Download - Photopheresis kidney transplantation
Трансляционная клеточная иммунотерапия – индуктор тканевой толерантности при аллогенной
трансплантации почки(2010 – 2013 гг)
Отдел трансплантологии, нефрологии и хирургической гемокоррекции
Отделение хирургической гемокоррекции и детоксикации 19.05.2014
Проф. Кильдюшевский А.В.
Министерство здравоохранения Московской области ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский
клинический институт (ГБУЗ МО МОНИКИ) им. М.Ф.Владимирского
Отдел оперативной нефрологии и пересадки почки Отделение хирургической гемокоррекции и детоксикации
ТРАНСЛЯЦИОННАЯ КЛЕТОЧНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ ПРИ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ ТРУПНОЙ ПОЧКИ У УРОЛОГИЧЕСКИХ
БОЛЬНЫХ
(Проспективное рандомизированное исследование эффективности
комбинированного метода с включением экстракорпорального
фотофереза в программу индукционной иммунодепрессии в сравнении
со стандартным протоколом иммунодепрессивной лекарственной
терапии у больных после аллогенной трансплантации почки)
Протокол исследования
на 2010-2013 гг.
Результаты поисковой НИ программы
Проспективное клиническое исследование эффективности ТКИ в качестве профилактики острого отторжения у 40 реципиентов
парных почечных трансплантатов (20 доноров)
Характеристика реципиентовОсновная группа ТКИ
+ ИС (20 чел)Контрольная группа
ИС (20 чел)
Муж. 12 12
Возр. (лет) 31 - 55 (45) 21 – 55 (35)
Жен. 8 8
Возр. (лет) 27 – 50 (33) 37 – 48 (43)
Индекс совм.
8 (4;13) 9 (5;13)
Зам. Поч. Тер. (лет)
2,1 2,4
Характеристика реципиентовПричины ТХПН
Основная группа ТКИ + ИС (20 чел)
Контрольная группа ИС (20 чел)
Хр. пиелонефрит 9 9
Хр. гломерулонефрит 5 5
Поликистоз почек 4 4
Гипертоническая нефропатия
2 -
Антифосфолипидный синдром
- 2
2: выделение и сбормононуклеарных клеток
4: Реинфузия3: Мононуклеарные клетки подвергаются УФ облучению
1: Эксфузия крови в ротор сеператора клеток
4: Инкубация
Методика проведения ТКИ
Первые 2 недели 2 раза в неделю
Вторые 2 недели 1 раз в неделю
Второй месяц 1 раз в 2 недели
Третий – шестой месяц 1 раз в месяц
Результаты протокольной биопсии
Основная группа ТКИ + ИС (20 чел)
Контрольная группа ИС (19 чел)
30 сут 180 сут 30 сут 180 сут
Канальцевый некроз 8 - 3 -
IA Banff - - 1* -
IB Banff - - - 1*
IIA Banff - - - -
IIB Banff - - 1* -
III Banff - - 1** -
Фокально-сегментарный гломерулосклероз
- - - 1**
Хр. Тр. Нефропатия 1-2 ст.
1 5 - 1
Хр. Тр. Нефропатия 3 ст. - - - 2*
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Дни
60%
70%
80%
90%
100%
Cu
mu
lativ
e P
rop
ort
ion
Su
rviv
ing
Complete Censored
ТКИ+ИС ИС
Общая выживаемость (OS) почечного аллотрансплантата в двух группах
(Kaplan-Meier)
Gehan's Wilcoxon Test p = ,00932Cox-Mantel Test p = ,00803Peto & Peto Wilcoxon Test p = ,00837Log-Rank Test p = ,00816
Трансплантатэктомия в контрольной группеОстрое отторжение -2 (Сарайкин, Ищенко);
ФСГ - 1 (Малышев); Тромбоз -1(Саидов)
Результаты биопсии ПАТ в двух группах на 30 сутки после трансплантации
биопсия ПАТ реципиента контрольной группы
биопсия ПАТ реципиента основной группы
диффузная инфильтрация интерстиция лимфоцитами с примесью нейтрофилов, многие канальцы полностью разрушены. В участках относительно – сохранной паренхимы – тяжелое повреждение канальцевого эпителия, явления тубулита (Banff III).
очаговый склероз интерстиция и атрофия канальцев, занимающие менее 5% почечной паренхимы. Очаговая инфильтрация интерстиция лимфоцитами без явлений тубулита. Остаточные явлениям ОКН
Бессобытийная продолжительность жизни (без признаков заболевания) (DFS) после трансплантации почки в двух группах реципиентов (Kaplan-Meier)
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100
Время наблюдения после трансплантации (дни)
-10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Дол
я с
об
ыти
й (
%)
Complete Censored ТКИ+ИС ИС
Grouping variable: Лечение
Total number of valid observations: 38 uncensored: 21 ( 55,26%) censored: 17 ( 44,74%) Valid observations: Group 1 (ТКИ+ИС ): 19 Group 2
(ИС ): 19 Uncensored: 6 ( 31,58%) 15 ( 78,95%) Censored: 13 ( 68,42%) 4 ( 21,05%)
Gehan's Wilcoxon Test p = ,00603 Cox's F-Test p = ,00063Cox-Mantel Test p = ,00120Peto & Peto Wilcoxon Test p = ,00379Log-Rank Test p = ,00187
Продолжительность жизни до инфекционного события (DFS) после трансплантации почки в двух группах реципиентов (Kaplan-Meier)
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100
Time
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Cu
mu
lative
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g Complete Censored ТКИ+ИС ИС
Gehan's Wilcoxon Test p = ,00901Cox-Mantel Test p = ,00114Log-Rank Test p = ,00166
Основная группа: пиелонефрит трансплантата (Кузьмичев – 10 сутки после трансплантации)
Контрольная группа: пневмония (Шиендо, Сарайкин, Львова, Нистратов, Азаров, Рустамов – смерть)Пиелонефрит (Чернявская, Малышев)ЦМВ – Сумская, Степаненко, Куликов)
В
ГКГ Класс II
ТКР
CD80/86
CD28
IL-2FasL Fas
CD4
ГКГ Класс I
CD8
IL-4IL-5
ГКГ Класс I/II ГКГ Класс I/II
ПерфоринГранзим В
CTLA-4
CD80/86
CTLA-4CD28 ТКР
CD27
CD70
CD3+CD4+CD28+CD27+CD45RO-
РГЗ
Сравнительный анализ экспрессии Сравнительный анализ экспрессии CD28CD28 на наивных хелперных Т-лимфоцитах через 1 на наивных хелперных Т-лимфоцитах через 1 месяц после аллогенной трансплантации почки в двух группах: ИС и ИС+ТКИмесяц после аллогенной трансплантации почки в двух группах: ИС и ИС+ТКИ
Относительное количество наивных CD4+ лимфоцитов,
экспрессирующих CD28
Mean ±SE ±1,96*SE
4 30
Сутки после трансплантации
35
40
45
50
55
60
65
70
%
MFI CD28 на наивных CD4+ лимфоцитах
Mean ±SE ±1,96*SE
4 30
Сутки после трансплантации
14
16
18
20
22
24
26
ед
Относительное количество наивных CD4+ лимфоцитов,
экспрессирующих CD28
Mean ±SE ±1,96*SE
4 30
Сутки после трансплантации
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
%
MFI CD28 на наивных CD4+ лимфоцитах
Mean ±SE ±1,96*SE
4 30
Сутки после трансплантации
12
14
16
18
20
22
24
26
Контрольная группа ИС Основная группа ИС+ТКИ
Динамика экспрессии Динамика экспрессии CD28CD28 на наивных на наивных CD4 CD4 лимфоцитах у больных лимфоцитах у больных после аллогенной трансплантации почек в зависимости от леченияпосле аллогенной трансплантации почек в зависимости от лечения
Иммуносупрессия Иммуносупрессия + ТКИ
3 сутки
30 сутки
MFI – 10,38 ед
MFI - 12, 95 ед
MFI - 28, 2
MFI – 16,1
Динамика экспрессии Динамика экспрессии CD28CD28 на наивных на наивных CD4 CD4 лимфоцитах у больных лимфоцитах у больных после аллогенной трансплантации почек в зависимости от леченияпосле аллогенной трансплантации почек в зависимости от лечения
ИММУНОСУПРЕССИЯ ИММУНОСУПРЕССИЯ + ТКИИММУНОСУПРЕССИЯ + ТКИ
3 СУТКИ
30 СУТКИ
MFI – 31,7 ед
MFI - 9,45 ед
MFI - 28, 2
MFI – 12,2
Процесс альтернативного сплайсинга экзонов mРНК, кодирующих трансмембранный и цитоплазматический домены молекулы CD 28
В
ГКГ Класс II
ТКР
CD80/86
CD28
IL-2FasL Fas
CD4
ГКГ Класс I
CD8
IL-4IL-5
ГКГ Класс I/II ГКГ Класс I/II
ПерфоринГранзим В
CTLA-4CD80/86
CTLA-4CD28
ТКР
CD27
CD70
Новая иммуномодулирующая стратегия, которая использует механизмы индукции толерантности к
донорским антигенам, через костимуляторные сигналы в регуляции Т-клеточного ответа, может разрешить
проблему генетической несовместимости в трансплантологии.