 12 17
* Cases classified as Level 1 and Level 2 according to the standardized Brighton Collaboration case definition for intussusception.
1.4. Conclusions
This comprehensive post-licensure safety evaluation of the rotavirus vaccines in
the Valencia Region, a whole region of Spain, includes the first post-licensure
observational study of the intussusception risk following rotavirus vaccination in
Europe, updated intussusception background rates in Spain, a description of the
adverse events reported to the regional Pharmacovigilance centre, and an
evaluation of the passive surveillance system to detect the main safety concern
of these vaccines, intussusception. We found an elevated intussusception
26 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
incidence rate point estimate during the first week following first dose,
comparable to other studies, although our results were not statistically
significant. The study´s limited power could be the reason for the non-significant
findings. Our findings of very few vaccinated cases and decreasing
intussusception hospitalization rates despite rotavirus vaccine introduction and a
thorough five-year investigation in a country that, according to previous studies,
may have a large background rate of intussusception are reassuring. In addition,
compared to other passive surveillance systems, the Valencia Region´s
Pharmacovigilance centre has a surveillance system sufficiently sensitive to
detect signs of a potential association with intussusception. Therefore, although
further analytical studies including larger datasets are required, our results justify
the continuing use of rotavirus vaccines in Spain.
This study has also shown that a high quality investigation of the safety of
childhood vaccinations using Valencia´s healthcare databases is possible. The
high (93%) PPV found for a discharge diagnosis of intussusception has opened
the door to the implementation of a larger analytical study without the need to
perform medical record reviews. Thus, we plan to continue the observational
study for additional years, and also invite participation from other Spanish
regions. Moreover, following verification of the PPV of the discharge diagnosis
codes in candidate sites, the study could be extended to include other European
databases, thus gaining substantial power for the analysis of this rare event, even
if vaccination coverage remains low. Such database integration will substantially
improve the capacity for timely post-licensure assessments of the safety of any
new vaccines introduced in Europe.
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 27
CAPÍTULO 2 Introducción
[Introduction]
28 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 29
2.1. Rotashield®, la primera vacuna frente a
rotavirus [Rotashield®, the first rotavirus
vaccine]
La infección por rotavirus es la causa más frecuente de gastroenteritis aguda en
niños menores de cinco años. 14 A esta edad, casi todos los niños,
independientemente de su nivel socio-económico, 15 habrán sufrido un episodio
de gastroenteritis aguda causada por este virus. Entre ellos, uno de cada cinco
necesitará una visita médica, uno de cada 65 será hospitalizado y
aproximadamente uno de cada 293 morirá. 15 Las medidas higiénicas no evitan
completamente la transmisión viral, por lo que la vacunación ha sido establecida
como la medida preventiva más eficaz. 16 Además, al tratarse de una infección
más frecuente en los primeros 24 meses de vida, la vacunación universal en
edad temprana, dirigida a reproducir la historia natural de la infección, reduce la
incidencia y la severidad de los subsecuentes episodios 17 y, en consecuencia,
también los costes económicos directos e indirectos y el impacto emocional que
la enfermedad supone para el niño y sus familias. 16
Las investigaciones para desarrollar una vacuna efectiva y segura comenzaron
cuando se demostró que la infección previa con cepas de rotavirus animal
protegía a los animales de laboratorio de la infección por cepas humanas. 18
La primera vacuna autorizada, una vacuna oral viva tetravalente mono rhesus
humana de virus atenuados Rotashield® (Wyeth-Lederle Vaccines and
Pediatrics), contenía tres cepas reagrupadas, cada una con la principal
glicoproteína estructural de la cápside de los rotavirus humanos G1 (D x RRV),
G2 (DS-1 x RRV) y G4 (ST3 x RRV), y la cepa rhesus MMU 18006,
antigénicamente similar al serotipo G3 humano. 19 La cepa rhesus utilizada fue
aislada a partir de un mono rhesus con diarrea en el Centro Regional de
Primates de California [California Regional Primate Center]. Debido a la
naturaleza ácido-lábil de las cepas, Rotashield® era reconstituída con 2,5 mL de
diluyente estéril que incluía citrato-bicarbonato. Cada dosis contenía 1x105
unidades formadoras de placa de cada cepa incluida, trazas de suero fetal
30 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
bovino, de sulfato de neomicina y de anfotericina B y no contenía conservantes. 18
2.1.1. Ensayos clínicos pre-autorización
Los ensayos clínicos diseñados para evaluar la seguridad, inmunogenicidad y
eficacia de Rotashield®, incluyeron 17.963 niños de Estados Unidos, Venezuela
y Finlandia. Además, se realizaron tres ensayos adicionales con dosis más bajas
en Estados Unidos, Brasil y Perú. 18 Aunque se describió como frecuente la
aparición de fiebre, irritabilidad, pérdida de apetito y dolor abdominal entre los
tres a cinco días tras la administración de la primera dosis, la vacuna fue en
general bien tolerada. 20 A partir de los siete meses, la vacunación con la
primera dosis no estaba indicada debido al incremento de riesgo de fiebre entre
los tres a cinco días tras la primera dosis en niños mayores, y todas las dosis
debían ser administradas durante el primer año de vida debido a la ausencia de
datos de seguridad y eficacia en niños mayores de esa edad. 18
También se sugirió como posible, aunque rara, la asociación de la vacuna con
invaginación intestinal, ya que este evento fue diagnosticado en cinco de los
10.054 receptores de la vacuna (~0,5/1000) comparado con uno de los 4.633
controles (~0,2/1000). No obstante, pese a que en tres de estos cinco niños
vacunados la invaginación ocurrió dentro de la semana posterior a la
administración de la vacuna, (a) la asociación no fue estadísticamente
significativa, (b) estos cinco casos ocurrieron en niños de cuatro a siete meses de
edad, el grupo de edad con mayor riesgo de invaginación, (c) los casos se
dieron tras la segunda o tercera dosis mientras que el pico de replicación del
virus vacunal se daba tras la primera dosis, y (d) la marcada estacionalidad de
rotavirus no se reproducía en las hospitalizaciones por invaginación intestinal. 21
Todo esto llevó a los investigadores a considerar que la asociación era
probablemente más temporal que causal, y que los datos presentados no
justificaban no autorizar una vacuna que podría prevenir anualmente 55.000
hospitalizaciones y aproximadamente 250 muertes en Estados Unidos. 21,22
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 31
La vacuna fue autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) en agosto
de 1998, iniciándose la distribución en Estados Unidos en octubre de 1998. La
invaginación fue incluida en la ficha técnica de Rotashield® como posible
evento adverso. 23,24
Más tarde, en marzo de 1999, el Comité Asesor de Vacunas [Advisory
Committee of Immunization Practices (ACIP)] del Centro del Control de
Enfermedades [Centers for Disease Control and Prevention (CDC)] de los
Estados Unidos recomendó la inclusión de la vacuna en el calendario vacunal
estadounidense con una pauta de tres dosis, a administrar a los dos, cuatro y
seis meses de edad. La vacunación podía ser iniciada en cualquier momento
entre las seis semanas y los seis meses, con un intervalo entre dosis de tres
semanas como mínimo. 18
2.1.2. Vigilancia posautorización
Entre noviembre de 1998 y junio de 1999 fueron notificados a VAERS, el sistema
de vigilancia pasiva de la FDA y del CDC, 3 15 casos de invaginación intestinal
confirmados radiológicamente y asociados temporalmente con la administración
de Rotashield®. 25,26 En 13 de los casos, la invaginación se desarrolló tras la
primera dosis, y en 12 de los 15, los síntomas se manifestaron dentro de los
siete días siguientes a recibir alguna de las dosis. 26
Figura 2. Casos de invaginación notificados inicialmente a VAERS (n=15)
en vacunados con Rotashield®: días transcurridos entre el inicio de
síntomas y la vacunación
32 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Figura 3. Casos de invaginación notificados inicialmente a VAERS (n=13)
en vacunados con la primera dosis de Rotashield®: días transcurridos
entre el inicio de síntomas y la vacunación
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 33
Debido a las notificaciones al VAERS, se realizó un análisis preliminar de la
vigilancia activa post-autorización que se estaba llevando a cabo de forma
retrospectiva en el Northern California Kaiser Permanent (NCKP), uno de los
centros participantes en el VSD. En este estudio, entre diciembre de 1998 y
junio de 1999 fueron identificados nueve casos de invaginación confirmados
radiológica o quirúrgicamente en niños de dos a once meses de edad, tres de
éstos en niños vacunados 3, 15 y 58 días antes de la aparición de los síntomas.
Las tasas de invaginación observadas fueron de 314 por 100.000 vacunados en
la semana previa, siendo de 45 por 100.000 en no vacunados. 26
En el Departamento de Salud de Minnesota, fueron identificados 18 casos en
niños de uno a once meses de edad hospitalizados por una invaginación
confirmada radiológica o quirúrgicamente con inicio de síntomas entre
noviembre de 1998 y junio de 1999. De éstos, cinco habían sido vacunados con
Rotashield®: dos invaginaciones aparecieron después de la primera dosis, otras
dos después de la segunda y el otro caso después de la tercera, en todos los
casos entre 6 y 14 días después de la vacunación. La tasa de invaginación
estimada en niños vacunados la semana previa fue de 292 por 100.000
personas-año. 26
El conjunto de los datos de VAERS, de NCKP y de Minnesota claramente sugería
un incremento del riesgo de invaginación tras Rotashield® y, dado que en la
mayoría de áreas de Estados Unidos la estación de rotavirus comenzaría unos
meses después, en julio de 1999 el CDC recomendó posponer la vacunación
hasta noviembre de 1999, tanto en los no vacunados como en los que ya se
había iniciado la pauta de vacunación. 26 En este momento, el fabricante, de
acuerdo con la FDA, interrumpió voluntariamente la distribución de la vacuna. 27
Tras la publicación de la información sobre este evento adverso por el CDC en
un artículo del MMWR (Morbidity and Mortality Weekly Report) de julio de 1999,
las notificaciones espontáneas de invaginación intestinal aumentaron
dramáticamente. En agosto de 1999, habían sido ya notificados al VAERS un
total de 98 casos confirmados de invaginación, 60 de ellos en los siete días
siguientes a la vacunación. 3 Durante los nueve meses de disponibilidad de la
vacuna en el mercado estadounidense, más de 500.000 niños de la cohorte de
34 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
nacimientos de 3,8-4 millones de niños había recibido al menos una dosis de
vacuna. 19
En octubre de 1999, el Comité Asesor de Vacunas del CDC (Advisory
Committee of Immunization Practices, ACIP), tras revisar los datos de distintas
fuentes, concluyó que la invaginación estaba significativamente asociada con
Rotashield® en las dos primeras semanas tras la vacunación, particularmente
después de la primera dosis, y retiró su recomendación de vacunación para
niños de Estados Unidos. 27
En diciembre de 1999, habían sido notificados a VAERS un total de 112 casos de
invaginación, todos ellos con inicio de síntomas antes del 15 de agosto de 1999,
un mes después de la suspensión del programa de vacunación. De éstos, 99
fueron casos confirmados. 28
2.1.3. Estimación del riesgo
Los primeros datos analizados atribuyeron a la vacuna un riesgo de invaginación
de entre uno por cada 2.500 a uno por cada 3.300 vacunados. 23 Tras revisarse la
incidencia basal de invaginación y las estimaciones de los niños incluidos en el
programa nacional de vacunaciones, se estimó un importante aumento del
riesgo de invaginación durante el periodo de tres a catorce días tras la primera
dosis, traducido en un exceso de casos de uno por cada 4.670 y 9.474 dosis de
vacuna, 20 y durante el periodo de tres a siete días, también tras la primera dosis,
un exceso de casos de uno por 11.073 vacunados. 29
Un estudio ecológico en el que fueron examinados los ingresos hospitalarios por
invaginación intestinal antes y después de la disponibilidad de Rotashield®, sin
embargo, no detectó incremento en las tasas de hospitalización por
invaginación en niños menores de un año, aunque sí un riesgo atribuible de un
exceso de ingresos de uno por cada 66.000 niños o uno por cada 302.000,
según el método utilizado, durante el periodo inmediatamente posterior a la
inmunización en los niños del rango de edad para el cual estaba recomendada
la primera dosis, de 45-210 días de edad. 30 De cualquier modo, además de las
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 35
limitaciones reconocidas por los autores, tales como las asunciones en la
exposición y que los episodios de invaginación no fueron verificados, 30 en este
estudio no fue elegido el diseño más adecuado, principalmente porque fueron
incluidas áreas en las que la cobertura con Rotashield® oscilaba ampliamente,
entre el 17 y el 62%. Los estudios ecológicos resultan particularmente
informativos cuando la homogeneidad en la exposición por área geográfica no
permite que el efecto de las diferencias en la exposición pueda ser detectado.
En situaciones con exposición heterogénea, las limitaciones inherentes a este
tipo de estudios, tales como el desconocimiento de si los casos corresponden a
individuos expuestos o no expuestos, o de los motivos que los llevaron o no a
vacunarse (características que los diferencian), permiten cuestionar la validez de
los resultados. 31
Como conclusión del conjunto de estudios realizados, se consideró que la
vacunación con Rotashield® fue responsable de un incremento en el riesgo de
invaginación intestinal de entre uno de cada 10.000 y uno de cada 32.000
vacunados. 23
2.1.4. Efecto de la edad
La primera dosis de Rotashield® se recomendaba para lactantes de ocho
semanas de edad (56 días), no obstante, como el catch-up estaba permitido, el
38% de los niños recibió la primera dosis después de los 90 días de edad. 32
A pesar de que en uno de los estudios confirmatorios la edad no aparecía como
factor de riesgo para la invaginación intestinal asociada a la vacuna, 20 ésta sí
parecía tener influencia en el riesgo de este evento tras la vacunación, ya que la
incidencia basal presentaba su pico máximo en lactantes de cuatro a nueve
meses de edad e, interesantemente, el 80% de los casos de invaginación post-
administración de la vacuna se dieron en este 38% de niños que recibieron la
primera dosis después de los 90 días de edad. 33 Con los datos de este mismo
estudio confirmatorio, este supuesto fue analizado modelando el efecto de la
edad a la vacunación con la primera dosis, concluyendo que el riesgo era bajo
36 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
durante las primeras semanas de edad en las que se administraba la vacuna, y se
incrementaba gradualmente entre los tres y los seis meses de edad. 34 Los
mismos autores subrayaron la consistencia de sus hallazgos con un análisis
mediante un modelo matemático. 35
Por otra parte, también utilizando los casos identificados en los 21 días después
de la vacunación dentro del mismo estudio confirmatorio 20 así como los casos
identificados a través de las bases de datos Nationwide Inpatient Sample (NIS) y
HCUP (Healthcare Cost and Utilization Project) State Inpatient Databases (SID),
los autores llegaron a la misma conclusión: el número de casos de invaginación
intestinal asociados a la primera dosis de Rotashield® en los primeros 21 días
tras administración aumentaba con la edad. Además, encontraron que los niños
diagnosticados de invaginación intestinal después de la segunda dosis habían
sido vacunados con la primera dosis con suficiente anterioridad con respecto a
los niños que la experimentaron tras la primera. Este hallazgo sugirió la
existencia de una posible predisposición de los casos a experimentar una
invaginación intestinal que, sin embargo, no se daría tras la primera dosis
debido a que los niños recibieron esta primera dosis a muy temprana edad y por
lo tanto, en un momento en el que desarrollar la invaginación era poco
probable. Esta hipótesis explicaría para los autores el patrón observado durante
los ensayos clínicos pre-autorización en los que los cuatro casos observados se
dieron después de la segunda o tercera dosis. 33
En diciembre de 2005, el Comité Asesor en Seguridad Vacunal (GACVS) de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) concluyó que el conjunto de los
estudios confirmaban el alto riesgo de invaginación asociado a la vacuna
Rotashield® en niños vacunados después del día 60 de vida, pero que la
evidencia disponible no era suficiente para concluir que la administración de la
vacuna antes de esta fecha estaba asociada a un menor riesgo de invaginación. 32
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 37
2.2. Invaginación intestinal, el evento
adverso [Intussusception, the adverse
event]
La invaginación intestinal es una enfermedad obstructiva del intestino que se
produce por la introducción de un segmento del intestino en el interior de otro
segmento intestinal distal. Aunque se trata de un evento poco frecuente, es la
causa más común de obstrucción intestinal en niños de entre cuatro y diez
meses de edad. 32
La invaginación intestinal idiopática se da en torno al 90% de los episodios,
estando el resto de casos relacionado con patologías como divertículos de
Meckel, pólipos, quistes, neurofibromas, linfomas, hematomas de la pared
intestinal en púrpura, síndrome Schönlein-Henoch o hemofilia, fibrosis quística,
enfermedad de Hirschsprung, malformaciones congénitas o vasculares del
intestino, o con una cirugía intra-abdominal previa. 36,37. En las invaginaciones
idiopáticas se hipotetiza que la inflamación del tejido linfoide del intestino
(nódulos linfáticos mesentéricos y placas de Peyer) podría actuar como cabeza
de puente de la invaginación, fundamentalmente tras infecciones
gastrointestinales o inflamación. 36 Por otra parte, se considera que los niños
malnutridos, y por lo tanto con un tejido intestinal linfático menos prominente,
tienen un menor riesgo de invaginación. 36 Adicionalmente, también la motilidad
intestinal desempeñaría un papel en la fisiopatología de la invaginación. 23
2.2.1. Epidemiología
La tasa de invaginación intestinal es baja durante los dos primeros meses de
vida (13-37 por 100.000) pero se multiplica en los meses siguientes alcanzando
un pico entre los cuatro y siete meses (97-126 por 100.000) antes de volver a
disminuir al año de edad. 32,38
38 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Se trata de una patología más frecuente en el sexo masculino, con una
proporción global de 2:1 que oscila entre el 1,2 en España y el 2,4 en Israel. 36
La incidencia basal de invaginación en niños menores de un año de edad se
estima en la actualidad en 74 por 100.000 niños, aunque con un amplio rango
de variación entre poblaciones tales como Corea del Sur (328 por 100.000) o
Bangladesh (9 por 100.000). 38
La incidencia en Europa, estimada a partir de estudios publicados entre los años
1966 y 2001, oscilaba entre el 66 por 100.000 niños menores de un año de
Suecia y el 120 por 100.000 de Gran Bretaña, 39 viéndose reducida en las últimas
estimaciones obtenidas a partir de estudios publicados entre los años 2002 y
2012, a entre 20 por 100.000 de Finlandia y el 72 por 100.000 de la región de
Baviera, Alemania. 38
Los datos de incidencia anual de invaginación intestinal en Europa, que
oscilaban entre 1.5 a 73 casos hospitalarios por año, señalaban a España, con
sus estimaciones en 1987 en Madrid (73 casos por año) y en 1990 en Vizcaya (64
casos por año), como el país con la incidencia más alta de Europa. 39 Más
recientemente, un estudio en Cataluña, que incluía datos entre 1987 y 2008,
observó una tendencia decreciente en estas hospitalizaciones. 40
Las interesantes diferencias entre regiones sugieren que podrían estar
implicados factores tales como la raza, 24,36,41 la genética, la prevalencia de
entero-patógenos, los factores dietéticos, 36 los niveles maternos de anticuerpos,
los factores medioambientales 38 o simplemente diferencias en la notificación. 38,42
Globalmente no se observa un particular patrón estacional, 38 y tampoco en
España (Comunidad Valenciana), 43 aunque éste ha sido observado en México
durante el invierno 44 y en Gran Bretaña e Irlanda en invierno y primavera. 45
2.2.2. Diagnóstico
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 39
Las características clínicas clásicas incluyen dolor abdominal intermitente tipo
cólico, vómitos, heces en grosella y una masa abdominal palpable. Sin embargo,
la triada clásica de dolor abdominal, masa abdominal palpable y heces en
grosella solamente está presente en un tercio de los pacientes, 36 ya que la
frecuencia de los síntomas y signos clásicos depende de la duración de la
enfermedad y de la edad del paciente. Otros síntomas menos específicos
incluyen llanto, irritabilidad, aletargamiento, vómitos, diarrea o estreñimiento,
rectorragia, sangre fresca en heces, fiebre, deshidratación, shock, prolapso
intestinal y masa rectal, por lo que el diagnóstico clínico de la invaginación
intestinal basado únicamente en síntomas y signos clínicos resulta incorrecto en
la mitad de los pacientes que acuden al Servicio de Urgencias. 36 En el 95-100%
de los casos de todas las regiones del mundo, excepto África, el diagnóstico es
radiológico. 38
2.2.3. Tratamiento
La desinvaginación intestinal espontánea ocurre hasta en un 10% de los casos.
En el resto, si no se trata, la prolongada congestión venosa y el edema de la
pared del intestino puede provocar obstrucción intestinal, infarto y perforación
de la pared del intestino que eventualmente puede ser fatal 36. En los países más
desarrollados, la mortalidad debida a invaginación es rara debido
fundamentalmente a que el diagnóstico y el tratamiento radiológico o quirúrgico
se realizan tempranamente. 36
Los tratamientos radiológicos consisten en enema opaco (enema de bario),
enema de aire (neumoenema) guiado por radioscopía o enema hidrostático
(enema salino) guiado por ultrasonido. La perforación intestinal, aunque rara, es
una posible complicación de estos tratamientos, 36 que requieren experiencia y
su realización en presencia de un cirujano pediátrico. En los casos en los que el
tratamiento radiológico está contraindicado, resulta fallido o se ha producido
una perforación intestinal, se precisa tratamiento quirúrgico urgente.
2.2.4. Recurrencias
40 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Hasta un 20% de los lactantes que sufren invaginación presentarán un episodio
recurrente, siendo este riesgo mayor durante los tres primeros meses siguientes
al primer episodio, aunque no han sido determinados los factores de riesgo
predisponentes. 46 La recurrencia tras el tratamiento radiológico se da en
aproximadamente uno de cada diez pacientes, mientras que la recurrencia tras
el tratamiento quirúrgico es rara. 36 Por otra parte, los episodios recurrentes
están asociados a un menor riesgo de intervención quirúrgica y resección que
los primeros. 46
2.2.5. Definición estandarizada de caso
Con el objetivo de mejorar la comparabilidad entre los datos de seguridad de
los diferentes estudios, el “Brighton Collaboration Intussusception Working
Group” ha desarrollado una definición estandarizada de caso para la
invaginación aguda en niños como evento adverso tras la vacunación, aplicable
en diferentes áreas geográficas y con diferente acceso a recursos. La definición
de diagnóstico certero (Nivel 1) está basada en criterios quirúrgicos o
radiológicos pero también es posible establecer un diagnóstico basado en
criterios clínicos o en una combinación de criterios clínicos y radiológicos
simples (Nivel 2 y 3). 37. (Tabla 6).
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 41
Tabla 6. Definición estandarizada de caso para el diagnóstico de
invaginación intestinal aguda en lactantes y niños pequeños
Nivel 1
Criterios quirúrgicos y/o Criterios radiológicos* y/o Criterios basados en la autopsia
*Enema de aire o de líquido de contraste o la demostración de una masa intra-abdominal a través de ecografía abdominal, signo de diana o donut en la sección
transversa o signo de pseudo-riñón o sandwich en la sección longitudinal, y que se demuestra que ha sido reducida por enema hidrostático en la ecografía abdominal post-reducción.
Nivel 2
Criterios clínicos*
* Dos criterios mayores (evidencia de obstrucción intestinal, característica de invaginación intestinal o evidencia de compromiso intestinal vascular o congestión
venosa) o uno de los criterios mayores y tres criterios menores (edad menor de un año y sexo masculino, dolor abdominal, vómitos, aletargamiento, palidez, shock hipovolémico, radiografía simple de abdomen que muestra un patrón de gases anormal pero no específico).
Nivel 3
Criterios clínicos*
*Cuatro o más criterios menores (edad menor de un año y sexo masculino, dolor abdominal, vómitos, aletargamiento, palidez, shock hipovolémico, radiografía
simple de abdomen que muestra un patrón de gases anormal pero no específico).
Insuficiente evidencia
Si la evidencia disponible para un evento es insuficiente porque no se dispone de suficiente información
No es un caso
Si se detecta un criterio de exclusión o si la investigación revela un hallazgo negativo de un criterio necesario para la clasificación de los niveles 1-3, en este caso el evento debe ser clasificado como “No, no es un caso de invaginación”
42 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
2.3. RotaTeq® y Rotarix®, las nuevas
vacunas frente a rotavirus [RotaTeq® y
Rotarix®, the new rotavirus vaccines]
Hasta la fecha, solamente dos vacunas han superado el requisito establecido por
la Organización Mundial de la Salud (OMS) tras la experiencia con Rotashield® ,
de excluir una relación con la invaginación intestinal de menos de un caso por
entre 10.000 y 32.000 vacunados antes de ser aprobadas. 24 Ambas vacunas han
obtenido, además, el estado de precalificación, que certifica la seguridad,
calidad y eficacia de las vacunas, lo que las autoriza para el uso por UNICEF en
sus programas de vacunación. 14
La vacuna oral pentavalente reagrupada humano-bovina de virus vivos
atenuados RotaTeq® (Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,
Inc., West Point, PA, USA) es una vacuna que contiene cinco rotavirus
recombinados desarrollados a partir de cepas de rotavirus de origen humano
(G1-G4) y una cepa bovina (P1A[8]) en células Vero. Cada dosis (2 mL), en forma
de solución acuosa, contiene además sacarosa, citrato sódico, dihidrógeno
fosfato sódico monohidrato, hidróxido sódico, polisorbato 80 y un medio de
cultivo que contiene sales inorgánicas, aminoácidos y vitaminas. Está indicada
para la prevención de gastroenteritis por rotavirus causada por los serotipos
G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8] y debe administrarse en tres dosis
separadas entre ellas al menos 4 semanas 47 (Tabla 7). El ensayo clínico pre-
autorización desarrollado en 11 países y en el que se incluyeron 69.625 niños,
concluyó en que no existía mayor riesgo de invaginación intestinal en el grupo
de vacunados tras la administración de alguna de las dosis, ni durante el periodo
de 42 días post-vacunación ni durante el seguimiento de un año tras la
administración de la primera dosis. 32
La vacuna oral de virus vivos atenuados monovalente Rotarix® (GlaxoSmithKline
Biologicals, Rixensart, Belgium), es una vacuna desarrollada a partir de una cepa
de rotavirus de origen humano RIX4414 producida en células Vero y que está
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 43
indicada para la prevención de gastroenteritis por rotavirus causadas por los
genotipos más comunes, G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8], pero también
para las causadas por G8P[4] y G12P[6]. El polvo liofilizado es reconstituido con
agua estéril que contiene carbonato cálcico y goma xantán. Cada dosis (1 mL)
contiene además, no menos de 106.0 CCID50 de la cepa incluida en un medio de
Eagle modificado por Dulbecco (MEDM), sacarosa, dextrano, sorbitol y
aminoácidos (Tabla 7). El esquema de vacunación consta de dos dosis con
también, al menos, un intervalo de 4 semanas entre ellas. 48 El ensayo clínico en
63.225 niños de 12 países, con un seguimiento de 30 días tras la administración
de cada una de las dos dosis, tampoco pudo determinar asociación significativa
entre la invaginación intestinal y la vacuna. 32
Tabla 7. Composición de las vacunas frente a rotavirus
Vacuna
RotaTeq®
Rotarix®
Cepas incluidas
Rotavirus tipo* G1 Rotavirus tipo* G2 Rotavirus tipo* G3 Rotavirus tipo* G4 Rotavirus tipo* P1A[8] *reasortantes de rotavirus humano-bovinos (virus vivos) producidos en células Vero
Rotavirus humano RIX4414 (vivos, atenuados)
Excipientes
Sacarosa Citrato de sodio Dihidrógeno fosfato de sodio monohidrato Hidróxido de sodio Polisorbato 80 Medio de cultivo (que contiene sales inorgánicas, aminoácidos y vitaminas) Agua purificada
Sacarosa Dextrano Sorbitol Aminoácidos Medio de Eagle Modificado por Dulbecco Carbonato cálcico Goma xantán Agua estéril
44 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
En estos ensayos pre-autorización ninguna de las dos vacunas fue considerada
particularmente reactogénica, especialmente si se comparaban las tasas de
fiebre, vómitos y diarrea con las de la vacuna Rotashield®. Además, se
demostró que RotaTeq® replicaba pobremente en el intestino humano y que
los virus eran excretados en aproximadamente un 10% de los vacunados tras la
primera dosis, que Rotarix® replicaba bien y que el virus vivo podía ser
detectado en más del 50% de los vacunados tras la primera dosis. 49
Ambas vacunas están contraindicadas en niños con hipersensibilidad a alguno
de los componentes o hipersensibilidad después de la administración previa de
una vacuna frente a rotavirus, con malformación congénita del tracto
gastrointestinal que pudiera predisponer a la invaginación intestinal, con historia
previa de invaginación intestinal, o en lactantes con inmunodeficiencia conocida
o sospechada. 47,48 No existen datos sobre la seguridad, inmunogenicidad o
eficacia cuando se administran vacunas de rotavirus diferentes para dosis
subsecuentes, por lo que se recomienda completar todas las dosis con la misma
vacuna.
De acuerdo con los datos que sugerían que el riesgo de invaginación intestinal
asociada a Rotashield® era mayor en niños que recibían su primera dosis de la
vacuna después de los 60 días de edad, 19 y con los datos disponibles que no
permitieron concluir que el uso de Rotashield® antes de esta edad estuviese
asociado con un menor riesgo relativo de invaginación intestinal, 32 la OMS
recomendó administrar la primera dosis entre las 6 y las 15 semanas y situó la
edad máxima de administración de la última dosis a las 32 semanas. 50 Las fichas
técnicas de ambas vacunas recomendaron iniciar la pauta vacunal a partir de las
seis semanas de edad y finalizarla antes de la semana 24 en Rotarix® y antes de
la semana 26 en RotaTeq®. En enero de 2012 se modificó la ficha técnica de
RotaTeq®, ampliando el límite superior de edad de los pacientes de 26 a 32
semanas. 51
Aunque los ensayos clínicos pre-autorización no demostraron asociación entre
las nuevas vacunas e invaginación intestinal, debía realizarse una exhaustiva
monitorización posautorización por varias razones. En primer lugar, aunque los
ensayos incluyeron un gran número de niños, este tamaño muestral se calculó
para excluir un riesgo de invaginación intestinal similar en magnitud al
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 45
provocado por Rotashield®, por lo que estos estudios no incluyeron la
población necesaria para permitir el poder suficiente para estudiar el riesgo de
invaginación tras la primera dosis en periodos de riesgo de una semana o
menos, o un riesgo de inferior magnitud. Por otra parte, la incidencia de
invaginación presenta una importante variabilidad geográfica no habiendo sido
demostrada la seguridad de estas vacunas ni en diferentes regiones ni en
grupos de población que reciben diferentes cuidados de salud. Tampoco fue
demostrada la seguridad en grupos de riesgo, tales como niños con
enfermedades intestinales crónicas, ya que fueron excluidos de los ensayos.
Además, al tratarse de ensayos clínicos, ambas vacunas fueron administradas
estrictamente dentro del esquema de vacunación, con la administración de la
primera dosis entre las seis y las catorce semanas de edad, lo cual podría no
suceder una vez la vacuna en el mercado. 24
2.3.1. Autorización en España
Rotarix® y RotaTeq® fueron autorizadas por la AEMPS (Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios) en marzo y julio de 2006,
respectivamente, con indicación conjunta junto al resto de vacunas incluidas en
el calendario de vacunaciones, dado que estas vacunas mantenían su perfil de
seguridad y no interferían en la respuesta inmunogénica de las otras vacunas. 52
La comercialización de Rotarix® se inició en agosto de 2006, y la de RotaTeq®
en enero de 2007. No fueron incluidas en los calendarios oficiales de
vacunaciones de las Comunidades Autónomas, aunque ambas vacunas fueron
recomendadas por la Asociación Española de Pediatría. 53
En la Comunidad Valenciana fue vacunado el 24% de la cohorte de nacimientos
de 2007 (53% con Rotarix® versus 47% con RotaTeq®), el 47% de la cohorte de
2008 (50% con Rotarix® versus 50% con RotaTeq®) y el 49% de la cohorte de
nacidos en 2009 (54% con Rotarix® versus 46% con RotaTeq®). Sin embargo, la
cobertura disminuyó hasta el 23% en 2010 (33% con Rotarix® versus 67% con
RotaTeq®) dado que en marzo de 2010 fue paralizada la liberación de lotes de
Rotarix® debido al hallazgo de fragmentos de ADN de un circovirus porcino 1
46 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
(PCV-1), y en junio de 2010, la liberación de lotes de RotaTeq® por el también
hallazgo de fragmentos de ADN de circovirus porcino de los tipos 1 y 2 (PCV-1 y
PCV-2). 54 Los virus PCV-1 y PCV-2 se encuentran frecuentemente en carne y
otros alimentos de consumo habitual y no causan ninguna enfermedad en
humanos. Ni la OMS ni la EMA (Agencia Europea del Medicamento)
recomendaron la discontinuación en la vacunación al considerar que en todo
momento se mantenía un balance positivo de beneficio frente a riesgo. 54 En
noviembre de 2010, la AEMPS autorizó de nuevo la distribución de la vacuna
RotaTeq® al confirmarse que la vacuna solamente contenía fragmentos de PCV-
2 y no virus completos de PCV-1 o de PCV-2. 55 Los datos disponibles para
Rotarix® confirmaron la presencia de virus vivos y ADN de PCV-1; aunque si
bien la EMA recomendó que se revisaran las prácticas de fabricación, concluyó
que esta contaminación no presentaba un problema de salud pública y que por
lo tanto no existían motivos para un uso restringido de Rotarix®, dejando la
liberación de los lotes a criterio de las recomendaciones oficiales de cada
Estado Miembro en función de las circunstancias epidemiológicas. La AEMPS,
hasta la fecha, a la espera de que el fabricante resuelva el problema de calidad,
mantiene esta suspensión en la comercialización de Rotarix®. El 35% de la
cohorte de nacidos en la Comunidad Valenciana en 2011 fue vacunada en su
práctica totalidad con RotaTeq®.
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 47
2.4. Rotateq® y Rotarix®, ¿seguras?
[Rotateq® and Rotarix®, safe vaccines?]
La asociación entre invaginación y estas nuevas vacunas ha sido cuidadosamente
monitorizada en varios países tras su autorización.
2.4.1. Estudios posautorización en Estados Unidos
Poco después del inicio de la comercialización de RotaTeq®, con datos de
vigilancia pasiva del VAERS y por comparación del número de casos notificados
con el número de casos de invaginación intestinal esperados calculados en base
a una cohorte histórica del VSD, no se encontró asociación de la vacuna con el
evento adverso ni en los 7 ni en los primeros 21 días tras la vacunación. El
mismo estudio también concluyó, utilizando una parte de la cohorte del VSD,
que no se detectaba un incremento de riesgo en vacunados con RotaTeq® en
los 30 días siguientes con respecto a vacunados con otra vacuna. No obstante,
debido a las limitaciones y asunciones en el análisis de los datos de VAERS no
pudo excluirse la posibilidad de un riesgo menor del observado con
Rotashield®. 56
Posteriormente, un estudio de cohortes prospectivo más amplio realizado
utilizando también datos del VSD, tampoco encontró evidencia de que
RotaTeq® estuviera asociada con invaginación intestinal durante los primeros 30
días después de la vacunación. 57 Más tarde, el riesgo fue reevaluado, en esta
misma población, a través de otro estudio de cohortes prospectivo con un
periodo de estudio más amplio, excluyendo a los niños vacunados después de
la edad recomendada y con especial atención a los primeros 7 días tras la
administración de la primera dosis. El estudio concluyó en que se podía excluir
un exceso de 1 caso por cada 65.287 vacunados con la primera dosis de
RotaTeq®, aunque no podía excluirse la posibilidad de un nivel de riesgo
48 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
menor. 58 Sin embargo, ambos estudios presentaban poder limitado para
detectar un riesgo moderadamente elevado. 57,58
La vacuna RotaTeq® tampoco fue asociada con un incremento de riesgo de
invaginación en un estudio en Fase IV con un diseño de cohortes prospectivo.
Las cohortes fueron construidas a partir de niños vacunados con difteria-tétanos-
pertussis (DTaP) y se comparaba a los vacunados con RotaTeq® con una cohorte
histórica (antes de la disponibilidad de RotaTeq®) y con su cohorte
contemporánea (después de la disponibilidad de RotaTeq®). Este estudio
presentaba poder suficiente para evaluar el riesgo en el periodo de 30 días
después de cada dosis, pero no en los primeros 7 días tras la vacunación. 59 Por
otro lado, en un estudio ecológico retrospectivo, fue observado un pequeño
incremento en las cifras de invaginación entre niños con edades de 8-11
semanas, no observado en grupos de edad mayores, 60 lo cual no había sido
detectado en un estudio similar realizado con un menor número de años de
monitorización. 61
Posteriormente, otro estudio realizado con datos del VAERS, con mayor número
de dosis de RotaTeq® distribuidas e incluyendo los primeros datos para
Rotarix®, sugirió la plausibilidad de la asociación al observar que, en la
notificación de invaginación intestinal, los casos se agrupaban
fundamentalmente en los días 3 a 6 siguientes a la vacunación con la primera
dosis de RotaTeq® y en los días 4 a 7 tras la primera dosis de Rotarix®. Dadas
las diferencias en el número de dosis distribuidas, en este estudio fueron (a)
descritas las notificaciones para Rotarix® y (b) comparadas las notificaciones por
día para RotaTeq®, en el periodo de riesgo tras la administración de la vacuna
con respecto al periodo de no riesgo incluyendo solamente a niños vacunados.
El periodo de riesgo estudiado fueron los 3 a 6 días siguientes a la vacunación.
El periodo de no riesgo fue considerado el día de la vacunación y los dos
siguientes, asumiendo la mayor notificación en este periodo dado que es
conocido que en vigilancia pasiva la notificación decrece a medida que pasan
más días desde la vacunación. El riesgo fue traducido en un exceso de 0,74
(0,24-1,71) casos por cada 100.000 vacunados con la primera dosis. 62
La asociación con RotaTeq® fue recientemente confirmada en Estados Unidos a
través de un estudio observacional del programa PRISM, identificándose un
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 49
exceso de 1,5 casos por cada 100.000 vacunados en los primeros 21 días tras la
primera dosis. En este estudio, se utilizaron dos diseños, una extensión del
método de serie de casos autocontrolados incluyendo solamente a vacunados y
un diseño de cohortes. 63 El diseño de serie de casos autocontrolados utilizado,
Self-controlled risk interval (SCRI), incluyó dos intervalos de riesgo, los primeros
7 días y los primeros 21 días tras la vacunación, utilizando los días 22 a 42 como
periodo de no riesgo. El diseño de cohortes incluyó, como personas-tiempo
expuestas, a los vacunados en los primeros 21 días tras la vacunación, y como
personas-tiempo no expuestas, a todos los sujetos en el periodo comprendido
entre sus 5 y 36,9 semanas de edad, excluyendo en los vacunados el día de la
vacunación con cualquier dosis así como los 21 días posteriores. Con ambos
diseños se utilizaron dos ajustes por edad diferentes, concluyendo que el riesgo
de invaginación asociado a la vacunación con la primera dosis era significativo,
pero no con la segunda ni con la tercera dosis. Este estudio también sugirió una
asociación con Rotarix®, no obstante, ésta no pudo ser confirmada dadas las
limitaciones de poder del estudio derivadas fundamentalmente del menor
número de dosis distribuidas. 64
Simultáneamente, en un tercer estudio de cohortes prospectivo del VSD, en el
que nuevamente fue ampliado el periodo de estudio, no se observó un
incremento significativo del riesgo de invaginación intestinal en los 7 primeros
días tras la vacunación con cada una de las tres dosis de RotaTeq®. En cambio,
sí fue observado un incremento del riesgo para el periodo de 7 días tras la
administración de cada una de las dos dosis de Rotarix®. Se estimó un riesgo de
atribuible de 5,3 por cada 100.000 niños completamente vacunados,
agrupándose los eventos de forma significativa en los días 3 a 6 después de la
vacunación con cualquiera de las dos dosis. Además de la comparación de las
tasas observadas para cada marca de vacuna con las tasas esperadas basadas en
datos históricos utilizando la versión de Poisson del maxSPRT, 65,66 se realizó una
comparación entre las tasas observadas para Rotarix® y las tasas observadas
para RotaTeq®. La diferencia de riesgo, considerando las dos dosis de Rotarix®
y las dos primeras de RotaTeq®, fue de 4,4 por 100.000 vacunados. 66
2.4.2. Estudios posautorización en Australia
50 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
En Australia, por medio de dos sistemas activos de vigilancia, comparando la
incidencia observada con la esperada, se mostró una evidencia sugestiva de un
exceso de casos de invaginación durante los días 1-7 y 1-21 siguiendo a la
primera dosis de ambas vacunas, aunque solamente fue estadísticamente
significativo con RotaTeq®. 67 Posteriormente, el riesgo en Australia fue
nuevamente evaluado en un periodo más amplio con datos procedentes de
bases de datos sanitarios suplementados con datos de vigilancia activa y
utilizando dos metodologías de análisis distintas, serie de casos autocontrolados 68 y casos y controles, mostrando un incremento de riesgo estadísticamente
significativo asociado a la administración de la primera dosis de ambas vacunas
en los días 1-7 y 8-21. También se identificó un incremento del riesgo
estadísticamente significativo tras la segunda dosis de ambas vacunas en los
días 1-7 con la metodología de series de casos autocontrolados, aunque más
bajo que el hallado con la primera dosis. 69 Los resultados de un estudio
posterior realizado con Rotarix®, que también estimó el riesgo de invaginación
intestinal utilizando la metodología de series de casos autocontrolados,
comparando además las estimaciones obtenidas con y sin confirmación de los
casos identificados a través de datos hospitalarios y de urgencias, también
mostraron un incremento de riesgo en los siete primeros días tras la vacunación
con la primera dosis. 70
2.4.3. Estudios posautorización en México y Brasil
En estos dos países, se utilizaron también las metodologías de serie de casos
autocontrolados y casos y controles para evaluar la asociación con Rotarix®. El
estudio mostró diferentes conclusiones en cada país, identificando una
asociación estadísticamente significativa en los primeros siete días con la
primera dosis en México, y con la segunda dosis en Brasil. Se observó un exceso
de riesgo en México con la segunda dosis, pero durante la segunda y tercera
semana después de la vacunación. 71 La razón de estas diferentes observaciones
parece justificarse por el efecto negativo de la vacuna oral de poliovirus,
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 51
utilizada en Brasil pero no en México, y administrada de manera concomitante
con la primera dosis de Rotarix®, sobre la respuesta inmune a la vacuna de
rotavirus, 71,72 aunque otras diferencias entre poblaciones podrían también haber
contribuído a estos hallazgos. 71 Otro estudio observacional, en Fase IV,
realizado también en México utilizando la metodología de series de casos
autocontrolados, también estableció un incremento de riesgo estadísticamente
significativo en los 31 primeros días tras la vacunación con la primera dosis de
Rotarix®, particularmente dentro de los primeros siete días. 73
2.4.4. Otros estudios posautorización
Más recientemente, con las notificaciones recibidas por el fabricante de
RotaTeq® y utilizando una extensión del método de serie de casos
autocontrolados, 74 se analizó el incremento de riesgo de invaginación en los
días 0-2, 3-7 y 8-14 tras la administración de cada dosis por comparación con el
periodo de 15-30 días y en los días 3-6, 7-14 y 15-30 por comparación con el
periodo de 0-2 días. En ambos análisis fue encontrado un incremento del riesgo
en los días 3-7 y 3-6, respectivamente, tras la administración de la primera dosis
de RotaTeq®. 75
52 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Tabla 8. RotaTeq®: Principales estudios observacionales posautorización
de seguridad
Autores País Periodo de estudio Método Población: edad Periodo de
riesgo
Revista, año de
publicación
Haber et al. EEUU Febrero 2006-Septbre
2007
Retrospectivo
Análisis estandarizado de
casos observados vs.
esperados
Datos de vig. Pasiva
4-48 semanas 1-7 y 1-21 días Pediatrics, 2008
Haber et al. EEUU Mayo 2006-Septbre 2007 Prospectivo
Cohortes
Datos de vig. Activa
4-48 semanas 1-30 días Pediatrics, 2008
Belongia et al. EEUU Mayo 2006-Mayo 2008 Prospectivo
Cohortes
Datos de vig. Activa
4-48 semanas 1-30 días PIDJ, 2010
Buttery et al. Australia Julio 2007-Diciembre
2008
Prospectivo
Análisis estandarizado de
incidencia observada vs.
esperada
Datos de vig. Activa
1-<9 meses 1-7 y 1-21 Vaccine, 2011
Shui et al. EEUU Mayo 2006-Febrero 2010 Prospectivo
Cohortes
Datos de vig. Activa
4-34 semanas 1-7 y 1-30 días JAMA, 2012
Loughlin et al. EEUU 2006-2007# Prospectivo
Cohortes
Datos de vig. Activa
<1 año 0-30 y 0-60 días PIDJ, 2012
Haber et al. EEUU Febrero 2006-Abril 2012 Retrospectivo
SCRI
Datos de vig. Pasiva
- 3-6 días Pediatrics, 2013
Carlin et al. Australia Julio 2007-Junio 2010 Retrospectivo
SCCS
Bases de datos sanitarias
y vig. Activa
1-12 meses 1-7 y 8-21 días CID, 2013
Carlin et al. Australia Julio 2007-Junio 2010 Retrospectivo
Casos y controles
Bases de datos sanitarias
y vig. Activa
1-12 meses 1-7 y 8-21 días CID, 2013
Yih et al. EEUU Enero 2004-Septbre 2011 Retrospectivo
SCRI
Bases de datos sanitarias
5-36,9 semanas 1-7 y 1-21 días NEJM, 2014
Yih et al. EEUU Enero 2004-Septbre 2011 Retrospectivo
Cohortes
Bases de datos sanitarias
5-36,9 semanas 1-21 días NEJM, 2014
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 53
Weintraub et
al.
EEUU Mayo 2006-Marzo 2013 Prospectivo
Cohortes
Datos de vig. Activa
4-34 semanas 1-7 días NEJM, 2014
Escolano et al. Mundial Hasta Mayo 2014 Retrospectivo
SCCS
Datos de vig. Pasiva
4-78 semanas## 0-2, 3-7, 8-14
días; 3-6, 7-14,
15-30 días
Vaccine, 2015
#Niños <1 año vacunados con RotaTeq en los años 2006-2007, con seguimiento hasta marzo de 2009 (para asegurarse de que todos los datos correspondientes a los 60 días después de la tercera dosis fuesen incluidos) ##Rango de edad de los niños en los que se notificó al fabricante un caso de invaginación intestinal en asociación temporal con la vacunación con RotaTeq® Abreviaturas: SCCS (Serie de casos autocontrolados [Self-controlled Case Series]; SCRI [Self-controlled Risk Interval]
Figura 4. Riesgo de invaginación intestinal en los primeros siete días tras
la administración de la primera dosis de RotaTeq®
Fuente: JP Buttery, J Standish, S Pérez-Vilar, JE Bines. Vaccine Safety Quarterly, 2014
54 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Tabla 9. Rotarix®: Principales estudios observacionales posautorización
de seguridad
Autores País Periodo de studio Método Población: edad Periodo de
riesgo (en días)
Revista, año de
publicación
Buttery et al. Australia Julio 2007-Diciembre
2008
Prospectivo
Análisis estandarizado de
incidencia observada vs.
esperada
Datos de vig. Activa
1-<9 meses 1-7 y 1-21 Vaccine, 2011
Patel et al. México Agosto 2008-Agosto
2010
Prospectivo
SCCS
Datos de vig. Activa
6-35 semanas 1-7, 8-14 y 15-
21
NEJM, 2011
Patel et al. México Agosto 2008-Agosto
2010
Prospectivo
Casos y controles
Datos de vig. Active
6-35 semanas 1-7, 8-14 y 15-
21
NEJM, 2011
Patel et al. Brasil Agosto 2008-Agosto
2010
Prospectivo
SCCS
Datos de vig. Activa
6-35 semanas 1-7, 8-14 y 15-
21
NEJM, 2011
Patel et al. Brasil Agosto 2008-Agosto
2010
Prospectivo
Casos y controles
Datos de vig. Activa
6-35 semanas 1-7, 8-14 y 15-
21
NEJM, 2011
Velázquez et al. México Enero 2008-Octubre
2010
Prospectivo
SCCS
Datos de vig. Activa
<1 año 0-6, 0-15 y 0-30 PIDJ, 2012
Carlin et al. Australia Julio 2007-Junio 2010 Retrospectivo
SCCS
Bases de datos sanitarias
y vig. Activa
1-12 meses 1-7 y 8-21 días CID, 2013
Carlin et al. Australia Julio 2007-Junio 2010 Retrospectivo
Casos y controles
Bases de datos sanitarias
y vig. Activa
1-12 meses 1-7 y 8-21 días CID, 2013
Yih et al. EEUU Enero 2004-Septbre 2011 Retrospectivo
SCRI
Bases de datos sanitarias
5-36,9 semanas 1-7 y 1-21 días NEJM, 2014
Yih et al. EEUU Enero 2004-Septbre 2011 Retrospectivo
Cohortes
Bases de datos sanitarias
5-36,9 semanas 1-21 días NEJM, 2014
Weintraub et
al.
EEUU Abril 2008-Marzo 2013 Prospectivo
Cohortes
Datos de vig. Activa
4-34 semanas 1-7 días NEJM, 2014
Quinn et al. Australia July 2007-June 2010 Retrospectivo
SCCS
Bases de datos sanitarias
<12 meses 1-7, 8-21 y 1-21
días
PIDJ, 2014
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 55
Figura 5. Riesgo de invaginación intestinal en los primeros siete días tras
la administración de la primera dosis de Rotarix®
Fuente: JP Buttery, J Standish, S Pérez-Vilar, JE Bines. Vaccine Safety Quarterly, 2014
56 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
2.5. Plausibilidad biológica [Biological
plausibility]
La patogenésis de la invaginación asociada a la administración de Rotashield®
sigue sin estar claramente establecida. Considerando que la cepa rhesus en
Rotashield® replicaba bien en el intestino humano y era eliminada en el 80% de
los vacunados con la primera dosis, 32 la hipótesis de que la replicación del virus
vacunal en el intestino podría contribuir a una inflamación del tejido linfático
mesentérico, lo cual afectaría el espesor de la mucosa o la función del intestino
delgado causando invaginación, sería la más plausible. 24
Después de la retirada del mercado de Rotashield® se han intensificado los
estudios en torno al rol causal de la infección natural por rotavirus en la
invaginación intestinal. 36 Pocos casos de invaginación intestinal se dan durante
los tres primeros meses de vida, y la incidencia declina a partir del año de edad,
una distribución que ha sido vista en algunas otras enfermedades infecciosas de
la infancia. 36 Aunque rotavirus ha sido aislado de forma variable (3-49%) en las
heces de pacientes con invaginación intestinal 19,24 y, curiosamente, el ensayo
clínico pre-autorización con Rotarix® detectó que la vacuna reducía el riesgo de
invaginación a largo plazo (1 año), apoyando la noción de que los rotavirus de
cepa salvaje juegan un papel etiológico en una parte de los casos que ocurren
de manera natural, 32 tanto la falta de asociación estacional entre el virus y los
ingresos hospitalarios por esta patología, como los datos disponibles
procedentes de estudios controlados, no indican que la invaginación intestinal
esté asociada con la infección natural por rotavirus. 19,23,32
Los estudios disponibles no prueban por lo tanto la asociación entre la infección
por rotavirus salvaje y la invaginación, aunque esta asociación no ha sido
descartada. En consecuencia, no hay una explicación biológica clara para
justificar una asociación entre las vacunas de virus vivos de rotavirus y la
invaginación. Dado que la vacuna Rotarix® es una vacuna de rotavirus de origen
humano atenuado, la probabilidad que la reproducción intestinal del virus
vacunal explique por sí sola esta asociación disminuye. Por otro lado, es también
improbable que la reproducción de las cepas reagrupadas humano-bovinas
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 57
presentes en la vacuna RotaTeq® justifique por sí sola este evento adverso
grave, porque las cepas de rotavirus bovinas no replican bien en el intestino.
De cualquier modo, si la replicación viral es importante en la patogénesis de la
invaginación intestinal, basándonos en la experiencia con Rotashield® y en el
pico de replicación del virus de la vacuna en el intestino, si existe riesgo, éste
debería ser mayor en los primeros siete días tras la vacunación.
58 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
2.6. El estudio, su justificación [Study
justification]
La seguridad de las vacunas es uno de los principales elementos que
determinan su autorización y mantenimiento en el mercado, la confianza de la
población y la toma de decisiones en salud pública. Las vacunas frente a
rotavirus son vacunas de reciente introducción, y aunque los estudios clínicos
previos a la autorización de Rotarix® y Rotateq® no hallaron una asociación
entre estas vacunas y la invaginación intestinal, los hallazgos de varios estudios
posautorización realizados en varios países han creado incertidumbre en torno a
su seguridad. Por otra parte, dado que el conjunto de los datos disponibles no
prueba que la invaginación intestinal esté asociada con la infección natural por
rotavirus, no existe una hipótesis definitiva de plausibilidad biológica que
explique esta asociación.
Los estudios posautorización realizados hasta el momento, aunque no de
manera unánime, sugieren una asociación de magnitud moderada entre las
vacunas Rotarix® y Rotateq® y la invaginación intestinal, particularmente
durante la primera semana posterior a la vacunación. No obstante, estos
estudios mostraron importantes variaciones regionales, lo que sugiere posibles
diferencias en el riesgo y en su magnitud. Hasta la fecha, no existen estudios
observacionales posautorización en Europa. Por otra parte, en España, los
estudios publicados sobre incidencia de invaginación intestinal muestran tasas
basales altas. 39,40 Una potencial asociación con las vacunas frente a rotavirus
podría causar preocupación y pérdida de confianza en la vacuna.
Por otro lado, existen también importantes diferencias en los beneficios que las
vacunas frente a rotavirus proporcionan en cuanto a hospitalizaciones y muertes
evitadas en los diferentes países. En consecuencia, resulta necesaria la
realización de estudios diseñados para investigar el riesgo de invaginación
intestinal asociado a la vacunación frente a rotavirus en España, para determinar
si este riesgo existe, y en ese caso, su magnitud, y para proporcionar datos que
permitan la realización de estudios de riesgo-beneficio que permitan definir
recomendaciones definitivas de vacunación.
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 59
Nuestro objetivo fue estudiar la seguridad de las vacunas de rotavirus, con
especial atención a la invaginación intestinal, en toda una región de España, la
Comunidad Valenciana.
60 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 61
CAPÍTULO 3 Hipótesis y objetivos
[Hypothesis and objectives]
62 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 63
3.1. Hipótesis [Hypothesis]
Las nuevas vacunas frente a rotavirus son seguras y no existe asociación entre la
administración de las nuevas vacunas frente a rotavirus y la invaginación
intestinal en las tres primeras semanas tras la vacunación.
3.2. Objetivos [Objectives]
El objetivo global de esta tesis fue estudiar la seguridad posautorización de las
vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, España, prestando
especial atención a la invaginación intestinal. Para ello, los objetivos propuestos
fueron los siguientes:
- Objetivo principal
• Analizar la posible asociación entre invaginación intestinal y las nuevas
vacunas frente a rotavirus en las tres primeras semanas tras la
vacunación
- Objetivos secundarios
• Estimar la validez del código de alta hospitalaria para invaginación
intestinal
• Describir las tasas de invaginación intestinal antes y después de la
comercialización de las vacunas frente a rotavirus
• Describir los datos procedentes de la vigilancia pasiva para estas
vacunas
• Valorar la sensibilidad en la notificación de la vigilancia pasiva para la
invaginación intestinal
64 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 65
CAPÍTULO 4 Métodos [Methods]
66 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 67
4.1. Ámbito de estudio [Study setting]
The Valencia Region, one of the 17 Autonomous Regions of Spain, has a
population of approximately 5,000,000 inhabitants, and an annual birth cohort of
48,000 infants. Approximately 98.3% of the population is covered by the public
health system. 76 The regional health system is divided into 24 Departments. It
includes 28 public hospitals (for acute diseases), 24 of them attending acute
paediatric patients.
All healthcare users in the Valencia Region have a unique and permanent
identification number that allows linkage of all health care databases and all their
medical records. 77
Figure 6. Distribution of health services across the Valencia Region
68 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
4.2. Fuentes de datos [Data sources]
4.2.1. Population-based administrative database, SIP
The regional population-based administrative database, SIP, collects and
updates identification data, geographic location, assignment of health services,
and access to public health services for both residents of the Valencia
Community and non-residents with access to public health services. It includes
APSI characteristic which is an identification code defined for each person at any
time including: inhabitant’s registration status, nationality (Spanish or not), sex,
year of birth, health department assigned, health care insurance, residence
status, migrations, work activity, geopolitical group, and social exclusion. Since
2005, SIP can be linked with the hospital discharge database. All other
healthcare databases are able to capture the demographic data from SIP as
shown in Figure 7.
4.2.2. Hospital discharge database, CMBD
The Spanish hospital discharge database, CMBD, collects diagnosis and
procedures as an assessment of medical activity. The coding system used is ICD-
9-CM. The main discharge diagnosis is coded in first position, and diagnosis
relevance decreases as the position number increases. Using CMBD is
compulsory for all public hospitals, and over 95% of all discharges are included.
4.2.3. Medical records at hospitals
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 69
Medical records from hospitalization episodes and from outpatient visits to
physician specialists can be found at the hospitals in either electronic or paper
format.
4.2.4. Vaccine registry, SIV
All patient data can be linked to a vaccine registry (Registro de Vacunas Nominal, RVN), which is part of the population-based online registry (Sistema de Información Vacunal, SIV) put in place in 2000, that captures the immunization history of each individual. Data are registered from public and some private health centres. Available data includes vaccine by type, manufacturer, batch number, number of dose, place and administration date, and, if applicable, risk group. 78
4.2.5. Primary care database, SIA-GAIA
SIA-GAIA is a primary care database used across the entire Valencia healthcare system. It was set up in 2006 and the percentage of the population included increased from 73.1% in 2007 to 88.8% in 2008 and to 95.7% in 2009. Currently, it is used in all Valencian Health System. 79 This database contains primary care diagnoses (physician coded using the International Classification of Diseases 9th Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM)) and all drug prescriptions (using Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System). In addition, the recorded text about each episode and patient by the paediatrician, other physician, and by the nurse responsible is included. The database is also used at Specialty Centres and is considered reliable since 2007.
70 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Figure 7. The Valencian health care databases
APSI: Codes for additional demographic variables; RedMIVA (Red de Vigilancia Microbiológica): Microbiological
database; ED: Emergency Department Database
4.2.6. Passive surveillance database, FEDRA
The national pharmacovigilance database (FEDRA) collects information about
suspected adverse events (reported side effects) that occur after the
administration of drugs licensed for use in Spain. Health care providers,
manufacturers, and, since January 2013, citizens 80 report adverse events
following drug administration to their regional Pharmacovigilance Centre. 81
Reports in the Valencian Community are received, analysed, codified and
included in FEDRA by the Valencian Pharmacovigilance Centre. 82
Data is provided without any personal identifier.
4.2.7. Aggregated population data
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 71
Since data from SIP cannot be completely linked with CMBD until 2005, number
of births and number of deaths in infants aged less than one year was obtained
from the Valencian statistics institute database (www.ive.es) for the 2000-2011
period (to be used in the ecological study).
72 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
4.3. Diseño de estudio [Study design]
Several retrospective analyses were performed within the framework of this
thesis in order to provide a comprehensive post-licensure safety surveillance
assessment of the new rotavirus vaccines in the Valencia Region:
a) A hospital-based retrospective observational study was carried out to assess
the intussusception risk following rotavirus vaccinations using a self-controlled
case series (SCCS) design. The study included assessment of the positive
predictive value (PPV) of the intussusception code used in the Spanish hospital
discharge database, CMBD.
Self-controlled case series (SCCS)
The Self-Controlled Case Series (SCCS) is a case-only design that uses
individuals who had the event of interest during the study period. Therefore,
inference is done within individuals, and time-fixed confounders are controlled
implicitly by design. The method is derived from a cohort model that is then
conditioned on the number of events experienced by each individual. The
observation period (follow-up person-time) for each individual is divided in
predefined risk and non-risk periods based on exposure. Therefore, the event of
interest falls either into a risk or a non-risk period. Unvaccinated cases contribute
to the estimation of other time-varying covariates. 68 The relative incidence is
estimated by within-individual comparisons of the incidence of the event of
interest in risk and control periods using person-time denominators. 74
The main advantages of the SCCS are: 68
• Consistent estimates of the relative incidence because it is based only on
cases
• All individual-specific characteristics (e.g. gender, race, genetics, socio-
economic level, risk factors) are implicitly controlled. However, fixed
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 73
covariates may act as effect modifiers. To investigate such effects,
interactions between covariates and the exposure may be included in the
analysis.
• Adjustments by temporal variations in the baseline incidence (e.g. age,
seasonality) are allowed
On the other hand, the main limitations of the method are that:
• Requires that the probability of exposure is not affected by the
occurrence of an outcome event (contraindication). Nevertheless, this
issue can be addressed by not using a pre-vaccination control interval
• Produces only estimates of relative incidence (no estimates of absolute
incidence). Nonetheless, it does allow the calculation of attributable risk
• Requires variability in the time or age of the event, nonetheless, the
method can be used even if all children are exposed at exactly the same
age
• The occurrence of the outcome of interest should not influence or modify
the observation period
• The occurrence of the outcome should be independent
We applied the vaccinated cases only SCCS approach, 63,83 which uses only
subjects who were exposed, in our case, to a rotavirus vaccine, and therefore,
the observation period starts from this first exposure data.
b) An ecological study was conducted to assess the intussusception
hospitalization rates before and after introduction of the rotavirus vaccines using
cumulative incidence. Since person-time denominators were available in SIP
from 2005, we also carried out an analysis using person-time incidence rates.
74 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
c) A descriptive study was performed using the reports of suspected adverse
events following rotavirus vaccination as registered in the regional
Pharmacovigilance Centre. In addition, the reporting rate for intussusception in
the passive surveillance database was compared to the intussusception rate in
vaccinated infants obtained using the data from the observational study.
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 75
4.4. Población de estudio [Study
population]
Population of interest were resident infants aged less than 10 months.
Nevertheless, since rotavirus vaccines are recommended from 6 weeks of age
onwards and the observational study was performed using a vaccinated cases
only SCCS design (only vaccinated cases were included), the study included only
resident infants aged 6-42 weeks discharged from a public hospital with a
diagnosis of intussusception.
4.5. Periodo de estudio [Study period]
The period of interest was between 1st of January of 2007 and 31st of December
of 2011 (Rotarix® and RotaTeq® were available in Spain since mid-2006 and
early 2007, respectively). Nevertheless, in order to compare the intussusception
rates before and after rotavirus vaccines introduction, the period of interest for
the ecological study was between 1st January of 2000 and 31st of December of
2011. Additional analyses using person-time denominators were performed
during the 2005-2011 period respectively.
76 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
4.6. Recogida de datos e identificación de
los casos [Data collection and case
identification]
4.6.1. Post-licensure observational study
Potential intussusception cases, irrespective of their rotavirus vaccination status,
were identified from the Spanish hospital discharge database, CMBD, through
the ICD-9-CM code 560.0 in any diagnosis position. A review of the
hospitalization and primary care medical records of all identified potential cases
was carried out using the standardized Brighton Collaboration case definition. 37
Cases were classified by level of diagnosis certainty as Level 1, Level 2, Level 3,
Insufficient Evidence, or No-evidence (See Table 6 on section 2.2.5) 37using the
specific electronic case classification tool available in The Brighton Collaboration
website (www.brightoncollaboration.org).
Information on demographics, risk factors including predisposing conditions for
intussusception and/or intestinal obstruction (congenital malformation of
intestine, previous intra-abdominal surgery, intestinal polyps, Meckels
diverticulum, intestinal vascular malformations, cystic fibrosis, Hirschsprung
disease, and other gastrointestinal malformation and dysfunction), previous
intussusception episodes, treatment received, and radiological procedures
performed, was also collected. The data were obtained from medical records at
hospitals and from the primary care database, SIA-GAIA.
Case definition
First confirmed intussusception episodes (Level 1-Level 2) were included in the
SCCS analyses. A first episode was defined as the earliest one found for an
individual in the medical records.
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 77
In our study, the event date was the date of onset of symptoms.
Data on vaccination with Rotarix® or RotaTeq® was collected from the regional
vaccine registry, SIV. In case of inconsistencies, data on rotavirus vaccination
status, and if applicable, number of dose, vaccine brand or date of
administration, were confirmed with parents by phone, by asking them to review
the child´s vaccination card (see “Ethical considerations” section).
4.6.2. Ecological study
Hospitalization episodes discharged as intussusception from public hospitals
during the 2000-2011 period were identified through a systematic search of
hospital discharge diagnoses in CMBD using the specific ICD-9-CM code (560.0)
in first or second diagnosis position. Information on birthdates, dates of
admission and discharge, gender, hospital, and all discharge diagnosis were
obtained from the database. Episodes were filtered in order to eliminate
duplicates (cases transferred to reference hospitals during the same event). The
possibility of hospital readmission for the same episode was not considered. 46
For the person-time 2005-2011 analysis, episodes were filtered in order to
eliminate duplicates, readmissions, and recurrences.
Since data in SIP is not completely linkable with CMBD until 2005, population
data (number of live births (minus deaths) by year) were used as denominators in
the 2000-2011 analyses (see section 4.2.7). Data from SIP was used in the 2005-
2011 analyses. Data on patients leaving the database (as registered in SIP) were
not available.
4.6.3. Passive surveillance
78 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Data on suspected adverse events reports related to rotavirus vaccines were
provided by the regional Pharmacovigilance centre. Variables extracted from
FEDRA were birthdate, age, gender, vaccine brand, date of notification, date of
vaccine administration, adverse event, date of onset of symptoms, date of end
of symptoms, adverse event seriousness, and ending. The database managers
do not provide data on dose number or on vaccine brand.
To assess the sensitivity of the regional Pharmacovigilance centre to detect
signals of intussusception in regards to rotavirus vaccines, data from the post-
licensure observational study on number of days elapsed between each dose
administration and intussusception occurrence 37 were used.
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 79
4.7. Tamaño de muestra [Sample size]
The sample size needed for the observational study, ignoring age effects, was
calculated under the following assumptions: 84
(a) Observation period of 42 days,
(b) Risk windows of 7 and 14 days (1-7, and 8-21 days following each dose
administration),
(c) 95% confidence and 80% power, and
(d) A range of relative incidence (2.0-8.0) and vaccine coverage proportions
(30%-50%)
Based on these conditions, the estimates in regard to the number of events
required within the observation period are:
Table 10: Sample size ignoring age effects: Risk period of days 1-7
following each dose administration
Rotavirus vaccine
coverage
Incidence rate ratio (IRR)
2.0 4.0 8.0
30% 278 50 17
40% 212 39 14
50% 172 33 12
Table 11: Sample size ignoring age effects: Risk period of days 8-21
following each dose administration
80 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Rotavirus vaccine
coverage
Incidence rate ratio (IRR)
2.0 4.0 8.0
30% 185 36 14
40% 143 30 12
50% 118 25 11
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 81
4.8. Análisis estadístico [Statistical analysis]
4.8.1. Post-licensure observational study
Baseline characteristics were described using proportions and mean/median
(depending on variable type). In order to test for differences between vaccinated
and unvaccinated characteristics, chi-square test, Fisher ́s exact test, t-test, or the
Mann-Whitney test were used.
Dose-specific incidence rate ratios (IRRs), and their 95% confidence intervals (CI),
were assessed to investigate the association between confirmed intussusception
cases and rotavirus vaccines within the two predefined risk periods. In our case,
the risk periods were defined as days 1-7 and 8-21 post-vaccination, following
each dose of any rotavirus vaccine. The comparison (non-risk) period was days
22-42 following each dose.
Figure 8. Vaccinated cases only SCCS design: distribution of risk and
non-risk periods
82 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Given the strong confounding effect of age, analyses were adjusted using, as
reference, intussusception-hospitalized rates by age 64,85 in unvaccinated Valencia
Region´s children during the 2001-2011 period (Figure 9 and Table 12).
Incidence rate of hospitalizations for intussusception by age in unvaccinated
children were estimated using data from CMBD and from the Spanish Statistical
Office database (www.ine.es); the continuous function representing its pattern
was modelled using a spline function.
Figure 9. Intussusception hospitalization rates by age in unvaccinated
Valencia Region´s children aged less than 12 months during the 2001-
2011 period
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 83
Table 12. Intussusception hospitalization rates by age in unvaccinated
Valencia Region´s children aged less than 12 months during the 2001-
2011 period
Age (days) Cases Population Incidence per 100,000 unvaccinated infants
1-27 1 40,082 2,49 28-59 0 46,608 0,00 60-89 9 37,894 23,75 90-119 19 37,887 50,15 120-149 21 37,883 55,43 150-179 39 37,879 102,96 180-209 48 37,875 126,73 210-239 62 37,872 163,71 240-269 60 37,870 158,44 270-299 41 37,867 108,27 300-329 45 37,865 118,84 330-364 40 44,174 90,55
The PPVs were assessed for the different categories of Brighton Collaboration
case classification: (1) Level 1, (2) Level 1-Level 2, and (3) Levels 1-Level 2-Level
3. They were stratified by discharge code position and calendar year.
All statistical tests were two-sided. Statistical significance was defined as p<0.05.
Analyses were performed using Stata/SE 13.1 (StataCorp LP Texas, USA), R 3.0.3
(Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria), SAS 9.2 (SAS Institute,
Inc.), and SAS macros developed by Bart Spiessens.
4.8.2. Ecological study
Intussusception hospitalization annual incidence rates per 100,000 infants aged
<10 months were assessed for the vaccine pre-licensure (2000-2006) and post-
licensure (2007-2011) period using number of cases divided by number of live
births (minus deaths) by year corrected using the proportion of population
84 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
covered by the national health system. Chi square test for trends was estimated
over the whole period.
Intussusception hospitalization incidence rates in infants aged <10 months
during the 2005-2011 period were also assessed for the pre and post-licensure
period using total number of person-years at risk in this population (as registered
in SIP). Incidence rates by calendar year with their 95% confidence intervals were
also calculated.
First dose rotavirus vaccine coverage by year for infants aged <12 months was
estimated using number of doses administered (according to the SIV) divided by
number of live births (minus deaths) by year.
All analyses were performed with Stata/SE 12.0. All statistical tests were two-
sided. Statistical significance was defined as p<0.05.
4.8.3. Passive surveillance
Suspected adverse events reported were described based on their seriousness;
the MedDRA system organ classification was used. 86 The latency period for each
event was calculated as the time elapsed between the date of onset of
symptoms and the date of vaccine administration, and the duration period was
calculated as the time elapsed between symptom onset and symptom
resolution.
A descriptive analysis using Stata/SE 12 (StataCorp. LP Texas, USA) was
performed.
The expected frequencies for non-intussusception suspected adverse events
described in the Summary of Product Characteristics were calculated using as
denominator the overall number of doses registered as administered in SIV (as of
20th December, 2012).
Because the rotavirus dose number administered was not available in passive
surveillance data, this information, although available in the post-licensure
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 85
observational study data, was not taken into account to perform the comparison
between the data obtained from the passive surveillance and from the
observational study.
The reporting sensitivity 87 of the Pharmacovigilance Centre to detect
intussusception was calculated by dividing the intussusception-reporting rate to
the Pharmacovigilance Centre by the intussusception-observed rate (Level 1 and
Level 2 intussusception cases) obtained from the observational study. Since both
passive and active surveillance considered the same study period, number of
rotavirus doses administered were the same, therefore, reporting sensitivity was
calculated dividing the reported number of intussusception cases by the
observed number of intussusception cases. The risk periods considered were
days 1-7, 1-21, 1-30, and 1-42 post-vaccination.
86 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
4.9. Consideraciones éticas y legales
[Ethical and legal considerations]
The study was approved by the Ethics Research Committee of the Dirección
General de Salud Pública / Centro Superior de Investigación en Salud Pública
(CEIC DGSP/CSISP), which provided a waiver to access to personal information
according to article 25 of the Helsinki Declaration (Seoul 2008) and to contact
parents in case of lack of data or inconsistencies in rotavirus vaccination status.
All procedures were conducted according to the International Ethical Guidelines
for Epidemiological Investigations.
Personal data was managed according to The Council for International
Organizations of Medical Sciences (CIOMS), 2009, the Spanish Law 15/1999 on
Protection of Personal Data [Ley Orgánica 15/1999 de Protección de Datos de
Carácter Personal], and the Standard Operating Procedure of the Vaccine
Research Department-CSISP of Custody and management of databases
including personal information [Custodia y tratamiento de bases de datos con
información de carácter personal, código PNT-CSISP-AIV-05] version of 13th of
June, 2011. Data were subjected to a dissociation procedure. Data containing
personal information were archived by the PhD student in a secure server with
restricted access hosted in FISABIO-Public Health.
The study was informed to the Spanish Agency of Medicines and Medical
Devices [Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios, AEMPS] in
order to request its classification according to the existing legislation [Orden
SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre
estudios post-autorización de tipo observacional para medicamentos de uso
humano]. The study was classified the 4th of November, 2011, as Other Studies
Post-licensure [Otros Estudios Post-autorización (EPA-OD)] with the identification
code CSI-VAC-2011-01 (Annex 2). The study was also informed to the Pharmacy
Agency of the Valencian Government [Dirección General de Farmacia y
Productos Sanitarios de la Conselleria de Sanitat] according to the existing
legislation [Resolución de 16 de junio de 2009, de la Conselleria de Sanitat, de
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 87
regulación de los procedimientos, documentación y plazos a observar en la
presentación y modificaciones en procesos relacionados con los ensayos clínicos
y estudios post-autorización observacionales de medicamentos y productos
sanitarios en la Comunitat Valenciana]. A final study report was submitted to
both national and regional regulatory institutions.
88 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 89
CAPÍTULO 5 Resultados [Results]
90 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 91
5.1. Estudio observacional posautorización
[Post-licensure observational study]
The Valencia Region has an annual birth cohort of around 48,000 infants among
a total population of approximately 5,000,000 inhabitants. Within the population
of interest, infants aged 6 to 42 weeks discharged from hospitals of the Valencia
Region´s public health system, 151 potential hospitalized-intussusception cases
were identified after having excluded duplicate episodes (children transferred to
a reference hospital). Cases occurred in 147 infants, since four infants (3%) had a
second episode. Medical records were available for all cases. Among first
episodes, 125 cases (85.0%) were classified as Level 1, 11 (7.5%) as Level 2, two
(1.4%) as Level 3, eight (5.4%) as Insufficient Evidence, and one case (0.7%) was
discarded. Of 136 confirmed intussusception cases, 35 (26%) occurred in
rotavirus-vaccinated children (Figure 10). Among them, 14 (40%), and 21 (60%)
had received RV1 and RV5, respectively.
Figure 10. Flowchart of hospitalized-intussusception cases
Received any dose of rotavirus
vaccine
Confirmed intussusception cases included in the analyses
Number of episode
Case classification
Potential intussusception
cases
151
Level 1 129
1st episode 125 125 31
2nd episode 4
Level 2 11
1st episode 11 11 4
Level 3 2
1st episode 2
Insuf. Evidence 8
1st episode 8
No case 1
92 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
5.1.1. Validez del código diagnóstico al alta para identificar
hospitalizaciones por invaginación intestinal [Validity of the
discharge code identifying intussusception hospitalizations]
The PPV of the diagnosis code for hospitalized intussusception cases (any
discharge diagnosis position) was 93% (95% CI: 87%-96%) for Level 1-Level 2 of
diagnosis certainty. No differences by discharge diagnosis position or by
calendar year were found (Table 1).
Table 1. Positive predictive values according to The Brighton
Collaboration case classification by discharge code position and by
calendar year
Cases Positive Predictive Values
n Level 1 % (95% CI)
Level 1-Level 2 % (95% CI)
Level 1-Level 2-Level 3 % (95% CI)
Discharge code position
1st 148 86.5 (79.9-91.5) 93.2 (87.9-96.7) 94.6 (89.6-97.6)
1st or 2nd 149 86.6 (80.0-91.6) 93.3 (88.0-96.7) 94.6 (89.7-97.7)
Any 151 85.4 (78.8-90.6) 92.7 (87.3-96.3) 94.0 (89.0 -97.2)
Calendar year1
2007 44 81.8 (67.3-91.8) 90.9 (78.3-97.5) 95.5 (84.5-99.4)
2008 30 86.7 (69.3-96.2) 93.3 (77.9-99.2) 93.3 (77.9-99.2)
2009 25 84.0 (63.9-95.5) 92.0 (74.0-99.0) 92.0 (74.0-99.0)
2010 28 89.3 (71.8-97.7) 92.9 (76.5-99.1) 92.9 (76.5-99.1)
2011 24 87.5 (67.6-97.3) 95.8 (78.9-99.9) 95.8 (78.9- 99.9)
1 Any diagnosis position
Abbreviations: Positive Predictive Value (PPV); Confidence interval (CI)
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 93
5.1.2. Asociación entre invaginación intestinal y las vacunas
frente a rotavirus [Association between intussusception and
rotavirus vaccines]
5.1.2.1. Case characteristics
We did not find significant differences between rotavirus vaccinated and non-
vaccinated cases regarding age at admission, gender, prematurity,
breastfeeding, or presence of predisposing conditions. Time from onset of
symptoms to admission and diagnosis was also very similar between both
groups. Air enema was the radiological treatment more used in both groups
(77% and 85%, respectively), but vaccinated children were treated with
hydrostatic enema more frequently than non-vaccinated children (14% vs. 3%;
p<0.05). Reduction was used in both groups similarly (17% vs. 11%; p>0.05), but
in our study, only unvaccinated children were treated by resection procedure
(9%; p>0.05). Although with non-significant differences, rotavirus vaccinees had
fewer radiological or surgical complications and stay fewer days at hospital than
non-vaccinees (3%; 3 ± 4 days vs. 6%; 4 ± 4 days) (Table 13).
One infant received a first dose of Rotarix® and second dose of RotaTeq®
(information was confirmed by parents).
Table 13. Hospitalized-intussusception cases: demographic
characteristics, risk factors, clinical management and ending
Vaccinees
(n=35)
Non-vaccinees
(n=101)
p-value
CHARACTERISTICS OF THE INFANTS
94 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Age at admission
Mean ± SD 202 ± 63 217 ± 54 0.184
Range 71 – 300 61 – 299 -
Male sex 27 (77 %) 67 (66 %) 0.291
Breastfeeding1 25 (71 %) 76 (75 %) 0.742
Breastfeeding at the time of the episode1 13 (37 %) 40 (40 %) 0.614
Premature 3 (9 %) 4 (4 %) 0.373
Predisposing conditions2 3 (9 %) 7 (7 %) 0.717
CLINICAL MANAGEMENT AND ENDING
Time from onset to admission3
Mean ± SD 1 ± 1 1 ± 1 0.336
Range 0 – 5 -3 - 7 -
Time from onset to diagnosis
Mean ± SD 1 ± 1 1 ± 1 0.857
Range 0 – 4 0 – 7 -
No treatment 3 (9 %) 8 (8 %) 1.000
Radiological treatment4
Air enema 27 (77 %) 86 (85 %) 0.300
Liquid contrast enema 1 (3 %) 1 (1 %) 0.450
Hydrostatic enema 5 (14 %) 3 (3 %) 0.027
Surgical treatment4
Reduction 6 (17 %) 11 (11 %) 0.377
Resection - 9 (9 %) 0.111
Radiological or surgical complications 1 (2.9%) 6 (6 %) 0.677
Duration of hospitalization
Mean ± SD 3 ± 4 4 ± 4 0.311
Range 0 – 21 0 - 30 -
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 95
1 Missing data were excluded from Fisher´s exact analyses (Breastfeeding n=1; Breastfeeding at the time of intussusception episode=4)
2 Predisposing conditions for intussusception and/or intestinal obstruction: Congenital malformation of intestine, previous intra-abdominal surgery, intestinal polyps, Meckels diverticulum, intestinal vascular malformations, cystic fibrosis, Hirschsprung disease, and other gastrointestinal malformation and dysfunction. 3 Onset of symptoms appeared during hospitalization in one infant. The infant was admitted with a diagnosis of gastroenteritis and respiratory disease. 4 Five infants among vaccinees and 14 infants among non-vaccinees received both radiological and surgical treatment.
Abbreviations: Standard deviation (SD)
5.1.2.2. Intussusception risk following rotavirus vaccine
administration
Three intussusception cases occurred within days 1-7 following first dose of a
rotavirus vaccine (two after RV1 and one after RV5) resulting in a crude IRR point
estimate of 9.0 (95% CI: 0.9-86.5), and in an age-adjusted estimate of 4.7 (95%
CI:0.3-74.1) within this risk window. The number of cases occurring within 1-7, 8-
21, and 22-42 days following each dose, and dose-specific IRRs are shown in
Table 2.
Table 2. Risk estimates for confirmed intussusception cases after
Rotarix®/RotaTeq® vaccination, vaccinees-only SCCS approach
Vaccine
dose
Risk period
(days post-
vaccination)
Number
of cases
Non-risk period
(days post-
vaccination)
Number
of cases
IRR (95% CI)
(crude)
IRR (95% CI)
(age-adjusted)
Dose 1
1-7 3 22-42 1 9.0 (0.9-86.5) 4.7 (0.3-74.1)
8-21 1 1.5 (0.1-24.0) 0.8 (0.1-13.9)
Dose 2
1-7 1 22-42 2 1.5 (0.1-16.5) 1.6 (0.1-32.3)
8-21 3 2.3 (0.4-13.5) 3.9 (0.3-44.0)
Dose 3
1-7 1 22-42 1 3.0 (0.2-48.0) 0
96 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
8-21 0 0 0
The observation period for each vaccine dose ends at day 42 post-vaccination
One case was considered within both 22-42 period for dose 2 (non-risk period) and 1-7 period for dose 3 (risk period)
Abbreviations: Intussusception (IS); Confidence interval (CI)
A stratified analysis by vaccine brand was not performed since study numbers
were too small. Stratified case counts by vaccine brand are shown in Table 14
Table 14. Stratified hospitalized-‐intussusception case counts included in the SCCS analyses by vaccine brand
Number of cases
Vaccine dose Rotarix® RotaTeq®
Dose 1
1-7 2 1
0
1
8-21 1
22-42 0
Dose 2
1-7 0 1
1 8-21 2
22-42 1 1
Dose 3
1-7 - 1
0 8-21 -
22-42 - 1
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 97
5.2. Estudio ecológico [Ecological study]
Tasas de hospitalización por invaginación
intestinal antes y después de la
introducción de las vacunas frente a
rotavirus [Intussusception hospitalization
rates before and after introduction of
rotavirus vaccines]
5.2.1. Cumulative Incidence: 2000-2011 period
A total of 390 cases of intussusception were diagnosed in infants < 10 months of
age during the study period. The intussusception trend showed a significant
decrease (slope= -3.9e-05; p-value=0.0037), changing from 150.4 cases per
100,000 in 2000 to 68.8 cases per 100,000 in 2011.
During the vaccine pre-licensure period (2000-2006), 232 intussusception cases
were identified in 237,537 infants aged <10 months. Intussusception
hospitalization incidence rate was 97.9 per 100,000 (95% CI: 74.8-120.9), with no
major annual variation. During the vaccine post-licensure period (2007-2011),
158 intussusception cases were identified in 196,984 infants; with a non-
significant decreasing tendency by year, and an incidence rate of 80.8 per
100,000 (95% CI: 54.5-107.1).
5.2.2. Person-time incidence rates: 2005-2011 period
98 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
The dynamic cohort of the 2005-2006 period included 116,264 infants younger
than 10 months contributing 65,668.8 person-years and 49 events with an
average intussusception incidence rate of 74.6 per 100,000 person-years (95%
CI: 56.4-98.7).
In the 2007-2011 period, there were 297,144 infants contributing 211,595.9
person-years and 144 events with an average intussusception incidence rate of
68.1 per 100,000 person-years (95% CI: 57.8-80.1). Intussusception
hospitalization incidence rates showed a non-significant declining tendency by
calendar year (Table 3).
The differences found on average incidence rates between the vaccine pre and
post-licensure periods were not significant.
Table 3. Intussusception hospitalization person-time incidence rates
Rotavirus vaccines IR per 100,000 py (95% CI)
Pre-licensure
2005 69.3 (45.2-106.3)
2006 79.4 (54.8-114.9)
Average 74.6 (56.4-98.7)
Post-licensure
2007 99.1 (73.0-134.6)
2008 65.6 (45.6-94.5)
2009 50.8 (33.4-77.1)
2010 68.0 (46.9-98.5)
2011 58.4 (39.1-87.1)
Average 68.1 (58.0-80.1)
Abbreviations: Incidence Rate (IR); person-years (py); Confidence Interval (CI)
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 99
5.2.3. Rotavirus vaccine coverage effect
Vaccine coverage for first dose in the Valencia Region was 16.3% in 2007, 34.5%
in 2008, 43.2% in 2009, 22.4% in 2010, and 35.6% in 2011. Coinciding with the
rotavirus vaccines licensure and use, and continuing a historical decreasing
trend, the intussusception hospitalization incidence in infants aged <10 months
in the Valencia Region decreased, although no significant differences by
calendar year were detected (Table 3).
5.3. Vigilancia pasiva [Passive surveillance]
5.3.1. Sospechas de reacciones adversas notificadas al
Centro de Farmacovigilancia [Suspected adverse events
reported to the Pharmacovigilance Centre]
During the 2007-2011 period, at least 185,654 doses of the new rotavirus
vaccines were administered in the Valencia Region, and a total of 37 notifications
of suspected adverse events related to these vaccines were reported. The
reporting rate was 20 per 100,000 administered doses.
There were 3 reports of suspected adverse events in 2007, 6 in 2008, 18 in 2009,
5 in 2010, and 5 in 2011. The reporting rates were 17, 14, 34, 18 and 11 per
100,000 administered doses, respectively. The 37 reports comprised a total of
91 adverse events, with a median of 2 events per report (mean=2.5 (SD=2.0);
range=1-10).
Three of the 37 notifications reported vaccine failure, so they were described
separately.
In the remaining 34 notifications, 65% of the infants were male. For the 33
reports that included information on age, the median and mean age were 4
100 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
months (SD=1.7), and the age range was 2-10 months. In 19 (56%) of the
reports, the rotavirus vaccine was administered concomitantly with other
vaccines.
5.3.2. Description of reported adverse events according to
seriousness
Of the 34 reports, 25 (74%) were classified as non-serious; they included 35
suspected adverse events. The events most frequently reported were fever
(n=16), diarrhoea (n=8; includes diarrhoea and gastroenteritis), and vomiting
(n=5). The other reported events were hyperthermia, irritability, abdominal pain,
abnormal stools, generalized erythema, and urticaria. The median latency period
corresponded to the vaccination date, with symptoms appearing 3 days post-
vaccination at the latest. In the 23 reports that included information on duration,
the suspected adverse event did not last more than 7 days, with a median
duration of 1 day.
A total of 9 of the 34 reports (26%) were classified as serious, and they included
36 suspected adverse events. The 2 reported cases of intussusception occurred
in a 4-month-old girl whose symptoms, which included melena, hyperhidrosis,
and thrombocytopenia, started 6 days after vaccination, and in a 3-month-old
boy whose symptoms, with haemorrhagic diarrhoea and crying, started 7 days
after vaccination. Both cases were resolved, although there is no information on
the procedures employed in their management. Other reported events included:
(a) a gastrointestinal disorder accompanied by loose stools with mucus and
blood with condition aggravated (specifics were not given); (b) one of loss of
consciousness accompanied by apnoea, hypotonia and foaming at the mouth;
(c) a febrile seizure with decreased mobility; (d) a bronchospasm accompanied
by bronchiolitis, fever, vomiting, and diarrhoea; (e) an urinary infection reported
together with fever, abdominal distension, decrease appetite, and aerophagia;
(f) one supraventricular tachycardia, (g) and an unspecified tachycardia
accompanied by fever, irritability, hypotonia, pallor, and vomiting.
In the 7 reports that provided information on the latency period, the median
latency was 1 day, with onset of symptoms occurring between the day of
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 101
vaccination and the 113 that followed. Symptom duration in serious events was
no longer than 6 days in the 3 reports that offered this information, and the
median duration was 5 days.
5.3.3. Description of reported adverse events according to
MedDRA system organ classification
The 34 reports that had to do with the safety of rotavirus vaccines described a
total of 71 adverse events, of which 27 (38%) corresponded to gastrointestinal
disorders, and 26 (37%) to general disorders and administration site conditions.
The remaining suspected adverse events were classified into nervous system
disorders, skin and subcutaneous tissue disorders, infections and infestations,
respiratory, thoracic and mediastinal disorders, cardiac disorders, blood and
lymphatic system disorders, metabolism and nutrition disorders, vascular
disorders, and musculoskeletal and connective tissue disorders (Table 15).
Table 15. Reported adverse events classified according to MedDRA
system organ classification
System organ classification
Number
Percentage (%)
Gastrointestinal disorders 27 38,03 General disorders and administration site conditions 26 36,62 Nervous system disorders 4 5,63 Skin and subcutaneous tissue disorders 3 4,22 Infections and infestations 3 4,22 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 2 2,82 Cardiac disorders 2 2,82 Blood and lymphatic system disorders 1 1,41 Metabolism and nutrition disorders 1 1,41 Musculoskeletal and connective tissue disorders 1 1,41 Vascular disorders 1 1,41
102 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
5.3.4. Observed and expected frequencies by administered
doses
The comparison of the observed frequencies of suspected non-intussusception
adverse reactions described in the products´ information, with the expected
frequencies based on clinical trials and post-licensure surveillance, shows that in
every case in which this comparison could be made, the observed frequencies
(based on reports) were much lower than expected (Table 4).
Table 4. Suspected non-intussusception adverse events described in the
product information of Rotarix® and RotaTeq®: observed and expected
frequencies by administered dose
MedDRA System
organ classification Adverse event
Expected rate* Reported
number**
Expected
number** Rotarix® RotaTeq®
Gastrointestinal
disorders
Diarrhoea***
≥1/100 to
<1/10
≥1/10
12
≥1857
Abdominal pain ≥1/1.000 to
<1/100
≥1/1.000 to
<1/100 1 186-1857
Flatulence ≥1/1.000 to
<1/100 - 1 ≤1857
Haematoquecia**** NC ≥1/1.000 to
<1/100 3 ≤1857
Vomiting - ≥1/10 7 ≤185654
Immune system
disorders Anaphylaxis - NC 0 NC
Skin and
subcutaneous tissue
disorders
Urticaria - ≥1/10.000 to
<1/1.000 1 ≤186
Angioedema - NC 0 NC
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 103
Dermatitis/eruption ≥1/1.000 to
<1/100
≥1/1.000 to
<1/100 1 186-1857
Infections and
infestations
Upper respiratory
infections -
≥1/100 to
<1/10 0 ≤18565
Otitis media - ≥1/1.000 to
<1/100 0 ≤1857
Nasopharingitis - ≥1/1.000 to
<1/100 0 ≤1857
Respiratory,
thoracic and
mediastinal
disorders
Bronchospasm - ≥1/10.000 to
<1/1.000 1 ≤186
General disorders
and administration
site conditions
Fever - ≥1/100 to
<1/10 20 ≤18565
Irritability ≥1/100 to
<1/10 NC 2 ≤18565
*As established in the products´ information (Accessed on 4th June 2013)
**185,654 doses administered in the 2007-2011 period. The expected frequency was calculated as a function of the minimum and maximum incidences found in
the clinical trials for both vaccines
***Diarrhoea includes diarrhoea, haemorrhagic diarrhoea, gastroenteritis, and gastrointestinal disorder
****Haematochezia includes haematochezia, haemorrhagic diarrhoea, and melenas
5.3.5. Reports on vaccine failure
The 3 reports that described vaccine failures were classified as serious.
Suspected rotavirus infection following rotavirus vaccination were described: (1)
75 days after rotavirus vaccination in a 6-month-old male child; (2) 3 months
following rotavirus vaccination, approximately, in a boy of unknown age; and
435 days after in a 19-month-old female girl. The available data were not
sufficient to determine whether they completed the vaccination schedule, or
whether the rotavirus diagnosis was laboratory-confirmed.
5.3.6. Vigilancia pasiva versus estudio observacional:
sensibilidad de la notificación de invaginación intestinal
104 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
[Passive surveillance versus observational study: Reporting
sensitivity for intussusception]
Two intussusception cases were reported to the Regional Pharmacovigilance
Centre as diagnosed during the seven days after any dose of rotavirus vaccine
administration. During the same period, four cases were identified within the
seven days after any dose of rotavirus vaccine administration by using active
surveillance. These four cases were classified according to the standardized
Brighton Collaboration intussusception case definition 37 as Level 1 and Level 2
cases. Therefore, reporting sensitivity for intussusception within this risk period
was 50%. Reporting sensitivity for 1-21, 1-30 and 1-42 days was 22, 20 and 17%,
respectively (Table 5).
Table 5. Reporting sensitivity for intussusception: number of reported
intussusception cases (passive surveillance) versus number of observed
intussusception cases (observational study) during the 2007-2011 period
Number of reported versus observed intussusception cases
Interval between vaccine
administration and
intussusception occurrence (days)
Passive surveillance Observational study Reporting sensitivity (%)
1-7 2 4 50
1-21 2 9 22
1-30 2 10 20
1-42 2 12 17
* Cases classified as Level 1 and Level 2 according to the standardized Brighton Collaboration case definition for intussusception.
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 105
CAPÍTULO 6 Discusión [Discussion]
106 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 107
This comprehensive post-licensure safety evaluation of the rotavirus vaccines in
the Valencia Region, a whole region of Spain, includes the first post-licensure
observational study of the intussusception risk following rotavirus vaccination in
Europe, updated intussusception background rates in Spain, a description of
the adverse events reported to the regional Pharmacovigilance centre, and an
evaluation of the sensitivity of the regional passive surveillance system to
detect intussusception, the main safety concern associated with these vaccines.
The potential risk of intussusception following administration of the currently
licensed rotavirus vaccines (Rotarix® and Rotateq®) has been a concern in all
countries since the market withdrawal of Rotashield®, the first rotavirus
vaccine, because of its significant association with intussusception. 20,29 Our study shows, for the first time, historical trends of intussusception in a
whole region of Spain. The historical intussusception trends found in our study
are lower than in previously published comparable studies in Spain. 39 Our
results suggest that computerised surveillance for intussusception using
CMBD, the Spanish discharge database, is feasible, even without performing
medical record review. Our incidence estimations are robust because they are
based on data from almost all of Valencia´s population (98.3%) 76 and use a
standardised case definition. 37 The previously published historical data
showing Spain as a country with high intussusception incidence rates were not
obtained from well-defined denominator-based studies or from analyses of the
population of whole regions, 39 and differences in case detection or case
definition may have affected those estimates. 88 As in other regions, 36,40,85 the
intussusception rates in the vaccine pre-licensure period have decreased.
Despite introduction of the rotavirus vaccines and of their subsequent increase
in coverage, the intussusception hospitalization trends in infants aged <10
months in the Valencia Region have continued to decrease. Taking into
account that an ecological study cannot establish or exclude a causal
association, this decrease could be explained because the impact of rotavirus
vaccines in intussusception rates may not be sufficiently strong to alter the
decreasing pattern in intussusception incidence in the Valencia Region. 64,67,69,71,73 Another possible explanation is that both rotavirus vaccines and wild
108 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
rotavirus infections are associated with intussusception, and, therefore, the
vaccine´s contribution to a decrease in rotavirus incidence could have helped
decrease the overall incidence of intussusception, overcoming the effects of a
moderate intussusception increase occurring shortly after vaccination.32 In
addition, factors unrelated to rotavirus, such as continuing improvements in
health care and sanitation, could have also played a role. 89 Strengths of our
study include the representativeness of the data and the use of a very specific
outcome, verified by record review using a standardised definition, which
allows comparison with other similarly rigorous published studies. The main
limitation lies on the population size, because, despite the study being
implemented in a whole Spanish region with 5,000,000 inhabitants during a 12-
year period, intussusception is a rare event, thus, limiting the precision of our
estimates. Because rotavirus vaccines are not included in the official
immunization schedule, there is a possibility of underreporting of rotavirus
vaccination by providers, although almost all (86%) rotavirus vaccine doses
distributed in Valencia during the 2009–2012 period were registered in SIV as
administered in children aged less than one year. 90 However, we cannot rule-
out the possibility that some doses could have been missed or administered in
private vaccination centres not using SIV, or outside the health care setting. In
the ecological study we used intussusception hospitalizations rates as the
outcome, and, consequently, intussusception cases managed only in
Emergency Departments or mild cases with spontaneous resolution may have
been overlooked: one study found that 6% of intussusception episodes did not
have specific symptoms, and these were detected only through abdominal
ultrasound in cases of nonspecific abdominal pain; 91 also, as has been
described in another study, spontaneous resolution of intussusception can be
found in up to 10% of patients. 92 Nevertheless, because non-hospitalized
cases are usually mild and difficult to confirm, it would not be practical to focus
on them as a targets in a near real-time post-licensure surveillance. Our
decision to include the second discharge code position could be also debated,
although it is supported by other studies using not only the second, 41 but also
any discharge position. 60,85 In our case, the only one episode found in second
discharge code position was confirmed as a Level 1 intussusception case. The
specific ICD-9-CM code for intussusception used (560.0) shows very high PPV
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 109
when validated by medical record review, taking into account several
standardised levels of diagnosis certainty. 37 These values did not appear to
change by calendar year. Our findings show the soundness of the database for
identifying intussusception cases independently of the discharge code
position. Our PPV assessment for Level 1 (85.4%; CI 95%: 78.8%-90.6%) is
comparable to the 81% obtained by the Vaccine Safety Datalink (VSD) for
children aged 1-35 months. 93 Based on the PPV found, we believe that the
intussusception discharge diagnosis ICD-9-CM code could be used, without
medical record review validation, for intussusception and rotavirus vaccine
safety studies by using the whole Spanish hospital database or other hospital
electronic healthcare using the same codification system. Although this could
be debatable, the following reasons justify our decision: a) CMBD is not a
regional database, but a national one working equally in all Spanish regions, b)
the highly specific ICD intussusception code has been shown as an accurate
tool for identifying intussusception cases, and c) ICD-9-CM codes are
standardized across different healthcare systems.
However, the generalization of the use of the second discharge position would
require further investigations. We did not search for cases in CMBD using other
ICD-9-CM codes possibly related to intussusception, such as 543.9 (other and
unspecified diseases of the appendix, including intussusception), or with
procedure codes such as 96.29 (reduction of intussusception of alimentary
tract), 46.80-46.82 (intra-abdominal manipulation of intestine), because the use
of a less specific case definition in vaccine safety studies may bias results
towards lack of association. 94,95 Moreover, the lower validation rates for
intussusception obtained by the VSD study for these codes would support this
decision. 93
We also examined passive surveillance data from the Valencia Region´s
Pharmacovigilance Centre. After administration of more than 185,000 doses
(the number registered in the SIV over a five-year period), the data suggest
that the available vaccines against rotavirus offer a good safety profile overall,
as the most frequently reported suspected adverse reactions were fever,
diarrhoea, and vomiting, consistent with results of the pre-licensure clinical
trials. Seventy-four per cent of reported events were classified as non-serious,
110 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
and the observed frequency of reports relative to the number of expected non-
intussusception adverse events was very low. Intussusception, reported twice
within the first 7 days following rotavirus vaccination, has been associated in
previous studies abroad. 62,64,67,69,71,73,75 Concerning other serious events, it is a
relief that there have been no reports of Kawasaki disease after the
administration of at least 118,996 RotaTeq® doses (SIV, December 20, 2012),
as an increase -although not statistically significant - in the rate of this disease
was observed during pre-licensure trials. 47 This potential association has also
not been found in the U.S. passive surveillance system, VAERS, 96 or in
observational studies. 59
The detection of serious adverse events by passive surveillance systems can be
inaccurate, especially if reports do not provide sufficient information. The
reported suspected adverse reactions not described in the product information
were tachycardia, urinary tract infection, and thrombocytopenia. However,
these reports appear more likely to be false positive signals instead of new
signals that require exhaustive investigation, because, in addition to the low
reporting rate, supraventricular tachycardia tends to appear in infants younger
than one year for causes that are not related to vaccination, 97 the unspecified
tachycardia report was accompanied by fever (a common cause of tachycardia),
urinary tract infections are not known to be associated with vaccination, 10 and
thrombocytopenia was described as part of an intussusception report that did
not suggest this was a case of immune thrombocytopenic purpura (ITP).
Furthermore, ITP, while associated with the measles-mumps-rubella vaccine in
very low frequencies and very occasionally with other viral vaccines, has not
been associated with rotavirus vaccines. 98 At any rate, passive surveillance
systems are intended to detect signals of potential vaccine-adverse event
associations. Therefore, temporal proximity and suspected association with the
vaccine are reason enough to report an event, 99 particularly if it is serious, even
if no reasons to suspect causality have been identified. Assessing causality is
difficult, and sometimes it is simply not possible; for instance, when it comes to
simultaneous administration with other vaccines, it is difficult to attribute the
suspected event to a specific vaccine, especially when the disorder has been
described in association with more than one of them. Simultaneous
administration of Rotarix® or RotaTeq® with inactivated vaccines, such as
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 111
combined diphtheria, tetanus toxoid, acellular pertussis vaccine, inactivated
poliovirus vaccine, Haemophilus influenzae type b conjugate, hepatitis B
vaccine, and pneumococcal conjugate vaccine have been shown not to
interfere significantly with the protective immune responses or safety profile of
the respective vaccines. 100 An important limitation of our study is the lack of
information on the brand and dose number of administered vaccines, which
makes it difficult to associate suspected adverse events with brand or dose
number, or to calculate expected frequencies of events by brand and number
of administered doses of vaccine. However, although the composition of both
vaccines is different, 47,48 they have a similar mechanism of action, 101 although
they seem to differ in the association of intussusception with the number of
administered doses. 62 Nonetheless, the results of this study suggest that
rotavirus vaccines have a good safety profile overall.
We want to highlight that the regional Pharmacovigilance centre has shown a
sensitivity of 50% for the detection of intussusception in the first 7 days after
vaccination, which is very close to the sensitivity estimated for VAERS while
Rotashield® was in the market. 102 This relatively high reporting sensitivity for
intussusception does not necessarily apply to other adverse events, as
intussusception occurred in close temporal proximity to vaccination, and the
experience with Rotashield®, added to the strict monitoring that the new
vaccines have been subject to, contributed to the awareness of a potential
association. 87,102
Since the intestinal replication of the vaccine virus in the 7 days post-
vaccination makes intussusception biologically plausible, 62 we also assessed
this risk in the Valencia Region. Our finding of an elevated intussusception risk
point estimate during the first week following administration of the first dose of
rotavirus vaccines was comparable in magnitude to estimates from similar
studies performed in the United States, Australia, and Mexico. 62,64,67,69,71,73
Despite having analysed the whole population of a large region for five years,
our findings were not statistically significant. The study´s limited power could
be the reason for the non-significant findings. This has also limited the utility of
presenting attributable risk estimates, which are more relevant from a public
112 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
health perspective. This is understandable given the rarity of intussusception
and the low rotavirus vaccine coverage in the region during the study period
(full-schedule coverage estimated for children aged under one year as ranging
between 24% to 49%, based on distributed vaccine data). Because of the small
size of the total vaccinated population, and our need to evaluate rotavirus
vaccine safety for the region (regardless of specific vaccines used) both
vaccines were evaluated jointly. Nevertheless, we did not analyse all doses
combined since most studies have found an increased risk only following first
dose administration, 64,67,71,73 which is consistent with the biological plausibility
of the association. Therefore, although the combined analysis would increase
the study power, that analysis would decrease the likelihood of finding this
increased risk, if it exists only (or mainly) following the first dose administration.
We investigated intussusception cases among infants discharged from all
hospitals of the Valencia Region´s public health system, which covers >98% of
the approximately 5 million population of the region. Therefore, it is unlikely
that a significant proportion of the total cases of intussusception would have
been seen in private hospitals. Also, vaccines administered in all public and
some private health centres are recorded in SIV, regardless of their inclusion in
the official immunization schedule. As stated above, a recent study has shown
that, among all rotavirus vaccine doses distributed during the 2009-2012
period, most (86%) were registered in SIV as administered in children aged less
than one year. 90 Nonetheless, because of these concerns, we chose a SCCS
approach restricted only to vaccinated cases as a design for the observational
study. This method implicitly controls for time-fixed confounders, and, because
of the restriction to vaccinees, also minimizes potential misclassification bias,
and eliminates the need to address the healthy vaccinee effect and the
contraindication to vaccination issue found in some studies. An additional
strength of this study is that intussusception diagnoses were confirmed through
medical record review of all potential cases hospitalized. Our finding of very
few intussusception cases among vaccinated children despite a thorough multi-
year investigation in a country, which, according to previous studies, may have
a large background rate of intussusception,39,40 is reassuring.
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 113
CAPÍTULO 7 Conclusiones
[Conclusions]
114 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 115
ü Similarly to studies from the US, Mexico, and Australia, we found an
elevated intussusception incidence rate point estimate during the first week
following first dose of rotavirus vaccines, although our findings were not
statistically significant, possibly because of insufficient study power
ü Our finding of very few intussusception cases among rotavirus vaccinated
children despite a thorough multi-year investigation in a country which,
according to previous studies, may have a large background rate of
intussusception, is reassuring
ü Intussusception hospitalization rates have decreased in Valencia in the
vaccine pre-licensure period, and have continued to decrease after rotavirus
vaccine introduction, suggesting that, despite a possible elevated risk of
intussusception in the first week following administration of the first dose of
rotavirus vaccines, these vaccines may have had no net detrimental effect
on intussusception rates in Valencia
ü Studies focused on assessing the possible association between intestinal
infections, including rotavirus and intussusception, should be undertaken
ü The possible association with intussusception should be further investigated
using larger datasets
ü The high (93%) PPV found for the discharge diagnosis of intussusception in
our study has opened the door to the implementation of larger analytical
studies, including using computerised surveillance, for intussusception,
without the need to perform medical record reviews
ü Following verification of the PPV of the discharge diagnosis codes in
candidate sites abroad, the study could be extended to include other
European databases, thus gaining substantial power for the analysis of this
rare event, even if vaccination coverage remains low. Such database
integration will substantially improve the capacity for timely post-licensure
assessments of the safety of any new vaccines introduced in Europe
116 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
ü A high quality investigation of the safety of other childhood vaccinations
using Valencia´s healthcare databases is possible
ü Passive surveillance data suggest that rotavirus vaccines have a good safety
profile overall
ü Compared to other passive surveillance systems, the Valencia Region´s
Pharmacovigilance centre has a surveillance system sufficiently sensitive to
detect signs of a potential association with intussusception
ü In summary, the ensemble of our investigations shows that the rotavirus
vaccines being used in Spain have a good overall safety profile. Thus, this
study may help to inform decisions about the continuity of the use of these
vaccines in Spain.
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 117
Referencias, Lista de Tablas, Lista de
Figuras, Abreviaturas [References, List of
Tables, List of Figures, Abbreviations]
118 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 119
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76. Informe anual del Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, 2011. (Accessed 7 April, 2013, at http://www.mssi.gob.es.) 77. Sistema de Información Poblacional (SIP). (Accessed September 19, 2013, at http://www.san.gva.es/web/dgoeicap/sistema-‐de-‐informacion-‐poblacional-‐sip-‐.) 78. Pastor-Villalba E, Martín-Ivorra R, Alguacil-Ramos A, Barberá-Catalá M, Pons-Sánchez C, Lluch Rodrigo J. Sistema de Información Vacunal (SIV). Valencia: Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana; 2009. 79. Morant-Talamante N, Diez-Domingo J, Martinez-Ubeda S, Puig-Barbera J, Aleman-Sanchez S, Perez-Breva L. Herpes zoster surveillance using electronic databases in the Valencian Community (Spain). BMC Infect Dis 2013;13:463. 80. Notificación electrónica de sospechas de Reacciones Adversas a Medicamentos por los ciudadanos. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), 2013. (Accessed 3 junio, 2013, at http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/ciudadanos/2013/NI-‐MUH_FV_03-‐2013-‐notifica-‐ram.htm.) 81. ¿Qué es el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano? 2013. (Accessed June 3, 2013, at http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/SEFV-‐H/home.htm.) 82. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. ORDEN 16/2010, de 17 de noviembre, de la Conselleria de Sanidad, por la que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano en la Comunitat Valenciana. In: Valenciana CdSG, ed. Valencia: Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana; 2010. 83. McClure DL, Glanz JM, Xu S, Hambidge SJ, Mullooly JP, Baggs J. Comparison of epidemiologic methods for active surveillance of vaccine safety. Vaccine 2008;26:3341-5. 84. Musonda P, Farrington CP, Whitaker HJ. Sample sizes for self-controlled case series studies. Statistics in medicine 2006;25:2618-31. 85. Tate JE, Simonsen L, Viboud C, et al. Trends in intussusception hospitalizations among US infants, 1993-2004: implications for monitoring the safety of the new rotavirus vaccination program. Pediatrics 2008;121:e1125-32. 86. MedDRA. Medical Dictionary for Regulatory Activities. (Accessed 24 April, 2015, at http://www.meddra.org.) 87. Rosenthal S, Chen R. The reporting sensitivities of two passive surveillance systems for vaccine adverse events. American journal of public health 1995;85:1706-9.
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especial atención a la invaginación intestinal
88. Peter G, Myers MG, National Vaccine Advisory C, National Vaccine Program O. Intussusception, rotavirus, and oral vaccines: summary of a workshop. Pediatrics 2002;110:e67. 89. Bines JE, Liem NT, Justice FA, et al. Risk factors for intussusception in infants in Vietnam and Australia: adenovirus implicated, but not rotavirus. The Journal of pediatrics 2006;149:452-60. 90. Pastor-Villalba E, Martín-Ivorra R, Alguacil-Ramos AM, Portero-Alonso A, Lluch Rodrigo J. [Exhaustividad en la declaración en el sistema de información vacunal (SIV) de vacunas no incluidas en el calendario sistemático infantil de la Comunidad Valenciana. Años 2009 a 2012]. P04. 7th Congress of the Spanish Association of Vaccinology. Cáceres (Spain) 2013. 91. Siaplaouras J, Moritz JD, Gortner L, Alzen G. [Small bowel intussusception in childhood]. Klinische Padiatrie 2003;215:53-6. 92. Robinson CG, Hernanz-Schulman M, Zhu Y, Griffin MR, Gruber W, Edwards KM. Evaluation of anatomic changes in young children with natural rotavirus infection: is intussusception biologically plausible? The Journal of infectious diseases 2004;189:1382-7. 93. Mullooly JP, Donahue JG, DeStefano F, Baggs J, Eriksen E, Group VSDDQW. Predictive value of ICD-9-CM codes used in vaccine safety research. Methods of information in medicine 2008;47:328-35. 94. Shui IM, Shi P, Dutta-Linn MM, et al. Predictive value of seizure ICD-9 codes for vaccine safety research. Vaccine 2009;27:5307-12. 95. Orenstein EW, De Serres G, Haber MJ, et al. Methodologic issues regarding the use of three observational study designs to assess influenza vaccine effectiveness. International journal of epidemiology 2007;36:623-31. 96. Hua W, Izurieta HS, Slade B, et al. Kawasaki disease after vaccination: reports to the vaccine adverse event reporting system 1990-2007. Pediatr Infect Dis J 2009;28:943-7. 97. Schlechte EA, Boramanand N, Funk M. Supraventricular tachycardia in the pediatric primary care setting: Age-related presentation, diagnosis, and management. Journal of pediatric health care : official publication of National Association of Pediatric Nurse Associates & Practitioners 2008;22:289-99. 98. O'Leary ST, Glanz JM, McClure DL, et al. The risk of immune thrombocytopenic purpura after vaccination in children and adolescents. Pediatrics 2012;129:248-55. 99. Varricchio F, Iskander J, Destefano F, et al. Understanding vaccine safety information from the Vaccine Adverse Event Reporting System. Pediatr Infect Dis J 2004;23:287-94.
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 127
100. Rotavirus vaccines. WHO position paper - January 2013. Releve epidemiologique hebdomadaire / Section d'hygiene du Secretariat de la Societe des Nations = Weekly epidemiological record / Health Section of the Secretariat of the League of Nations 2013;88:49-64. 101. Vesikari T. Rotavirus vaccination: a concise review. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2012;18 Suppl 5:57-63. 102. Verstraeten T, Baughman AL, Cadwell B, et al. Enhancing vaccine safety surveillance: a capture-recapture analysis of intussusception after rotavirus vaccination. American journal of epidemiology 2001;154:1006-12.
128 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 129
Lista de Tablas [List of Tables]
Tabla 1. Valor predictivo positivo del código CIE-9-MC para invaginación
intestinal de acuerdo con la definición de caso de la Brighton Collaboration,
por posición diagnóstica y por año de calendario [Table 1. Positive predictive
values according to The Brighton Collaboration case classification by discharge
code position and by calendar year]
Tabla 2. Estimaciones de riesgo en casos de invaginación intestinal
confirmados tras la vacunación con Rotarix®/RotaTeq®, serie de casos
autocontrolados solamente en vacunados [Table 2. Risk estimates for
confirmed intussusception cases after Rotarix®/RotaTeq® vaccination,
vaccinees-only SCCS approach]
Tabla 3. Tasas de incidencia de hospitalizaciones por invaginación [Table 3.
Intussusception hospitalization person-time incidence rates]
Tabla 4. Sospechas de reacciones adversas distintas a invaginación intestinal
descritas en las fichas técnicas de las vacunas frente a rotavirus: frecuencias
observadas y esperadas por dosis administradas [Table 4. Suspected non-
intussusception adverse events described in the product information of
Rotarix® and RotaTeq®: observed and expected frequencies by administered
dose]
Tabla 5. Número de invaginaciones intestinales notificadas al Centro de
Farmacovigilancia y número de invaginaciones intestinales observadas a través
del studio observacional: tasa de sensibilidad en la notificación de invaginación
intestinal [Table 5. Reporting sensitivity for intussusception: number of
reported intussusception cases (passive surveillance) versus number of
observed intussusception cases (observational study) during the 2007-2011
period]
Tabla 6. Definición estandarizada de caso para el diagnóstico de
invaginación intestinal aguda en lactantes y niños pequeños [Table 6.
130 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Standardized case definition for the diagnosis of acute intussusception in
infants and young children]
Tabla 7. Composición de las vacunas frente a rotavirus [Table 7. Composition
of rotavirus vaccines]
Tabla 8. RotaTeq®: Principales estudios observacionales posautorización de
seguridad [Table 8. RotaTeq®: Main post-licensure safety studies]
Tabla 9. Rotarix®: Principales estudios observacionales posautorización de
seguridad [Table 9. Rotarix®: Main post-licensure safety studies]
Tabla 10: Tamaño de muestra ignorando efectos de la edad considerando
como periodo de riesgo los siete primeros días tras la administración de cada
dosis [Table 10. Sample size ignoring age effects: Risk period of days 1-7
following each dose administration]
Tabla 11: Tamaño de muestra ignorando efectos de la edad considerando
como periodo de riesgo los 8-21 tras la administración de cada dosis [Table
11. Sample size ignoring age effects: Risk period of days 8-21 following each
dose administration]
Tabla 12. Tasas de hospitalizaciones por invaginación por edad en niños
menores de 12 meses de edad no vacunados [Table 12: Intussusception
hospitalization rates by age in unvaccinated Valencia Region´s children aged
less than 12 months during the 2001-2011 period]
Tabla 13. Casos hospitalizados de invaginación incluidos en el análisis de series
de casos autocontrolados [Table 13. Hospitalized-intussusception cases
included in the SCCS analyses: demographic characteristics, risk factors, clinical
management and ending]
Tabla 14. Número de casos de invaginación intestinal incluidos en el análisis
de series de casos autocontrolados por marca de vacuna [Table 14. Stratified hospitalized-intussusception case counts included in the SCCS analyses by vaccine brand]
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 131
Tabla 15. Sospechas de reacciones adversas notificadas según la clasificación
MedDRA de órganos y sistemas afectados [Table 15. Reported adverse events
classified according to MedDRA system organ classification
132 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 133
Lista de Figuras [List of Figures]
Figura 1. La seguridad en el ciclo completo de una vacuna [Figure 1. Safety in
the life-cycle of a vaccine]
Figura 2. Casos de invaginación notificados inicialmente a VAERS (n=15) en
vacunados con Rotashield®: días transcurridos entre el inicio de síntomas y la
vacunación [Figure 2. Intussusception cases reported initially to VAERS (n=15)
among Rotashield® vaccinees: days elapsed between onset of symptoms and
vaccination]
Figura 3. Casos de invaginación notificados inicialmente a VAERS (n=13) en
vacunados con la primera dosis de Rotashield®: días transcurridos entre el
inicio de síntomas y la vacunación [Figure 3. Intussusception cases reported
initially to VAERS (n=13) among vaccinees with first dose of Rotashield®: days
elapsed between onset of symptoms and vaccination]
Figura 4. Riesgo de invaginación intestinal en los primeros siete días tras la
administración de la primera dosis de RotaTeq® [Figure 4. Intussusception risk
within 7 days following dose 1 of RotaTeq® vaccination]
Figura 5. Riesgo de invaginación intestinal en los primeros siete días tras la
administración de la primera dosis de Rotarix® [Figure 5. Intussusception risk
within 7 days following dose 1 of Rotarix® vaccination]
Figura 6. Distribución de los servicios de salud en la Comunidad Valenciana
[Figure 6. Distribution of health services across the Valencia Region]
Figura 7. Las bases de datos sanitarias de la Comunidad Valenciana [Figure 7.
The Valencian health care databases]
Figura 8. Diseño de casos autocontrolados solamente en vacunados:
distribución de los periodos de riesgo y de no riesgo [Figure 8. Vaccinated
cases only SCCS design: distribution of risk and non-risk periods]
134 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Figura 9. Tasas de hospitalización por invaginación por edad en niños menores
de 12 meses de edad no vacunados [Figure 9. Intussusception hospitalization
rates by age in unvaccinated Valencia Region´s children aged less than 12
months during the 2001-2011 period]
Figura 10. Organigrama de los casos de hospitalización por invaginación
intestinal [Figure 10. Flowchart of hospitalized-intussusception cases]
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 135
Abreviaturas [Abbreviations]
AEMPS Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
BC The Brighton Collaboration
CCID50 Dosis infectiva al 50% en cultivo celular [50% cell culture infective
dose]
CDC Centers for Disease Control and Prevention
CID Clinical Infectious Diseases: Oxford journal
CIE-9-MC
[ICD-9-CM]
Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión,
Modificación Clínica [International Classification of Diseases Ninth
revision, Clinical Modification
CMBD Conjunto Mínimo Básico de Datos [Hospital discharge database]
CSISP Centro Superior de Investigación en Salud Pública
CEIC DGSP/CSISP Comité Ético de la Dirección General de Salud Pública-Centro
Superior de Investigación en Salud Pública
EMA Agencia Europea del Medicamento [European Medicines Agency]
FDA Food and Drug Administration
GACVS Comité Asesor en Seguridad Vacunal [Global Advisory Committee on
Vaccine Safety]
NCKP Northern California Kaiser Permanente
NEJM New England Journal of Medicine
OMS [WHO] Organización Mundial de la Salud [World Health Organization]
PCV-1; PCV-2 Circovirus porcino tipo 1; circovirus porcino tipo 2
PIDJ The Pediatric Infectious Disease Journal
PRISM Post-Licensure Rapid Immunization Safety Monitoring Program
136 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
SCCS Serie de casos autocontrolados [Self-controlled case series]
SCRI Self-controlled risk interval
SIP Número único de identificación personal [Unique identification
number]
Sistema de Información Poblacional [Population-based administrative
database]
SIV Sistema de Información Vacunal [Vaccine Information System]
UNICEF United Nations Children´s Fund
VAERS Vaccine Adverse Event Reporting System
VSD Vaccine Safety Datalink
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 137
Agradecimientos [Acknowledgments]
138 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 139
In alphabetical order:
Alemán-Sánchez, Sara 1 Belda, Ana María 2
Cabedo Ferriols, Raquel 3
Díez-Domingo, Javier 1 Escribano López, Begoña 1
Gadroen, Kartini 4
Gil Prieto, Ruth 5 Giner, Francisco 1
Gomar Fayos, Mª Jose 2
Hospital Archives Departments 2 Íñiguez, Carmen 1
Izurieta, Hector S. 6 Jara Castillejo, Eva 1
Kulldorff, Martin 7
López-Lacort, Mónica 1 Martín-Navarro, Marian 1
Martínez-Úbeda, Sergio 1
Muñoz Balada, Rodrigo 3 Natividad Sancho, Àngels 1
Parents contacted
Pastor-Villalba, Eliseo 2 Peñarrocha Nebot, Javier Carlos 8
Platero Sanchis, Lorena 1
Puig-Barberà, Joan 1 Ramos Trujillo, María 8
Rodrigo Bartual, Vicenta 9
Rodríguez-Galán, Alejandra 10 Romio, Silvana 4
Sastre Barceló, Jaume 11 Sastre Cantón, Macrina 1
Soriano García, Esther 1
Sturkenboom, Miriam 4 Weibel, Daniel 4
Wise, Robert 12
1 FISABIO-Public Health, Valencia, Spain. 2 Conselleria de Sanitat, Valencia,
Spain. 3 Hospital de La Plana, Vila-real, Spain. 4 Erasmus University Medical
Center, Rotterdam, The Netherlands. 5 Rey Juan Carlos University, Alcorcón,
Madrid, Spain. 6 U.S. Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland,
US. 7 Harvard Medical School and Harvard Pilgrim Health Care Institute. 8
Hospital General Universitario de Castellón, Castellón, Spain. 9 Consorcio
Hospitalario Provincial de Castellón, Castellón, Spain. 10 Universidad Austral de
Chile, Valdivia, Chile. 11 Hospital General Universitario de Alicante, Alicante,
Spain. 12 AstraZeneca/MedImmune, Gaithersburg, Maryland, US.
140 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 141
Publicaciones y presentaciones en
congresos [Publications, congress
presentations]
142 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal 143
Publicaciones [Publications]
Pérez-Vilar S, Diez-Domingo J, Puig-Barberà J, Gil-Prieto R, Romio S. Intussusception following rotavirus vaccination in the Valencia Region, Spain. Human Vaccines & Immunotherapeutics 2015 Jul 3; 11(7):1848-52
Buttery JP, Standish J, Pérez-Vilar S, Bines JE. Intussusception and rotavirus vaccines: an update. Vaccine Safety Quarterly, 2014 (3):1-3
Pérez-Vilar S, Díez-Domingo J, Gomar-Fayos J, Pastor-Villalba E, Sastre-Cantón M, Puig-Barberà J. Passive surveillance of post-licensure safety of rotavirus vaccines: reporting sensitivity for intussusception. An Pediatr (Barc). 2014 Aug;81(2):77-85
Presentaciones en congresos [Congress
presentations]
2015. Best oral communications "Intussusception following rotavirus vaccination in the Valencia Region, Spain". S. Pérez-Vilar, J. Díez-Domingo, J. Puig-Barberà, Hector S. Izurieta, R. Gil-Prieto, S. Romio. EEROVAC, 4th European Expert Meeting on Rotavirus Vaccination. Santiago de Compostela, Spain.
2014. Poster presentation "Intussusception following first dose of rotavirus vaccines in the Valencia Region, Spain". S. Pérez-Vilar, S.A. Romio, R. Gil-Prieto, J. Puig-Barberà, J. Díez-Domingo. 32nd Annual Meeting of the European Society for Pediatric Infectious Disease, ESPID. Dublin, Ireland
2013. Poster presentation “Intussusception risk following rotavirus vaccination in the Valencian Community, Spain”. S. Pérez-Vilar, S. A. Romio, R. Gil-Prieto, H. S. Izurieta, J. Puig-Barberà, Javier Díez-Domingo. 7th Vaccine & ISV Congress. Sitges, Spain.
2013. Poster presentation “Rotavirus vaccine surveillance in the Valencian Community, Spain: Sensitivity of the passive surveillance system to report
144 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con
especial atención a la invaginación intestinal
intussusception following vaccination”. S. Pérez-Vilar, J. Puig-Barberà, J. Gomar-Fayos, E. Pastor-Villalba, J. Díez-Domingo. 7th Vaccine & ISV Congress. Sitges, Spain.
2013. Poster presentation “Intussusception hospitalizations in infants before and after introduction of rotavirus vaccines in the Valencian Community: implications for post-licensure monitoring of vaccine safety using electronic healthcare databases in Spain”. S. Pérez-Vilar, J. Puig-Barberà, S. Martínez-Úbeda, A. Natividad-Sancho, A. Rodríguez-Galán, J.Díez-Domingo. 7th Vaccine & ISV Congress. Sitges, Spain
2013. Poster presentation “Predictive value of the intussusception ICD-9-CM code for post-licensure surveillance of rotavirus vaccines in Spain”. S. Pérez-Vilar, J.Puig-Barberà, S. Martínez-Úbeda, J. Díez-Domingo*. 31st Annual Meeting of the European Society for Pediatric Infectious Disease, ESPID. Milan, Italy
2013. Oral communication “Falta aparente de asociación entre la invaginación intestinal y la circulación de rotavirus en la Comunidad Valenciana”. S. Pérez-Vilar, M. López-Lacort, J. Puig-Barberà, L. Pérez-Breva, M. Sastre-Cantón, J. Díez-Domingo. 7th Congress of the Spanish Vaccinology Association (AEV). Cáceres, Spain