HIPERPROLACTINEMIAPresenta: Dr. Pedro A. Ponce Barberena
Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy MoralesProfesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre
CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA
HOSPITAL ANGELES DEL PEDREGALMarzo 2011- Feb 2013
Prolactina(PRL)
Reproducción
Lactancia
Metabolismo
Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Prolactina
Lactotrófos
15-25% de las células pituitarias
Hombre = mujer
Edad
Gestación - hiperplasia
Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009
Anatomía y FisiologíaLACTOTROFO
LACTOTROFO:
POU domain
Pituitary-specific Pit-1
- Activación genes
Octamer transcription factor (Oct1 Oct2)
Unc 86 (neural)
PRL
GH
TSH
Diferenciación
Proliferación de líneas celulares.
Lactotrofo
Mamosomatotrofo:
Lactotrofo
Somatotrofo
Progenitor pituitario:
- Lactotrofo
Mutaciones POU
Deficiencia combinada de PRL,GH y TRH en humanos.
Ausencia de lactotrofos, somatotrofos y tirotrofos
*Prop -1 : PRL GH TRH LH FSHLhx4 Hesx1: Deficiencias combinadas
El gen PRL
Cromosoma 6
10 kb de longitud: 5´ a 3´
5 exones y 4 largos intrones
Región codificante 5´:
- Especificas para transcripción
- Activación de la trascripción por Pit-1
Factores supresores
(Activación Pit-1)
TRH
EGF (Epidermal Growth Factor)
AMPc
Glucococrticoides
Estrógenos
Factores modificantes(Extremo 5 ´)
Supresion: TRH
Estimulación: Estrógenos*
*Estrógeno: Modulador del efecto inhibidor de la dopamina (DA)
Receptor PRL
• Clase 1 de la familia de receptores citoquinas.
• Gen: 10 exones
• Región hidrofóbica (aa 211-234)
- Transmembrana
Receptor PRL
• Unión de alta afinidad: Kd 1 x 10-10 mol/l.
• Saturación media: (7ng/ml)
• Unión – dimerización del receptor – señalización
• Mama, hipófisis, hígado, túbulos renales, corteza adrenal, próstata, ovario, testículos, vesículas seminales, epidídimo, intestino, piel, páncreas, linfocitos, pulmón, miocardio y cerebro.
Receptor PRL
• Unión – dimerización del receptor – señalización
• JAK-STAT Pathway
Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
JAK-STAT Pathway
BIOSINTESIS
RNAm – 1 kb
Secuencia de 227 aa
- Péptido inicial: 28 aa
- Péptido estructural: 199 aa
BIOSINTESIS
HETEROGENEICIDAD PRL:
• Modificaciones post-trans.
• Clivaje *
• Polimerización
• Glicosilación
• Fosforilación
• Degradación
* Función angiogénica (?)
BIOSINTESIS
Mono-mérica: 80 - 90%
Di-mérica: 8 - 20%
Poli-mérica: 1 -5%*
*Pacientes con PRL basal elevada y función reproductiva normal
BIOSINTESIS
Pequeña: 23 kDa
Grande: 45 – 50 kDa*
Muy grande: 100 kDa*
*Bioactividad disminuida
Prolactina Decidual
• Niveles en líquido amniótico: 10-100 veces que en suero materno o fetal.
• PRL del corión y células de la decidua = pituitaria
• Diferencia de 4 nucleótidos silenciosos en RNAm
• Gen PRL decidual más largo (150 nulecótidos).
Prolactina Decidual
• DA con efecto materno pero no en niveles en líquido amniótico
• Aumento con progesterona, progesterona + estrógenos, insulina, IGF-1 y relaxina.
• No con estrógenos solos
• Regulación osmótica, maduración pulmonar, contractilidad uterina y regulación del sistema inmune uterino.*
*Puede silenciar expresión de genes.
MediciónPRL
• RIAs
• Variación entre laboratorios
• Valores normales para cada uno
• IRMA
(inmuniradiometric assays)*
• ICMA
(chemiluminometric assays)*
*Mejor sensibilidad, precisión y menor periodo de incubación
Hook effect
• Prolactinomas grandes
• Saturación antiuerpos
• NO PRL-anticuerpo
• Falso bajo valor de PRL
• Macroadenomas:
- Sin diluir
- 1:1000
Macroprolactina
• Unido a IgG
• Oligomeros
• Difícil cuantificación
• Cromatografía por dispersión de geles.
• Prueba con PEG (polietilenglicol)
• Mayor peso precipita
• Menor en el sobrenadante
Prueba de PEG
• Pacientes con hiperprolactinemia:
- PRL después de PEG
- < 40-50% (macroprolactinemia)*
*En tratamiento con agonistas DA: la galactorrea desaparece no así la oligo-amenorrea
Patrones de secreción
Episódico
Edad
Ciclo menstrual
Embarazo
Lactancia postparto
Stress
Episódico
• Jóvenes:
- Número:13-14 picos
- Tiempo (pico):67-76 minutos
- Amplitud: 3-4 ng/ml.
- Intervalo: 93-95 minutos.
• Sueño: (1hr.)
- Aumento en la amplitud
Episódico
• Alimentos:
- 50-100% de aumento en los niveles de PRL
- Proteínas: aminoácidos
- Fenilalanina
- Tirosina
- Ácido glutámico*
* Más potente
Edad
• Nacimiento: 10 veces
- Estrógenos
- Niveles normales a los 3 meses
• Pubertad a adultez: incremento gradual.
• Mujeres:
- Menopausia con estrógenos* (18 meses): ↓50%
* Sin diferencia en los niveles de PRL con o sin estrógenos
Fuente: Fuchs, Koppler. Endocrinología de la Gestación. 1982.
Edad
- Menopausia e hiperprolactinemia:
- Con estrógenos sin cambios en los niveles de PRL
• Hombre:
- ↓50% de jóvenes a mayores.
Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Ciclo menstrual
• ↑niveles PRL : Ciclo medio
• ↓niveles PRL : Fase folicular
• PRL = LH: en fase lútea.
• GnRH : ↑PRL y ↑LH
Embarazo
• Aumento gradual
• Estrógenos:
- Lactotrópos
- Hiperplasia
• A término: (Lactancia)
- 10 veces
- Más de 200 ng/ml.
Lactancia
• ↑4 a 6 semanas postparto
• Succión : ↑PRL
• Siguientes 4-12 semanas:
- ↓gradualmente PRL
- ↓picos por succión
• 3 a 6 meses postparto:
- ↓lactancia
- ↑fórmula láctea
Lactancia
• Si continúa la lactancia:
- PRL basal se mantiene ↑
- Amenorrea
• ↑intensidad : falla ovulación y menstruación.
Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Estimulación del pezón
↑niveles PRL
Mujeres sanas sin lactancia
NO en hombres*
Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
* Un solo estudio que refiere ↑niveles PRL con estimulación por sus esposas.
Stress
• 3-4 veces ↑PRL
• Duración: < 1hora
• Prolongado: NO sostenido
- ↓secreción pulsátil
- ↓general de los niveles
• Ejercicio:
- Forma de stress
- ↑Transitorio PRL.
Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3,
pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Stress
Ejercicio de alto rendimiento se asocia a trastornos menstruales pero NO a hiperprolactinemia sostenida.
Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
Regulación neuroendócrina
Prolactina
Hipotálamo
• Influencia inhibitoria
• PIFs:
- Sistema portal hipotálamo-hipófisis.
• Factores liberadores (PRFs):
• Disrupción del tallo hipofisiario:
- ↑moderado PRL
- ↓otras hormonas hipofisiarias
Regulación neuroendócrina
Factores inhibidoresPIFs
Dopamina (DA)
Otros*:
GnRH-associated protein (GAP)
Precursor GnRH
GABA
Factores liberadoresPRFs
TRH
VIP (vasoactive intestinal peptide)
PHM (histidine methionine)
Serotonina
* En estudios experimentales
Otros péptidos neuroactivos y
neurotransmisores Péptidos Opioides
GH – releasing hormone
Hipófisis posterior, oxitocina y vasopresina
GnRH
PrRP ( Prolactin releasing peptide)
Otros péptidos neuroactivos y
neurotransmisores Angiotensina, neurotensina, sustancia P,
colecistoquinina, bombesina, relaxina, melatonina, FGFb, bradiquinina,calcitonina, histamina, norepinefrina y acetilcolina.*
*En estudios de experimentación en animales
Dopamina
• El PIFs predominante
• Niveles plasmáticos en el tallo hipofisiario: 6 ng/ml.
- 5 a 10 veces que en plasma periférico.
- Suficiente para↓PRL
• Un estímulo:
- ↑PRL : ↓DA en vasos portales
Dopamina
• En humanos:
- Infusión de DA: ↓PRL basal y estimulado.
- Bloqueo de receptores DA: ↑PRL
TIDA Pathway
• Axones liberadores de DA en eminencia media:
- Origen: porción dorsal del núcleo arcuato y porción inferior del núcleo ventromedial
• Tubero-infundibular DA
TIDA Pathway
• El DA que pasa por el TIDA:
- Se une a receptores D2 en las células del lactotrópo.
• Inhibición de DA sobre PRL:
- Puede tener un bloqueo parcial por estrógenos
- Acción directa sobre el gen PRL
TIDA
Infusiones de DA en mujeres en la fase folicular resulta en una supresión mayor de PRL que infusiones de la misma dosis administradas en fase folicular tardía o periovulatoria.
Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
TRH
• PRFs
• ↑PRL
• Dosis mínima para liberar TSH libera PRL.
• Hipotiroidismo*:
- TSH↑
- PRL ↑
• Hipertiroidismo:
- PRL no bajas
- No hay respuesta de la PRL a la TRH
- Normal a la corrección
* Normalizadas ambas con tiroxina
GH- releasing hormone
• PRFs
• Pacientes con acromegalia:
- Hiperprolactinemia
- PRL ↓: extracción del tumor
• Niños con disfunción neurosecretora de GH:
- Terapia GHRH: ↑PRL*
*Significado clínico desconocido
GnRH
• PRFs
• ↑PRL en pacientes con anovulación
• ↑Anorexia nervosa que ganan peso
• 24-78% pacientes normales:
- Respuesta de la PRL a GnRH
- Depende de la fase del ciclo
- Fase periovulatoria
GnRH
• En mujeres postmenopausicas:
- ↑PRL ↑↑estrógenos
• Hombres normales:
- NO ↑PRL
• Hombres transexuales:
- ↑PRL con estrógenos