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Claudia Patricia Cardona OcampoResidente 1° Año MCCI UTPAgosto 2015
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La PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA (PTT) es una microangiopatía trombótica microvascular severa, caracterizada por agregación plaquetaria sistémica, isquemia tisular, trombocitopenia y fragmentación de los eritrocitos.
Fue descripta por Moschcowitz en 1.924
Incidencia 3.7 a 11 por 1.000.000/hab
Más común en mujeres (M/H 2:1)
Incidencia máxima entre los 30-40 años
PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA
Blood. 2009 jun 25;113:6511-6521
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SUBTIPOS CLÍNICOS
CONGÉNITA ADQUIRIDA
SECUNDARIA
INTERMITENTE: Episodios recurrentes a intervalos impredecibles
AGUDA IDIOPÁTICADrogas Anticonceptivos orales Ticlopidina- Clopidogrel Ciclosporina Mitomicina cPostranplante de MO
LES
Neoplasia
EmbarazoInfección HIV E. Coli O157:H7
2012 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
PENTADA CLÁSICA:
10-40% Infección de vías aéreas superiores o síndrome gripal semanas previas, que no responde a antibióticos ni al tratamiento sintomático.
Anemia hemolítica microangiopática Trombocitopenia Síntomas neurológicos Fiebre Disfunción renal
Menos Común: dolor abdominal y distress respiratorio
75 % 40
%
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El diagnóstico de PTT debe realizarse por la presencia de
anemia hemolítica microangiopática y
trombocitopenia en ausencia de otra causa identificable.
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LABORATORIO
HEMATOLÓGICO PERIFÉRICO
PRUEBAS DE COAGULACIÓN. FIBRINÓGENO-DÍMERO D
UREA, CREATININA Y ELECTROLITOS
LDH
HEPATOGRAMA
ORINA
PCD
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Trombocitopenia (< 50.000) TP y KPTT Normales o
levemente alterados PDF normales o
discretamente aumentados Factores I, V, VIII
normales o aumentados
Evidencia de microangiopatía
trombótica Hemoglobinuria Hemosiderinuria Haptoglobina BI
Hb Reticulocitos Leucocitosis con
desviación a la izquierda Esquistocitos y
policromasia en frotis SP PCD negativa LDH
Evidencia de hemólisis IV
Evidencia de hemólisis
HALLAZGOS DE LABORATORIO
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ANATOMÍA PATOLÓGICA
Depósitos hialinos en el subendotelio de capilares y entre el endotelio y la capa muscular de las arteriolas.
Ausencia de necrosis fibrinoide, inflamación vascular y perivascular en PTT idiopática.
Órganos más afectados: cerebro (sust. gris y tronco encefálico), páncreas, corazón, riñón, bazo, glándulas adrenales.
Compromiso de arteriolas terminales y capilares.
El trombo está compuesto por plaquetas, factor von Willebrand (FVW), acúmulos plaquetarios y escaso contenido de fibrina.
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ANATOMÍA PATOLÓGICA
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FISIOPATOLOGÍA
En 1982, multímeros ultragrandes de FVW (UGFVW) encontrados en el plasma de pacientes con PTT crónica fueron propuestos como los agentes aglutinantes. Se postuló un defecto en su procesamiento.
En 1998 se reportaron autoanticuerpos que inhiben una proteasa que cliva al FVW.
En el 2001, la proteasa que degrada al FVW fue purificada y clonada.
Fue caracterizada como miembro de la familia ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type-I motif): ADAMTS13
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ADAMTS13 es una glicoproteína codificada en el cromosoma 9q34 y sintetizada predominantemente el hígado (células perisinusoidales).
También en el endotelio vascular y podocitos glomerulares. Baja expresión de mARN ADAMTS13 en plaquetas.
S: péptido señal
P: propéptido
M: metaloproteasa
D: desintegrin-like
Cys-rich
Spacer
CBU
TPS: dominios trombospondina (1-8)
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ACTIVIDAD DE ADAMTS13 EN PLASMA NORMAL Y EN PTT
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OTROS MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS
Injuria endotelial y activación plaquetaria.
Concentraciones elevadas de proteínas derivadas del endotelio: trombomodulina, P-selectina, PAI-1, FVW.
Disminución de la producción y estabilidad de la prostaciclina endotelial (vasodilatador e inhibidor de la activación plaquetaria).
Anticuerpos antiplaquetas y anti-célula endotelial.
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Micropartículas circulantes que fijan FVW
PTT asociada a HIV y ticlopidina: induce apoptosis de la célula endotelial.
Metabolitos del Oxido Nítrico y generación de peróxidos, aniones superóxido, peroxinitritos y radicales hidroxilo.
Productos de la activación leucocitaria (elastasa, catepsina G).
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Niveles reducidos en: Enfermedad hepática CID Uremia Neoplasias diseminadas Enfermedades metabólicas e inflamatorias crónica Embarazo/ parto.
ADAMTS13
No déficit severo (< 5%) a excepción de las pacientes con PTT durante el periparto.
Valores normales de actividad de ADAMTS13 en plasma: 50% al 78%
PTT congénita e idiopática: < 5%ª 2012 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology
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PTT CONGÉNITA Herencia autosómica recesiva (homocigota o heterocigota
doble)
Extremadamente rara
Actividad de ADAMTS13 < 5%
Se presenta en la infancia o en la adolescencia con episodios recurrentes de hemólisis y trombocitopenia en intervalos regulares (cada 21-28 días)
Variantes menos severas se presentan a edades más tardías con episodios intermitentes. Generalmente precipitadas por enfermedad febril
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PTT ADQUIRIDA IDIOPÁTICA
Pacientes con PTT adquirida idiopática sin detección de anti-A13: defectos en la producción de ADAMTS13 o sensibilidad limitada de los tests de detección de anti-A13 ???
El epítope siempre incluye el dominio rico en cisteína y el espaciador (100% de los anti-A13)
Ausencia o disminución severa de la actividad de ADAMTS13 durante el episodio inicial o recurrencia.
Autoanticuerpos IgG que inhiben ADAMTS13 (anti-A13) son detectados en el 44%-94% durante el episodio agudo, sugiriendo un defecto transitorio, intermitente o recurrente en la regulación inmune.
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PTT ADQUIRIDA IDIOPÁTICA
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Disminuyó la mortalidad del 90% al 20%
Es superior a la infusión de plasma.
Debe ser instituido dentro de las 24 hs del diagnóstico.
1 a 1,5 volemias por día
Frecuencia diaria hasta por lo menos 2 días posteriores a la obtención de remisión completa (ausencia de síntomas neurológicos, plaquetas > 150.000/mm3, LDH normal, Hb en ascenso)
TRATAMIENTO
PLASMAFÉRESIS
reviewing Scully M et al. Blood 2014 Jul 10. Hie M et al. Blood 2014 Jul 10.
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Reducción gradual de la frecuencia para evitar recaídas
El 85% al 90% de los pacientes obtendrá buena respuesta a la plasmaféresis en un período de 3 semanas (10 días)
Infusión de plasma (30 ml/kg/día), ante falta de disponibilidad de plasmaféresis
reviewing Scully M et al. Blood 2014 Jul 10. Hie M et al. Blood 2014 Jul 10.
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TRATAMIENTOCORTICOIDES
Uso rutinario como terapia adyuvante, especialmente por efecto antiinflamatorio e inmunosupresor en PTT idiopática autoinmune.
No existe evidencia de que mejoren la respuesta a la plasmaféresis
Pulso de metilprednisolona 1 g por 3 días
TERAPIA DE SOPORTE Transfusión de glóbulos rojos acorde a los requerimientos
clínicos.
Ácido Fólico
Transfusiones de plaquetas están contraindicadas, excepto en caso de hemorragia que comprometa la vida.
Vacunación anti-Hepatitis B
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PTT CONGENITA Infusión profiláctica de PFC, Plasma
reducido en crioprecipitado (PRC), o S/D (solvent-detergent-treat) plasma cada 3 o 4 semanas.
TRATAMIENTO
reviewing Scully M et al. Blood 2014 Jul 10. Hie M et al. Blood 2014 Jul 10.
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TRATAMIENTO
No está asociada a deficiencia severa de ADAMTS13 (10-40%) y raramente responde a plasmaféresis.
Excepciones: Enfermedades autoinmunes
Embarazo: puede desencadenar PTT en mujeres con déficit congénito o adquirido.
Ticlopidina: incidencia 1/1600 a 5000.
Induce la formación de Anti-A13
PTT SECUNDARIA
reviewing Scully M et al. Blood 2014 Jul 10. Hie M et al. Blood 2014 Jul 10.
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MANEJO DE LA PTT REFRACTARIA
PLASMAFÉRESIS
Uso de PRC o S/D plasma (solvent detergent treat): ausencia de UGFVW
Intensificación de la plasmaféresis (cada 12 hs o recambio de 2 volemias)
VINCRISTINACICLOFOSFAMIDACICLOSPORINA
Trombocitopenia persistente (plaquetas < 150.000/mm3) o elevación de niveles de LDH luego de 7 sesiones diarias de plasmaféresis.
PTT REFRACTARIA
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• Induce respuesta completa en la mayoría de los pacientes con PTT refractaria.
• Se correlaciona con desaparición de inhibidores y elevación de niveles de ADAMTS13.
RITUXIMAB
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RECAIDA
36% de lo pacientes recaen en un período de 10 años.
Hasta el momento es difícil identificar aquellos pacientes con riesgo elevado, aunque la presencia de UGFVW durante los períodos de remisión está asociado a enfermedad intermitente.
Esplenectomía puede reducir el riesgo de recaída.
reviewing Scully M et al. Blood 2014 Jul 10. Hie M et al. Blood 2014 Jul 10.
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ADAMTS 13Valor en los episodios agudos para
monitorear el tratamientoPredictor de remisión y mortalidad
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PTT HEREDITARIA:Déficit severo tanto en episodios agudos como durante las remisiones
Recaídas frecuentes
Períodos prolongados libre de enfermedad
Nivel de ADAMTS13 necesario para logar remisión y prevenir recurrencias???
La tercera/cuarta parte de los respondedores persiste con déficit total de ADAMTS13 y títulos elevados de anticuerpos durante la remisión.
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Es una urgencia hematológica
Es un síndrome con múltiples etiologías, diversos mecanismos patogénicos y manifestaciones clínicas. Su diagnóstico diferencial se debe realizar con otras anemias microangiopáticas, especialmente asociadas a embarazo y parto, sepsis y neoplasias.
La determinación de niveles de A-13 y de autoanticuerpos anti-A-13 tiene importancia para:
Comprender mejor la fisiopatología
Valor predictivo (general) para recaída, pero no discrimina quién recaerá
No predice quienes responderán al tratamiento con plasmaféresis
Aún no probada la utilidad de estudiar su nivel en forma habitual (no modifica la conducta terapéutica)
CONCLUSIONES
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MUCHAS GRACIAS !